小麦α淀粉酶抑制剂的药理药效研究

南京工业大学

硕士学位论文

小麦α-淀粉酶抑制剂的药理药效研究

姓名：陈宁

申请学位级别：硕士

专业：生物化工

指导教师：陈国广;张琪

20060601

摘要

目的：为了进一步的研究和了解由我校生化中心采用专利技术从小麦粉中分离纯化的α-淀粉酶抑制剂的化学成分和作用机理，以便更全面的开发和利用这种资源，本课题进行了小麦α-淀粉酶抑制剂的降糖﹑调脂和减肥功能的作用研究，并且系统研究了α-淀粉酶抑制剂的作用机理，从而为今后把α-淀粉酶抑制剂开发成保健品或药品提供依据和参考。

方法：

（1）α-淀粉酶抑制剂降血糖作用的实验研究：四氧嘧啶性糖尿病小鼠灌胃给予α-淀粉酶抑制剂45 mg·kg-1，测定其淀粉耐量和糖耐量；四氧嘧啶性糖尿病小鼠灌胃给予α-淀粉酶抑制剂（5、15、45 mg·kg-1），连续21d后，测定血糖值和小肠内二糖酶活性。

（2）α-淀粉酶抑制剂的调脂作用：采用不同剂量α-淀粉酶抑制剂（5、15、45 mg·kg-1）分别对高脂血症大鼠进行预防性给药和治疗性给药，给药结束后测定其血液中的TC﹑TG﹑HDL－C和LDL－C含量，称取大鼠肝脏并称肝重，并测定肝脏TC、TG含量，同时对肝脏进行常规切片、HE染色后在光镜下观察组织形态改变。

（3）α-淀粉酶抑制剂的减肥作用：以肥胖模型大鼠为研究对象，通过对肥胖大鼠灌胃不同剂量的α-淀粉酶抑制剂（5、15、45 mg·kg-1），连续28d，动态监测大鼠体重变化，并测定lee指数和脂肪湿重。

结果：

（1）α-淀粉酶抑制剂能够增加小鼠的淀粉耐量而对其葡萄糖耐量没有影响；糖尿病小鼠灌服α-淀粉酶抑制剂45 mg·kg-1和15 mg·kg-1后，血糖值均明显低于模型对照组，结果有显著性差异；α-淀粉酶抑制剂能有效抑制小鼠小肠内各部分的麦芽糖酶和蔗糖酶活性，尤其是对前段小肠内二糖酶的活性抑制较强。

（2）α-淀粉酶抑制剂在对高脂血症大鼠进行预防性给药时可以明显抑制TC、TG、LDL-C及AI的升高，抑制HDL-C的降低，特别是高剂量组，而且可以降低肝脂含量，减轻肝脏脂肪病变。治疗性给药时α-淀粉酶抑制剂高剂量组和阳性药组的数据与模型组相比有显著性差异，而其他剂量组数据与模型组相比没有显著性差异。

（3）给药28d后，各α-淀粉酶抑制剂给药组与模型组相比较，lee指数和脂肪湿重都有不同程度的降低，其中α-淀粉酶抑制剂高剂量组变化明显，与阳性药给药组相比结果差异不大。

结论：

（1）α-淀粉酶抑制剂能抑制与淀粉吸收相关的胃肠道内多种淀粉酶的活性，使食物中大量的碳水化合物主要在小肠的末端被吸收，从而延长了食物在肠道中的消化时间，导致机体吸收葡萄糖的速率下降，因而可有效改善了小鼠进食后血糖波动情况，使葡萄糖耐量曲线变得平缓，保持血糖餐后稳定在正常水平或接近正常水平范围内，因此起到降低血糖及治疗糖尿病的作用。

（2）α-淀粉酶抑制剂对高脂血症能够有较好的预防作用和一定的治疗效果。

（3）α-淀粉酶抑制剂对由营养饲料喂养成型的肥胖大鼠的肥胖症治疗疗效确切，α-淀粉酶抑制剂可减少糖向脂肪转化，增加脂肪消耗以减轻体重。

关键词：α-淀粉酶抑制剂 starch blocker 降血糖二糖酶减肥降血脂糖耐量高脂血症

ABSTRACT

Objective: In order to study the action of α-amylase inhibition which were separated and purified from wheat by biochemical center. In this topic, we study the action of α-amylase inhibition in hypoglycemic、weight-reducing 、hyperlipemia and its mechanism. It provides references for α-amylase inhibition developed as a new health product or drug.

