神经毒剂的作用机理ppt课件
诺维乔克神经毒剂原理
诺维乔克神经毒剂原理
诺维乔克神经毒剂是一种高度致命的有机磷化合物，具有强烈的神经毒性，对人体神经系统具有极大的损害。
下面将介绍诺维乔克神经毒剂的原理：
1.作用机制：诺维乔克神经毒剂的作用机制是通过抑制胆碱酯酶的活性，使得人体神经系统中的乙酰胆碱无法被分解，造成神经系统功能紊乱，从而对人体造成极大的损害。
2.化学结构：诺维乔克神经毒剂的化学结构与其他有机磷化合物类似，主要由磷酸酯基团连接着一个或多个烷基链组成。
这种化学结构使得诺维乔克神经毒剂具有较强的脂溶性，可以透过人体皮肤和呼吸道进入人体。
3.毒性作用：诺维乔克神经毒剂的毒性作用非常强烈，可以对人体神经系统造成极大的损害。
当人体接触诺维乔克神经毒剂时，会出现瞳孔缩小、呼吸困难、抽搐、昏迷等症状，严重时可能导致死亡。
4.预防和治疗：由于诺维乔克神经毒剂的毒性作用非常强烈，因此需要采取有效的预防和治疗措施。
在接触诺维乔克神经毒剂后，应立即将患者送往医院进行治疗。
治疗措施主要包括使用胆碱酯酶复活剂和抗胆碱药物，以缓解症状并减轻神经系统损害。
总之，诺维乔克神经毒剂是一种高度致命的有机磷化合物，对人体神经系统具有极大的损害。
了解其作用原理和预防治疗措施，有助于更好地应对此类毒剂的威胁。
神经毒剂的作用机理-2
（3） AChE酶蛋白结构及功能位点
7个功能位点： ①催化三联体。AChE的催化中心的3个氨基酸残基：第200位的丝 氨酸(S200)、第327位的谷氨酸(G327)、 第440位的组氨酸(H440) 均位于峡谷内，活性中心峡谷。这3个氨基酸组成称为催化三联 体，即Ser200-Glu327-His440。在水解Ach时，位于谷底向上 0.4nm处的活性位点Ser200的羟基靠近Ach羰基的碳原子，羰基上 的氧通过氢原子结合到Glu119、Tyr121或Ala201位的两个酰胺骨 架上而得到稳定。底物Ach的季铵离子通过静电作用和AChE的阴 离子亚位点结合。而Ach的亲电子羰基碳原子分两步与AChE中酯 动部位的Ser的羟基发生作用。首先是酶与底物结合形成可逆的 复合体，Ser的羟基攻击Ach的亲电子羰基上的碳原子，导致酶被 乙酰化和释放胆碱；第二步是水分子中电负性的氧原子进攻乙酰 化基团中的亲电子的碳原子，形成正常的酶和乙酸。
移酶的作用下重新合成乙酰胆碱。
酶与乙酰胆碱的季铵基团N+(CH3)3结合
结合部位
AChE
阴离子部位 疏水基部位 电荷转移复合体 吲哚苯基结合部位
催化部位 （酯动部位）—丝氨酸羟基 相邻组氨酸的咪唑基活化丝氨酸－OH 诱导反应，整个反应很快，仅2－3msec
2、OP杀虫剂对AChE抑制作用
A
B
C
（3） AChE酶蛋白结构及功能位点
7个功能位点： ④氧阴离子洞。氧阴离子洞（oxyanion hole）可能是 由Gly118、Gly119和Ala201的主链氮原子与羰基氧相互 作用，以及酯键的氧与His440的咪唑基相互作用共同构 成。Gly119作为底物结合位点的阴离子成分，与底物中 4甲基的碳或胆碱的α碳原子紧密接触。
神经性毒剂的体内过程
神经性毒剂的体内过程
神经性毒剂是亲脂性物质，可通过中毒部位的脂肪相吸收入血液，随血液循环至全身。
但是毒剂在体内分布是不均匀的，常选择性地蓄积在某些器官和组织内（表1）。
表1毒剂的分布部位
用P标记的神经性毒剂的动物实验发现，沙林在体内的分布以血、脑、肺、膈肌依次降低，而梭曼是以血、肺、膈肌、脑依次降低。
VX 的分布以肝为最高，脑最低。
进入体内的毒剂迅速与生物大分子如蛋白质结合而被转化。
毒剂与胆碱酯酶结合（图1），使酶失去催化水解乙酰胆碱的能力，这是神经性毒剂的主要毒理作用机制。
此外，毒剂也可与胆碱反应，生成的产物能直接作用于胆碱能受体。
图1乙酰胆碱酯酶形成磷酰化胆碱酯酶示意图
神经性毒剂还能与羧酸酯酶和A-酯酶（例如芳基酯酶和对氧磷酶）这样的解毒酶相互作用，这种作用使毒剂不再能同胆碱酯酶结合产生毒害作用。
G类毒剂与G类毒剂分解酶磷酰酯酶结合，被酶水解成无毒产物经尿排出，一小部分经粪便排出，部分气态毒剂经肺排出。
V 类毒剂一般认为可在体内经过氧化酶氧化，从而失去毒性，代谢产物经过尿粪排出。
神经性毒剂
神经性毒剂神经性毒剂是一类致命的化学物质，具有破坏神经系统功能的特点。
