第二章 化学结构与药理活性(48)

M lg P 3.5
C lg P 3.68
第二章
化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 二、药物的解离度

药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在 体液中存在着解离平衡。


只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。
即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。
那么解离度又与什么有关呢？

Hale Waihona Puke 第一节 药物动力相的构效关系 二、影响药物到达作用部位的因素
（二）药物向生物作用部位的分布


3、胎盘屏障和药物分布
胎盘仅对高分子化合物（分子量大于 1000 ）起屏障作 用。 多数药物如麻醉药、镇痛药、巴比妥类镇静催眠药、磺 胺类抗菌药、吩噻嗪类抗精神病药和四环素族抗生素都 能通过胎盘。 如孕妇使用吗啡类麻醉品，可在成瘾的新生儿的血液中 检测到成瘾药物，并观察到有关症状

pH 高，碱性药物的 解离？生物活性？
40
30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
3、其他部位的吸收

吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮肤、舌下等 吸收特点：药物通过肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、 口腔粘膜等生物膜吸收后进入血液。 仍是脂溶性大的药物易于透膜吸收。 注意：体内不同部位吸收药物时，需要的分配系数不
药物化学结构与药理活性间的关系研究

研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数

分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
CB P Cw

P值越大，药物的脂溶性就越大
注意： l
因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用 正辛醇 —— 水系统来测定，得到的 P以 PO/W 表示。
第二章 化学结构与药理活性
学习要求

了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素； 理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节 存在构效关系； 熟悉影响药物与受体作用的因素；


掌握结构特异性药物的作用机理；
理解化学结构与药理活性间的关系。
问题提出：

有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压）

具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟
基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。
表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响

疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
lgP等于母体的lgPH与各取代基π 值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
解离度与什么有关？

药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。 对于酸性药物有：

[ HA] lg pKa pH [A ]

pKa:药物的解离常数；
pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
对于碱性药物有：

[ B] lg pH pKa [ BH ]
异丙肾上腺素（支气管扩张）

而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
青霉素G
诺氟沙星 异丙肾上腺素： 去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
去甲肾上腺素

药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
l
3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的
关系。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离型药物浓度高。

碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解 离型药物浓度高。

第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase) 一、药物的转运


lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）； лX的意义：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。

第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响

ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 肪烃、卤素）；
具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂 лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性
药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity 疏水性。 Relationship Pharmacokinetic Phase) lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: лX：取代基疏水常数，为取代前母体 1、药物的脂水分配系数的定义，药物的分配系数受什么因 化合物的分配系数lgpH与取代后分子 素制约呢？脂水分配系数与药物吸收的关系？ 的分配系数lgpX的差值 。 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
碱性药物在 pH 大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物，
pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)

未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。 酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数 pH 2.0 4.0 6.0 7.0 8.0 10.0 12.0 非解离% 100.0 99.96 96.17 71.53 20.02 0.25 0.00 解离% 0.00 0.04 3.83 28.47 79.93 99.75 100.0


脂溶性较高或解离度较小的药物更易通过胎盘屏障。
第二章
化学结构与药理活性
二、影响药物到达作用部位的因素
（三） 药物的蛋白结合


药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、 代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子 键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性； 只有游离药物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到 治疗作用。
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素
（三） 药物的蛋白结合

药物与蛋白结合对药效的影响：

在有蛋白结合时，药物的作用强度及作用时间 取决与游离药物的浓度，而不取决于药物的总 浓度。
1、药物在中枢神经系统的分布

脑脊液的pH与血液的pH非常接近，pH7.4。 药物通过血脑屏障的速度： 与药物在 pH7.4 时的分配系数成正比——即药 物在 pH7.4 时的 lgP 越大或解离度越低，通透
血脑屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。

关于这一点，从P18的图2-12 中可看出。

药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给 药部位给药，最终到达作用部的全过程。 药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄。 吸收 分布 排泄 代谢

转运
转运使药物在体内发生位置变化；
肝药酶催化
代谢产物
（吸收、分布、排泄中）化学变化
低效或无效 （多数） 有活性（少数）
药物吸收：

指药物自体外给药部位经过生物膜进入血液循环的过程。
那么药物在体内的分布与什么有关呢


我们按生物作用部位讨论：
1、药物在中枢神经系统的分布

药物向中枢神经系统分布必须要通透血脑屏障 血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的脂质屏障。

脑是血流量较大的器官，但是药物在脑组织的分
布往往较低——血脑屏障的作用

只有脂溶性较高的或解离度低的药物才比较容易 通透。
肝肠循环: 药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除部分 外，还有部分药物可被小肠吸收，再次进入肝脏，形成

肝、胆、肠循环。
上述这两种情况，我们称其为重吸收。

药物的转运、代谢过程中，血液循环起着运载、
储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。
只有部分药物 到达作用部位
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第二章 化学结构与药理活性 第一节 药物动力相的构效关系
1）药物的吸收与分配系数关系密切。
（一）药物吸收 1、亲脂性的影响 其lgP都在 0.5-2之间， 并且lgP与吸 收百分数呈正 比例关系。 药物的吸收与 分配系数关系 密切。 lgP大，吸收 好。
2、解离度的影响

酸性药物与碱性药 物的生物活性（药
酸类
80
碱类
理活性）与介质的 pH相关

70
生 60 pH 低，酸性药物的 物 活 50 解离？生物活性？ 性
药物排泄：

药物在体内排泄途径: 尿排泄和胆汁排泄（主要的）； 还可经由肺、唾液和乳汁等排出
药物的消除：

药物在体内的消除途径:

肝药酶催化药物代谢（生物转化）
药物排泄。
药物重吸收

肾小管壁吸收：药物在随血流经肾时，除了随尿排除 部分外，还有部分药物，特别是脂溶性较高的药物会 被肾小管壁吸收，重新进入血液循环。
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