Methods:

(1)The hypoglycemic action of α-amylase inhibition: Diabetes mice were treated with α-amylase inhibition(5、15、45 mg·kg-1) by gastric perfusion for 21d and their BG level and disaccharidase activity were measured. Diabetes mice were treated with AI 45mg/kg by gastric perfusion and their starch and sugar tolerance were measured. Disaccharidase activity in various segments of mice’ small intestine was determined by Dahlqvist method.

(2) The hyperlipemia action of α-amylase inhibition: Use different dose of α-amylase inhibition treat the hemorheology rat in the prevention study and therapeutic study. The concentration of TC、TG、HDL-C、LDL-C in serum and TC、TG in liver was determined, and the hemorheology and pathological changes of liver and artery were also observed.

(3) The weight-reducing action of α-amylase inhibition: Fat rat were treated with α-amylase inhibition(5、15、45 mg·kg-1) by gastric perfusion for 28d and their weight、lees and fat’s weight were measured.

Result:

(1) α-amylase inhibition can increase the starch tolerance of diabetes mice but not change the sugar tolerance. The BG level in diabetes mice received 15 and 45 mg·kg-1 of α-amylase inhibition for 21d was significantly decreased in comparison with the model control group. α-amylase inhibition also could inhibit the disaccharidase activity in various segments of mice small intestine.

(2) In the prevention study, α-amylase inhibitor of the middle and high doses can markedly decrease the concentration of TC、TG、LDL-C in serum, TC、TG in liver,

increase the concentration of HDL-C, α-amylase inhibitor of the high doses can also improve pathological changes of liver. In the therapeutic study, the lipid levels of high dose group and positive group have significant differences compared to model group. There are no significant differences between middle dose group and low dose group.

(3) After 28d, the lee’s and fat weight of each α-amylase inhibition groups have significant differences compared to model group. The result of the high dose group approximates the positive group.

Conclusion:

(1) α-amylase inhibition can inhibit several amylase activity in gastrointestinal. α-amylase inhibition delayed carbohydrate absorption, increased carbohydrate delivery to the ileum, and delayed gastric emptying and reduced postprandial plasma concentrations of glucose in mice, keep the BG level in the normal level. So α-amylase inhibition could cure and provide diabetes.

(2) α-amylase inhibitor can prevent hyperlipemia and have effects on formed hyperlipemia.

(3) α-amylase inhibitor can obviously lose weight, it can reduce the glucose transform to fat and increase the consume of fat.

KEYWORDS：α-amylase inhibitor starch blocker hypoglycemic weight-reducing hypolipemic disaccharidase starch tolerance

缩略词表

简写英文全称中文全称

AI α-amylase inhibitor α-淀粉酶抑制剂

TC total cholesterol 总胆固醇

TG triglyceride 甘油三酯

HDL-C high density lipoprotein cholesterol 高密度脂蛋白-胆固醇LDL-C low density lipoprotein cholesterol 低密度脂蛋白-胆固醇ig intragastric 灌胃注射

南京工业大学学位论文独创性声明及使用授权的声明

一、学位论文独创性声明

本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。

研究生签名：陈宁日期： 2006.5.20

二、关于学位论文使用授权的声明

南京工业大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社及清华同方光盘股份有限公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。允许论文被查阅和借阅，可以公布（包括刊登）论文的全部或部分内容。论文的公布（包括刊登）授权南京工业大学研究生部办理。