这些毒剂在毒理学上被归类为有机磷农药和神经气体。
它们可以通过吸入、摄入或皮肤接触进入人体，引起瞳孔散大、肌肉痉挛、呕吐、呼吸困难等一系列影响。
神经性毒剂的类型神经性毒剂主要分为有机磷和氟化物两类。
有机磷类毒剂包括沙林、毒气、敌敌畏等，它们在一定浓度下能对人体神经细胞产生毒性作用。
氟化物包括 VX、萨林等，它们具有极高的毒性，即使是微量也能造成严重伤害。
神经性毒剂的作用机制神经性毒剂通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，导致乙酰胆碱在突触间隙过量积聚，神经冲动传递受阻。
这会引起神经元兴奋性剧增，痉挛性肌肉痉挛，最终导致呼吸肌瘫痪而致死。
神经性毒剂的临床表现接触神经性毒剂后，患者会出现瞳孔散大、呼吸急促、流涎、肌肉僵硬、抽搐等症状。
严重中毒时，可能出现呼吸衰竭、昏迷甚至死亡。
神经性毒剂的治疗治疗神经性毒剂中毒的关键是立即净化、对症应对。
洗胃、吸氧、遮光、镇痛、肌松等是常规处理手段。
同时，医生会根据具体情况选用适当的解毒药物，以加速毒剂的代谢和排泄。
神经性毒剂的防范措施为了减少神经性毒剂对人体的危害，个人和社会应该加强预防。
在工作和生活中，应正确使用农药、化学药品，严禁私存和随意处置神经性毒剂。
同时也要提高公众对神经性毒剂的认识，增强应对突发毒剂事件的应急意识。
综上所述，神经性毒剂是一种极其危险的化学物质，其对人体神经系统和生命安全造成严重危害。
正确了解神经性毒剂的特点、预防和治疗方法，对于保障个人和公众健康是至关重要的。
希望有关部门和社会各界加强对神经性毒剂的管理和监控，共同维护生态和人类的安全。
神经性毒剂对各个系统的作用
神经性毒剂对各个系统的作用1.对中枢系统的作用中枢神经系统对神经性毒剂极为敏感，一般表现为先兴奋后抑制。
中毒后，早期出现头痛、头晕、倦怠无力，继而出现不安、注意力不集中、记忆力衰退、失眠或嗜睡、多梦、意识恍惚、语言不清，以至昏迷、惊厥等。
神经性毒剂能使大脑皮层和皮下层很多部位高度兴奋，引起脑电图改变和惊厥。
脑电波出现癫痫波，而癫痫波又常常是惊厥的先兆。
惊厥时不仅大脑各部位正常平衡和协调受到破坏，而且使脑细胞和全身肌肉要消耗大量的能量以及妨碍呼吸动作，增加呼吸、循环的负担，呼吸、循环中枢明显抑制，从而更加加重了中枢神经系统的损伤。
因此，惊厥是神经性毒剂中毒严重症状之一。
产生上述改变的主要原因是毒剂对脑组织胆碱酯酶的抑制和直接作用于中枢。
毒剂引起的惊厥和癫痫波，能被中枢解胆碱能药物所对抗，例如苯那辛和东莨菪碱。
阿托品能对抗呼吸抑制，但不能控制惊厥，安定能阻断惊厥，因此两种药物配合使用效果较好。
2.对呼吸系统的作用中毒后对呼吸中枢功能的改变，开始是短暂的兴奋，呼吸加快加深，继而变为抑制，呼吸表浅，不规则，以致呼吸完全停止。
呼吸衰竭造成窒息，是神经性毒剂急性中毒死亡的原因。
引起呼吸衰竭的主要原因：呼吸中枢的抑制及呼吸肌麻痹。
呼吸中枢对毒剂敏感，微量毒剂就能引起呼吸中枢先兴奋后抑制，最后停止呼吸。
毒剂引起的神经肌接头传导阻断，造成呼吸肌麻痹。
在呼吸肌中，膈肌最为敏感，常先由膈肌开始麻痹，而且较重。
此外，支气管平滑肌痉挛，导致呼吸阻力增加，阻碍气体交换，加重呼吸困难；支气管分泌物增加，阻碍呼吸道的畅通。
3.对循环系统的作用毒剂引起的循环衰竭，是造成死亡的另一主要原因。
主要表现在毒剂对心脏作用，产生心力衰竭并引起循环衰竭，最明显的就是心率减慢，心律紊乱和心输出量减少，心血下降。
心动过缓能被神经节阻断剂部分对抗，并且被阿托品消除，说明毒剂一部分是烟碱样作用，发生在心脏副交感神经节；另一部分是毒蕈样作用，发生在心脏。
农药毒理学：第二章第1-3节 神经毒剂的作用机理
RT
E Cl = NF
In [Cl]0 [Cl]1
Ecl是Cl的平衡电位，R是国际气体常数 (8.314焦耳/度/克分子)，T
是绝对温度(。K)，N是每一离子的单位电荷数，F是法拉第常数
(9650O库仑)，[CI]o是膜外的CI浓度，[Cl]l;是膜内的Cl浓度，因 此[Cl]o/[Cl]l是通过膜的Cl浓浓度级差。
这就是说，在兴奋时，离子泵是没有作用的， 它只在离子分布在动作电位产生中发生了改变 后才起作用，恢复原来的离子分布及维持原来 的浓度级差。
