第一章第五节神经毒剂作用机理

闭），通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极
化时，m闸门打开，使钠离子通过，持续去极化则h闸门关闭，
极化时m闸门重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化
再次做反应。
第一章第五节神经毒剂作用机理
第一章第五节神经毒剂作用机理
1. 钠离子通道的机构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒 素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体 位点的结构，它们可被分为三大类：
2 树蛙毒素（BTX）、藜芦碱、乌头碱、 锓 木 毒 素 、 N -烷 基 酰 胺 类
引发持续激活
+ 3， -6
3 α-蝎毒素类
抑制失活
+2
海洋白头翁毒素 II（ATXII）
促进持续激活
4 β-蝎毒素类
转变电压依赖活化 +2，4，-3
5 双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins
转变电压依赖活化 +2，4，-3
结构域（Domain）：蛋白质中一个有着特定功能的独立 单元。多个结构域共同构成蛋白质的功能。
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1. 钠离子通道的机构与功能
联结S5和S6片段的发夹样β折叠SS1和SS2(亦称P区)被嵌 入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择性有关。它的氨基 酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如TTX类阻断剂 对通道的选择性。钠通道结构域III和IV的细胞内连接环充当通 道失活化门控襻，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口， 进而堵塞孔道，致使通道失活。
1. 钠离子通道的机构与功能
α亚基是钠通道的功能性亚单元，它由4个高度相似的同源结 构域(D1 -D4)围成一个中心孔道，每一结构域有6个α螺旋跨膜片段 (S1-S6)。每个结构域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电 压感受器。该片段含有重复的结构特征：每隔2个疏水残基即有一 个带正电的Arg或Lys残基。该段氨基酸残基的点突变或化学修饰会 影响通道的激活功能。
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、 钾、钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
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一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
这5种在化学上各有其特点，但都包含一个由1 8002O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的糖蛋 白α亚单位。
大鼠脑神经中的I、Ⅱ、Ⅲ型钠离子通道都是由a亚 单位(260千道尔顿)、β1亚单位(36千道尔顿)和β2亚 单位(33千道尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有 一个a亚单位构成。第一章第五节神经毒剂作用机理
6 δ-芋螺毒素(δ-TxVIA)
抑制失活ຫໍສະໝຸດ Baidu
7 DDT 及其类似物
抑制失活
+2，3，5
菊酯类
转变电压依赖活化
8 Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin
抑制失活
9 局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类
抑制离子转运
+2
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒 素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点 的结合/或刺激Na+内流；（第-）一指章第削五弱节神毒经素毒剂在作指用定机理受体位点的结合。
一、轴突毒剂
2. 滴滴涕的作用机理
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性提 高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大后， 体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地死亡。 解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完全丧失了 血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足自断现象， 且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还能咬掉中毒的 跗足，而保护自己免于失死亡。
第一章第五节神经毒剂作用机理
1. 钠离子通道的机构与功能
β1和β2亚单元则对α亚单元在膜上的定位以及稳定性起 着重要的辅助作用，并参与调节α亚单元的电压敏感性和失活 过程。
第一章第五节神经毒剂作用机理
Na+通道是一个结合在神经
轴突膜上的大型糖基化蛋白质，
存在关闭、开启和失活三种空
间构型，其构型之间的转变受
其它
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第五节 神经毒剂
1. 轴突毒剂 （1）滴滴涕的作用机理 （2）菊酯类杀虫药剂的作用机理 2. 前突触毒剂 3. 胆碱酯酶抑制剂 4. 乙酰胆碱受体毒剂 （1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理 （2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 5. GABA受体毒剂 （1）多氯环烷烃类 （2）Avermectin类 （3）苯并咪唑类及其类似物 6. 章鱼胺受体毒剂 第一章第五节神经毒剂作用机理
① 阻滞钠电导的毒素； ② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
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表 1-1 电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点
位点
毒素
生理效应
别构偶联*
1 河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ-芋螺毒素 抑制转运
+ 3， 5， -2
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离子通道
根据通道开关的调控机制又称门控机制的不同，离子通道可分 为：
(1) 配体门控离子通道或称受体控制性通道 Ach受体、GABA受体等；
(2) 电压门控离子通道或称电压依赖性通道 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间
有关(时间依赖性)，钠通道、钾通道等； (3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样第的一章机第五械节力神经刺毒剂激作时用机开理 启的离子通道
第五节 神经毒剂
神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。
神经毒剂
轴突毒剂
DDT、除虫菊酯类
前突触膜毒剂
环戊二烯类
胆碱酯酶抑制剂 有机磷类、氨基甲酸酯类
乙酰胆碱受体毒剂 烟碱类、沙蚕毒素类
GABA 受 体 毒 剂 锐 劲 特 、 Averm ectin、 环 戊 二 烯 类
章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类
神经膜电位变化的控制，也受
到药物的影响。钠通道功能包
括选择性滤孔（ selectivity filter）
m
（位于细胞外膜，允许适当大
h
小和适当电荷的离子通过，钠
离子最容易通过）、闸门（gate）
（位于内膜，是通道的内侧
口）、和电压感受器（sensor） （位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开