研究生签名：陈宁导师签名：张琪日期： 2006.5.20

第一章文献综述

α-淀粉酶抑制剂(α-amylase inhibitor)是一种纯天然生物活性物质[1]，属于糖水解酶抑制剂的一种，存在于植物种子的胚乳中，国外称之为“starch blocker”[2]，α-淀粉酶抑制剂大都是有机化合物，在化学结构上，它们可以是蛋白质、多肽或碳水化合物，其理化性质因来源的不同而各有差异。天然存在的α-淀粉酶抑制剂有三种类型，分别为：（1）微生物产带一个寡生物胺单位的含氮碳水化合物；（2）微生物产多肽，如：paim（来自微生物的猪胰腺α-淀粉酶抑制剂）和Haim （来自微生物的人胰腺α-淀粉酶抑制剂）；（3）在谷类、豆类以及其它较高等植物中发现的大分子蛋白质抑制剂。其中从小麦中提取的α-淀粉酶抑制剂活性较高，对胰淀粉酶有更强的抑制作用，并且成熟小麦中的α-淀粉酶抑制剂的含量较其它种类植物要高，在国内来源广泛[3]。

1.1 国内外研究进展及现状

国外α-淀粉酶抑制剂研究起步较早，早在上世纪四十年代就有小麦种子中α-淀粉酶抑制剂的报道。它是一种电迁移率为0.2，分子量为21000的蛋白质。但在随后的25年间很少有这方面的报道。之后Marshall [4]提出小麦粉中存在两种α-淀粉酶抑制剂，并阐述了它们的分离和性质。它们的电迁移率不同，对不同来源的α-淀粉酶专一性不同。从后来的研究知道：它们在小麦种子中是多分子形式的蛋白质，能不同程度的抑制昆虫和哺乳动物的淀粉酶[5]。

1945又在普通大豆上有过报道[6]，1972年α-淀粉酶抑制剂曾经在微生物上有过报道[7]，因其在医药上的价值而被广泛研究[8]。α-淀粉酶抑制剂在20世纪70年代深入研究，在20世纪80年代和90年代[9]，由于发现其在医学上的重要性，尤其在抑制糖尿病和高血糖以及对昆虫选择性控制等方面具有重要作用而加速研究。

70年代以来，已研究发现100多种来自植物和微生物的抑制α-淀粉酶的活性物质，有的已经进入临床实验。微生物来源的糖苷水解酶抑制剂的筛选研究在近些年来已成为比较活跃的领域之一，尤其在联邦德国和日本。现已报道的这类酶抑制剂20~30种。Namiki[5]等报道从一株链霉菌发酵液中分理出一种新的寡糖类α-糖苷水解酶抑制剂Adiposin。体内实验对胰腺或唾液的α-淀粉酶有很强的抑

制作用，并能降低血糖和血脂的浓度，是一种新的α-淀粉酶抑制剂[10]。

国内酶抑制剂方面的研究始于70年代末，福建省微生物所从土壤中筛选到产生淀粉酶抑制剂的菌株S-2-35，并对其代谢产物的分离及其理化性质进行深入研究，研究成果显著[11]，上海医药工业研究所在80年代初就开始与日本东京微生物化学研究所，日本麒麟啤酒和美国辉瑞公司等合作从土壤中寻找新的产生淀粉酶抑制剂微生物的研究，建立淀粉酶抑制剂的筛选模型。国内研究成果突出的是河北科学院生物研究所从链霉菌中获得产生α-淀粉酶抑制剂的菌种S-19-1，是国内首次从淡紫灰类群中筛选出该抑制剂菌株，建立了适合S-19-1菌株的发酵工艺，并对其化学性质进行研究，其发酵滤液中的α-淀粉酶抑制剂活性超过70％，经BALB小鼠试验，无任何毒副作用，该研究已获得中国科技成果奖。江西省中医药研究所也从小麦中提取一种α-淀粉酶抑制剂，并对其理化性质及结构组成作了进一步研究[12]。