•膜的去极化 (depolarization)：由于离子通导性的 改变使得膜外部的正电减少，内部的负电也减少。 如Na内流 、K失活、Cl失活。
•钠限阈(t) ：在轴突膜上，有一个钠限阈(t)，当 活化达到这一限阈时，不论刺激的强度有多大， 它都发展到最大值。
刺激（物理、化学）
静息电位
动作电位
上升阶段 膜外Na+进入膜内（去极化）
膜电位 (membrane potential，Em)：神经细胞膜内 与膜外的电位差叫膜电位。膜内为负，膜外为正。
静息电位(resting potential, RP) ：细胞未受刺激时， 存在于细胞内外两侧的电位差叫做静息电位。
细胞静息膜电位测量方法
膜电位的成因： 轴突( axon ) ：神经细胞纤维，外覆神经膜,半通透性
动 下降阶段 Na+门关闭，K+流出去(复极化）
作 电 正相
过多K+流出
位 负后电位 K+内流
• 在兴奋之后，也即动作电位完成之后，离子泵就开 始工作，利用能量将进入的Na及流出的K分别送出 及吸入，使膜内外的离子分布恢复到原来状态。
神经毒剂的作用机理(制药本科) 农药毒理学 教学ppt课件
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、钾、 钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
1. 轴突毒剂 （1）滴滴涕的作用机理 （2）菊酯类杀虫药剂的作用机理 2. 前突触毒剂 六六六及环戊二烯类 3. 胆碱酯酶抑制剂 （1）有机磷类杀虫剂的作用机理 （2）氨基甲酸酯类杀虫药剂的作用机理 4. 乙酰胆碱受体毒剂 （1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理 （2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理 5. GABA受体毒剂 （1）多氯环烷烃类 （2）Avermectin类 （3）苯并咪唑类及其类似物 6. 章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类
m
h
（位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开闭）， 通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极化时，m闸 门打开，使钠离子通过，持续去极化则 h闸门关闭，极化时 m 闸门 重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化再次做反应。
1. 钠离子通道的结构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒素 靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体位 点的结构，它们可被分为三大类：
离子通道（ion channel）
根据通道开关的调控机制（门控机制）的不同，可 分为：
(3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道
一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
神经性毒剂的中毒机理
神经性毒剂的中毒机理神经性毒剂主要为有机膦（磷）酸酯类化合物，可以通过所有的暴露途径染毒，并且表现出较好的剂量-效应关系。
它们进入机体后主要作用是抑制位于胆碱能神经的突触和末梢处的乙酰胆碱酯酶，使其不能催化水解神经传递介质——乙酰胆碱，造成乙酰胆碱蓄积，从而导致中枢及外周神经系统的胆碱能受体过度兴奋，引起一系列的中毒症状。
由于神经性毒剂脂溶性大，易透过血脑屏障，对中枢神经系统的毒性作用较大，急性中毒时常因惊厥和呼吸中枢抑制而致死。
神经性毒剂的外周作用可依据外周效应器官乙酰胆碱受体的不同，分为毒蕈碱样作用和烟碱样作用。
图1乙酰胆碱的分子结构式乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是胆碱的乙酰酯（图1）。
以ACh 为递质的神经元称为胆碱能神经元（cholinergic neuron）。