目前，在分子生物学基础上的植物基因工程技术中，研究得较多的抗虫基因也是α-淀粉酶抑制剂基因，α-淀粉酶抑制剂在禾谷类和豆科作物的种子中含量较为丰富。它的杀虫机理就在于其能抑制昆虫消化道内淀粉酶的活性，使食入的淀粉不能消化水解，阻断了主要能量来源，同时，α-淀粉酶抑制剂和淀粉消化酶结合形成EI复合物，也会刺激昆虫的消化腺过量分泌消化酶，使昆虫产生厌食反应，导致发育不良或死亡。在小麦或大麦中已克隆出多个淀粉酶抑制剂基因。转化烟草地实验证实，该基因在体内可正确表达，中科院从事菜豆淀粉酶抑制剂基因地研究正处于实验阶段[13]。

1.2 α-淀粉酶抑制剂的来源及类型

通常的α-淀粉酶抑制剂都是些有机化合物，在化学结构上，它们可以是蛋白质、多肽和碳水化合物。它们的化学物理性质因来源的不同而不同。

由多种不同的链霉菌属种产生的淀粉酶抑制剂具有低的分子量，大约在500~2000Da（道尔）之间，而且是非常有效的α-淀粉酶抑制剂，它们有三种类型（1）oligostatins（寡糖制菌素）；（2）amylosatins（制淀粉酶素）；（3）tresatins；它们共用有拟双糖单元工寡生物胺或脱氢寡生物胺，不同数目α-D-葡萄糖基团以α-1.4糖苷键连接，而在tresatins中与一个α-1.1-糖苷键葡萄糖连接。这个含N

个碳水化合物对几个葡萄苷酶包括α-淀粉酶有抑制作用[14]。

从链霉菌属中产生α-淀粉酶抑制剂具有14种肽，一些是如上所述的含N个碳水化合物，另一些是分子量为3936-8500Da之间的聚合肽，它们是由单个多肽链组成，且不含碳水化合物，具有质序列同源性，特别重要的是位于18~20的WRY序列和位于59~70的氨基酸，它们被认为和α-淀粉酶的结合有关。X射线衍射晶体分析法显示的三级结构，表明WRY序列在分子表面显著呈现，而位于59~70氨基酸残基邻近DEF序列[6]。

具有α-淀粉酶抑制活性的蛋白质可从小麦、大麦、小米、高粱、谷物、花生、大豆、芋头根和一些其它植物中分离。抑制剂分子量范围为9KD~63KD。

据报道二个双功能（double-headed）抑制剂（即枯草杆菌蛋白酶/α-淀粉酶抑制剂）和一个枯草杆菌蛋白酶抑制剂已分离并测定它们的特性。双功能抑制剂同时结合一个分子蛋白酶（枯草杆菌蛋白酶和胰蛋白酶）与一个分子α-淀粉酶。胰蛋白酶和α-淀粉酶抑制剂的一级、二级、三级结构已仔细地研究，其分子量为13800Da，含有122个氨基酸和以相同方式排列在WAI-0.28和WAI-0.53(小麦中α-淀粉酶同效抑制剂)5个二硫键[15]。

据Leiner等报道菜豆中的α-淀粉酶抑制剂与其它豆类相比具有较高效价，因其含有几种特殊类型的抑制剂（耐热和不耐热）而倍受国外内许多研究工作者关注[16]。Kataoka K等报道黑菜豆中含有两种同效抑制剂[17]；白菜豆中一些抑制剂为一种糖蛋白，带有一个相同的肽或不同的多肽，能抑制哺乳动物和昆虫淀粉酶的活性，但不抑制植物中α-淀粉酶的活性，因此在植物抗虫基因工程研究领域中具有潜在作用[18]。

严哲等探索了α-淀粉酶抑制剂在淀粉含量不同的植物果实中的分布规律，比较了不同植物的α-淀粉酶抑制剂与淀粉含量之间的关系，结果得出α-淀粉酶抑制剂含量植物中淀粉含量具有强烈的相关性，即淀粉含量越高的植物果实中，其所含有的α-淀粉酶抑制剂也越高。

1.3 小麦粉中α-淀粉酶抑制剂

1.3.1 小麦粉中α-淀粉酶抑制剂的性质

小麦粉中α-淀粉酶抑制剂主要由三种不同分子量的蛋白组成，分别为12KD、

24KD、60KD[19]。其中分子量为12KD的蛋白是单体，它是最有效的昆虫淀粉酶抑制剂，但不能抑制哺乳动物的淀粉酶；分子量为24KD的是二聚体，在有盐酸胍或SDS（十二烷基硫酸钠）作用下分解成两个分子量接近13000的单体；分子量为60KD的是四聚体，裂解后的单体分子量接近13KD。分子量为24KD和60KD 的两种抑制剂都能很好的抑制人类以及很多哺乳动物体内的α－淀粉酶。分子量为24KD的家族中包含电迁移率为0.19、0.36、0.38和0.53等不同的型号，另外还发现了一种不属于24KD家族，迁移率为0.28的抑制剂，它们是根据其在PAGE 凝胶上的电泳迁移率来命名的。其中α-AI0.19、α-AI0.28和α-AI0.53这三种抑制剂的氨基酸序列已被确定，并且发现α-AI0.19和α-AI0.53这两者的单体相同，含有124个氨基酸，它们具有高度的同源性。

在给老鼠和狗的喂食实验中，发现在喂食参有小麦粉α-淀粉酶抑制剂3~9周之后，老鼠和狗对胰岛素的需求持续减少，阻滞了其对碳水化合物的消化和吸收，但并不会引起胰腺的肿大和增生，同时使它们的食欲降低，从而导致体重下降[20]。

研究发现小麦粉中高纯度的α-淀粉酶抑制剂对人体十二指肠分泌的胰腺酶具有高效而专一的抑制作用。并且在抑制胰腺酶的时候，并不影响其它酶或胆汁酸在胃或十二指肠中的分泌，也不会改变十二指肠的pH环境。小麦粉中α-淀粉酶抑制剂具有热稳定性，在70℃加热30min的条件下基本上没有酶活丧失。同时它也具有较为广泛的酸碱耐受性，在pH值4~11之间蛋白结构稳定，抑制活性不受影响。

1.3.2 小麦粉中α-淀粉酶抑制剂的结构

国外研究人员在对小麦粉α-淀粉酶抑制剂蛋白的充分研究后确定了不同电迁移率的蛋白氨基酸序列结构如下[21]：

图1-1 小麦粉中α-AI0.19的氨基酸序列

Fig.1-1 amino acid sequence of α-AI0.19 in wheat flour

图1-2 小麦粉中α-AI0.28的氨基酸序列

Fig.1-2 amino acid sequence of α-AI0.28 in wheat flour

图1-3 小麦粉中α-AI0.53的氨基酸序列

Fig.1-3 amino acid sequence of α-AI0.19 in wheat flour

对迁移率为0.19的α-淀粉酶抑制剂（α-AI0.19）的研究最为彻底[22]，它是由两个相同的单体组成的，在溶液中它的四维结构是同型二聚体。每个单体由四个多肽链亚基组成（A-D），每个亚基包含124个氨基酸，亚基A与B，C与D相连组成二聚体。每个亚基含有4个主要的-螺旋和一个转角螺旋，这些α-螺旋按照从上而下的次序排列来维持一个稳定的构型。同时每个亚基含有两个反向平行的β链。下图为小麦粉中α-AI 0.19的α-淀粉酶抑制剂二级结构图

图1-4 小麦粉中α-AI 0.19的二极结构图

Fig.1-4 Secondary Structure of 0.19 in wheat flour

其中紫红色表示α-螺旋，黄色表示突出的β-折叠片，灰色的为转角。

α-AI0.19含有10个半胱氨酸残基，它们构成了5个二硫键，相互之间的组合为C6-C52、C20-C41、C28-C83、C42-C99和C54-C115。在所有的抑制剂中这些半胱氨酸残基都具有高度保守序列，五个二硫键使得抑制剂在极端pH下仍然保持结构稳定，同时还具有耐热性。下图展示了小麦粉中α-AI 0.19的α-淀粉酶抑制剂三级结构图