胆碱能神经元在中枢分布极为广泛，如脊髓前角运动神经元、丘脑后腹核的特异感觉透射神经元等，都是胆碱能神经元。
脑干网状结构上行激动系统的各个环节、纹状体、边缘系统的梨状区、杏仁核、海马体等部位也都有胆碱能神经元。
以ACh为递质的神经纤维称为胆碱能纤维（cholingergic fiber）。
在外周，支配骨骼肌的运动神经纤维、所有自主神经节前纤维、大多数副交感节后纤维（除少数释放肽类或嘌呤类递质的纤维外）、少数交感节后纤维（支配温热性汗腺的纤维和支配骨骼肌血管的交感舒血管纤维）都属于胆碱能纤维。
能与乙酰胆碱（ACh）特异结合的受体称为胆碱能受体（cholinergic receptor）。
根据药理学特性，胆碱能受体可分成两类，一类能与天然植物中的毒蕈碱结合，称为毒蕈碱受体（muscarinic receptor），简称M受体；另一类能与天然植物中的烟碱结合，称为烟碱受体（nicotinic receptor），简称N受体。
两类受体与ACh结合后产生不同的生物学效应。
M受体已分离出M1～M5五种亚型，它们均为G蛋白偶联受体。
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神经毒剂，均是阻断神经传导，而不是直接杀死神经细胞。
神经毒剂
轴突毒剂
DDT、除虫菊酯类
前突触膜毒剂
环戊二烯类
Hale Waihona Puke 胆碱酯酶抑制剂 有机磷类、氨基甲酸酯类
乙酰胆碱受体毒剂 烟碱类、沙蚕毒素类
GABA 受体毒剂 锐劲特、Avermectin、环戊二烯类
章鱼胺受体毒剂 杀虫脒类
其它
1
第五节 神经毒剂
括选择性滤孔（ selectivity filter）
m
（位于细胞外膜，允许适当大
h
小和适当电荷的离子通过，钠
离子最容易通过）、闸门（gate）
（位于内膜，是通道的内侧
口）、和电压感受器（sensor） （位于内外膜之间，对膜电位的变化很敏感，控制闸门的开
闭），通道内侧有控制激活的m闸门和控制失活的h闸门。去极
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位点 1 2
3
4 5 6 7
8 9
表 1-1 电压门控钠通道上的神经毒素和杀虫剂结合位点
毒素
生理效应
河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、μ -芋螺毒素 抑制转运
树蛙毒素（BTX）、藜芦碱、乌头碱、 锓木毒素、N-烷基酰胺类
引发持续激活
α -蝎毒素类
抑制失活
海洋白头翁毒素 II（ATXII）
化时，m闸门打开，使钠离子通过，持续去极化则h闸门关闭，
极化时m闸门重新关闭，h闸门重新打开，钠通道才会对去极化
再次做反应。
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1. 钠离子通道的机构与功能
在电压门控钠通道上至少存在9个不同的神经毒 素靶结合受体位点。按其在钠通道的作用方式和受体 位点的结构，它们可被分为三大类：
① 阻滞钠电导的毒素； ② 作用于跨膜区域内并影响电压依赖性的毒素； ③ 通过作用于胞外影响钠通道电压依赖性的毒素。
3
离子通道
根据通道开关的调控机制又称门控机制的不同，离子通道可分 为：
(1) 配体门控离子通道或称受体控制性通道 Ach受体、GABA受体等；
(2) 电压门控离子通道或称电压依赖性通道 开、关一方面由膜电位决定，另一方面与电位变化的时间
有关(时间依赖性)，钠通道、钾通道等； (3) 环核苷酸门控(CNG)通道 这类通道在视觉和嗅觉方面的信号传导中相当重要 (4) 机械力敏感的离子通道 当细胞受各种各样的机械力刺激时开启的离子通道 4
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1. 钠离子通道的机构与功能
β 1和β 2亚单元则对α 亚单元在膜上的定位以及稳定性起 着重要的辅助作用，并参与调节α 亚单元的电压敏感性和失活 过程。
9
Na+通道是一个结合在神经
轴突膜上的大型糖基化蛋白质，
存在关闭、开启和失活三种空
间构型，其构型之间的转变受
神经膜电位变化的控制，也受
到药物的影响。钠通道功能包