图1-5 小麦粉中α-AI 0.19的三极结构图

Fig.1-5 Tertiary Structure of 0.19 in wheat flour

其中红色破折号表示的是每个亚基的五个二硫键，每个亚基用不同的颜色表示，在亚基之间形成的界面处主要由疏水残基组成。

1.3.3 小麦粉中α-淀粉酶抑制剂的作用机制

关于α-淀粉酶抑制剂和α-淀粉酶的作用机理存在两种解释：一种是α-淀粉酶抑制剂通过分解α-淀粉酶蛋白而使其失活[23]；另外一种是α-淀粉酶抑制剂和α-淀粉酶在相互作用过程中形成一种特殊的酶-抑制剂复合物（EI）[24]。最后Tormo MA等，通过实验证实α-淀粉酶抑制剂并不是一种蛋白分解酶，它是通过与α-淀粉酶形成可溶性的复合体来使酶失活的，通过对与猪胰腺α-淀粉酶相互作用的化学计量研究发现淀粉酶和抑制剂是按照1:1比例形成复合物的[25]。

后来有研究者确认了这一点，并进一步指出，α-淀粉酶抑制剂不是通过与α-淀粉酶竞争淀粉而起到抑制作用，而是直接与α-淀粉酶结合改变它的构象，从而使其失去分解淀粉的能力[26]。

Choudhury A;Maeda K;Murayama R [27, 28]等人通过实验得到小麦中α-淀粉酶抑制剂与人唾液淀粉酶反应时的结合图：

图1-6 人唾液α-淀粉酶HAS-α-AI0.19复合物中酶和抑制剂之间的选择性反应示意图Fig.1-6 Diagram showing selected interaction between enzyme and inhibitor in the

HAS-α-AI0.19 complex

图中所示是。灰色部分表示抑制剂主链，黑色部分表示酶的主链。

近来Myo-Jeong[29]等称植物α-淀粉酶抑制剂以1:1的分子比与昆虫、哺乳动

物的α-淀粉酶和真菌的淀粉糖苷酶相结合，从而抑制其活性，但是对细菌和高等植物的α-淀粉酶无效。

1.4 本论文研究的目的、意义及研究思路和内容

饮食中的碳水化合物大多是淀粉，由唾液、胰液中的淀粉酶在短时间内水解成麦芽糖，再以葡萄糖的形式在肠道内吸收。在胃肠道中，经过初步纯化的、剂量足够的α-淀粉酶抑制剂能抑制肠胃道内唾液淀粉酶和胰淀粉酶的活性，阻碍或延缓其对食物中主要的碳水化合物（淀粉）的消化作用，降低食物中淀粉物质的分解吸收，从而起减低血糖、血脂的作用，抑制血糖浓度的升高，从而有利于配合糖尿病人的饮食治疗。对于肥胖患者，可减少糖向脂肪转化，延缓肠道的排空，增加脂肪消耗以减少体重。因此，能用α-淀粉酶抑制剂来防止和治疗肥胖症、脂肪过多症、动脉硬化症、高血脂及糖尿病等。

本文中所采用的α-淀粉酶抑制剂是南京工业大学生化中心采用双水相萃取体系的专利技术从小麦粉中分离纯化而来。体外试验证明其对胰淀粉酶的抑制活性与从日本获得的α－淀粉酶抑制剂原料样品的抑制活性一致，各项技术经济指标处于国际先进水平，且具有极高的成本优势。

为了进一步的研究和确认α－淀粉酶抑制剂的药理药效，本文设计并完成了以下几个实验：

1．α-淀粉酶抑制剂的降血糖作用

2．α-淀粉酶抑制剂的调脂及抗动脉粥样硬化作用

3．α-淀粉酶抑制剂的减肥降脂作用

4．α-淀粉酶抑制剂的急毒实验

以上实验结果充分的证明了本校生化中心自行生产的α－淀粉酶抑制剂在防止和治疗肥胖症、脂肪过多症、动脉硬化症、高血脂及糖尿病等方面的作用，为该产品的进一步的市场开发提供了科学数据支持。

1.5 参考文献

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[29] Kim, Myo-Jeong, Lee, Soo-Bok, Lee, Hee-Seob, et al. Comparative Study of the

Inhibition of α-Glucosidase, α-Amylase, and Cyclomaltodextrin Glucanosyltransferase by Acarbose, Isoacarbose, and Acarviosine–Glucose[J].

Archives of Biochemistry and Biophysics, 1999,371(2): 277-283.

第二章α-淀粉酶抑制剂的降血糖作用

2.1 引言

糖尿病是一组由遗传、自身免疫和环境因素引起的，以慢性血糖升高为其共同临床特征的代谢紊乱综合征。随着人民生活水平的不断提高，人口的老龄化，生活方式的改变以及诊断技术的不断进步，其患病人数也正在迅速增加。据统计，目前全世界糖尿病患者约为一亿四千万人，而新近的预测显示，到2025年患病人数将增至三亿人之多。中国通过1980年、1994年和1996年的几次关于糖尿病的调查显示，其患病人数已由1979年的不足1%发展到目前的3.5%。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]。在大多数国家，糖尿病至少约占医疗保健总支出的2/3，并且随着发病率的增加，糖尿病己成为沉重的经济负担。在发达国家，一般认为糖尿病患者相关的健康护理费用是普通人群的2-4倍，而在某些发展中国家，费用可能更高。在我国，目前至少有3000万糖尿病患者，门诊和住院费用相加，达600亿元人民币，人均费用2000元人民币，虽然这个数字远低于发达国家，但对于我们这样一个发展中国家，其经济负担是沉重的。

无论是疾病本身，还是其对社会造成的沉重的负担，糖尿病都是严重威胁人民健康的重大疾病。因此，在对糖尿病不断深入研究的同时，积极地预防并研制开发新的治疗糖尿病及其并发症的有效药物是必要的，也是当务之急。

目前市场上的降血糖药种类较多，对于Ⅰ型糖尿病患者需终身使用胰岛素，Ⅱ型糖尿病人应控制饮食加服用口服降糖药，口服降糖药主要有以下几类目前临床治疗糖尿病的药物主要分为磺脲类、双胍类、格列奈类、格列酮类、肾上腺受体激动剂等，具体分述如下：

（1）磺脲类降糖药物：此类药物在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙离子内流，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP水平升高，从而刺激胰岛素的释放；增加胰岛β细胞对刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解减少，通过对靶细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖摄取增多。按其问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)和格列喹酮(糖适平)等 [2]。

（2）双胍类降糖药物：此类药抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖原异生。双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险 [3]。

（3）胰岛素促分泌剂：这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP 依赖性钾通道，造成K外流，使胰岛β细胞去极化，从而使钙通道开放，使β细胞的Ca 内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对β细胞的结合部位不同。代表药物瑞格列奈(repaglinide)为氯茴苯酸类药物，作用机制为结合于胰腺β-细胞，从而促进胰岛素分泌，但对营养不良的胰岛细胞均不能刺激胰岛素释放。作用特点：起效快，作用持续时间短，集中作用于餐后葡萄糖的负载，这是Ⅱ型糖尿病治疗中的一个重要因素。另外该药极少通过肾排泄，对于那些肾功能低下者，如老年人比较有利[4]。

（4）胰岛素增敏剂：近年来研究表明，胰岛素抵抗在Ⅱ型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子TNF-α的产生有关。其受体目前已基本确定，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。代表药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等 [5]。

（5）β3-肾上腺素受体激动剂：β3-受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3- 受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，