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2. 滴滴涕的作用机理 DDT受体学说 酪胺 钠离子通道学说 DDT主要是作用于昆虫神经膜上的钠离子通道。
2
一、轴突毒剂
药剂对轴突传导的抑制主要是通过改变膜的离子 通透性，从而影响正常膜的电位差，使电冲动的发生 与传导失常。而离子通透性的改变主要与离子通道有 关。
离子通道：细胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水 小孔，称为离子通道（ion channel），离子通道使钠、 钾、钙等离子顺电化学梯度扩散，通过双分子层。
一、轴突毒剂
2. 滴滴涕的作用机理
该药剂中毒的鱼尸花蝇出现的症状为：兴奋性 提高，身体及运动平衡被破坏，当运动量达到最大 后，体躯强烈痉挛、颤栗，最后试虫麻痹，缓慢地 死亡。解剖虫尸发现，昆虫组织非常干燥，几乎完 全丧失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆虫还具有足 自断现象，且断裂下的足仍长时间收缩。几丁虫还 能咬掉中毒的跗足，而保护自己免于失死亡。
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一、轴突毒剂
1. 钠离子通道的结构与功能
5种：1种,电鳗；3种，大鼠脑神经，分别是I、Ⅱ、 Ⅲ型；1种，大鼠骨骼肌中。
这5种在化学上各有其特点，但都包含一个由1 8002O00个氨基酸组成分子量约为240-280千道尔顿的糖蛋 白α 亚单位。
大鼠脑神经中的I、Ⅱ、Ⅲ型钠离子通道都是由a亚
单位(260千道尔顿)、β 1亚单位(36千道尔顿)和β 2亚
单位(33千道尔顿)组成的复合体。电鳗中钠通道仅有
一个a亚单位构成。
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1. 钠离子通道的机构与功能
α 亚基是钠通道的功能性亚单元，它由4个高度相似的同源结 构域(D1 -D4)围成一个中心孔道，每一结构域有6个α 螺旋跨膜片段 (S1-S6)。每个结构域中S4片段的氨基酸序列高度保守，是通道的电 压感受器。该片段含有重复的结构特征：每隔2个疏水残基即有一 个带正电的Arg或Lys残基。该段氨基酸残基的点突变或化学修饰会 影响通道的激活功能。
结构域（Domain）：蛋白质中一个有着特定功能的独 立单元。多个结构域共同构成蛋白质的功能。
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1. 钠离子通道的机构与功能
联结S5和S6片段的发夹样β 折叠SS1和SS2(亦称P区)被嵌 入膜内，构成孔道衬里，与通道的离子选择性有关。它的氨基 酸残基点突变会降低通道的离子选择性以及诸如TTX类阻断剂 对通道的选择性。钠通道结构域III和IV的细胞内连接环充当 通道失活化门控襻，它可电压依赖性地进入钠通道的孔道内口， 进而堵塞孔道，致使通道失活。
1. 轴突毒剂
（1）滴滴涕的作用机理
（2）菊酯类杀虫药剂的作用机理
2. 前突触毒剂
3. 胆碱酯酶抑制剂
4. 乙酰胆碱受体毒剂
（1）烟碱及烟碱类杀虫药剂的作用机理
（2）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理
5. GABA受体毒剂
（1）多氯环烷烃类
（2）Avermectin类
（3）苯并咪唑类及其类似物
6. 章鱼胺受体毒剂
抑制离子转运
别构偶联* +3，5，-2 +3，-6
+2 +2，4，-3 +2，4，-3 +2，3，5
+2
*别够偶联是指一个受体位点被相应的神经毒素占据后诱导其他神经毒 素在指定受体位点上的结合。正调节（+）指促进毒素在其他指定受体位点 的结合/或刺激Na+内流；（-）指削弱毒素在指定受体位点的结合。 13
促进持续激活
β -蝎毒素类
转变电压依赖活化
双鞭甲藻毒素类、Ciguatoxins
转变电压依赖活化
δ -芋螺毒素(δ -TxVIA)
抑制失活
DDT 及其类似物
抑制失活
菊酯类
转变电压依赖活化
Goniopora coral toxin、Conus striatus toxin
抑制失活
局部性麻醉剂、抗惊厥剂、二氢吡唑类