药物的化学结构与构效关系
药物结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
第一章药物化学结构与构效关系
第一章药物化学结构与构效关系药物化学结构与构效关系是研究药物分子结构与其生物活性之间关系的重要学科之一、了解药物分子的结构特征以及其与生物活性之间的相互作用对于新药的研发和优化具有重要意义。
本章将从药物分子的结构与活性关系的概念、分子结构对活性的影响、构象与构效关系等方面进行论述。
药物分子的结构与活性关系是以药物分子的结构特征为基础，通过对药物分子的结构与活性进行定性和定量的研究，从而提高药物的活性、选择性和毒性。
药物分子的结构特征包括分子量、电荷分布、功能团、立体构型等。
药物分子的活性受多种因素的影响，例如药物分子与靶点的相互作用方式、药物分子的生物转化、药物分子的分布与代谢等。
因此，通过研究药物分子的结构与活性关系，可以揭示药物分子与靶点之间的相互作用机制，为药物设计提供理论依据和指导。
药物分子的结构对活性的影响可以从药物内部结构、药物分子与靶点相互作用等角度进行分析。
药物内部结构中，有机化合物的骨架结构、取代基的位置和类型等对于药物分子的活性具有重要影响。
骨架结构的特定形状可以影响药物分子在靶点上的识别和结合，在保持药物分子与靶点相互作用的基础上，通过改变骨架结构来提高药物的活性和选择性。
取代基的位置和类型也可以影响药物分子的立体构型和电荷分布，从而影响药物与靶点之间的相互作用。
药物分子与靶点相互作用是药物发挥生物活性的基础，通过研究药物与靶点之间的相互作用方式，可以揭示药物分子活性的机制，并为药物的设计和优化提供指导。
药物分子的构象与构效关系是研究药物分子构象特征与其生物活性之间的关系。
药物分子的构象是指药物分子在空间中的排列方式，包括键角、键长、手性等方面的信息。
药物分子的构象特征对于药物的活性和选择性具有重要影响。
例如，药物分子的手性结构可以影响药物分子与靶点的亲和力和选择性，手性药物分子的活性常常和其对映异构体（对映体）的结构密切相关。
此外，药物分子的构象特征还可以通过分子模拟等方法进行预测和研究，为药物的设计和优化提供指导。
19章 药物的化学结构与药效关系
决定药效的主要因素
（一）药物发生药效的生物学基础
1、药物作用的体内靶点
与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物 的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大 分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。
2、药物发生药效的体内过程
药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中间 的每一个过程都影响药物的药效。 药物发生药效的决定因素有两个： 一：是药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物的转 运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物在作用部位的 浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响。 二：是药物和受体的相互作用，这一因素与结构特异性 药物的生物活性有关。
根据药物在体内分子水平上的作用方式分类：
结构非特异性药物：生物活性主要受理化性质影响，与化学 结构关系不大。结构改变，对生物活性无明显影响。
结构特异性药物; 生物活性除与药物分子的理化性质相关外， 主要取决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作 用影响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。
引入烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加 药物的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢 神经系统的药物，需要较强的亲脂性。
药物分子中如引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、 酰胺基、胺基等，一般导致水溶性增高。
2 解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。 药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。
第十九章
药物的化学结构与药效的关系
第一节
药物的构效关系概述
构效关系的概念
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构 与生物活性（包括药理与毒理作用）之间 的关系，是药物化学的中心内容之一，也 是药物化学和分子药理学长期以来所共同 探讨的问题。
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。
(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。
(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
32第一章药物的化学结构与构效关系
什么是手性？
生物分子的手性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的。
右手性多花紫藤
什么是手性？
什么是手性？
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
什么是手性？
在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。
映体药物
• 优点：1.剂量可以减半，毒副反应可以大幅度降
低，特别是可以避免某些与药效无关的毒副反应
2.延长该药的专利保护期 R-沙丁胺醇 ,R-氟 西汀,S-美托洛尔，Ｓ-特非那定，R-尼群地平
3.节省成本，开发新药 4年300万美元；10 年2.3亿美元
4.进一步开发成非处方药品易于批准
获得手性化合物的不同途径
• 因为相互作用能量的影响，药物和受体结
合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响， 可使药物与受体相互适应达到互补，即分 子识别过程的构象重组，因此我们把药物 与受体作用时所采取的实际构象为药效构 象。
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相
同的作用机制引起相同的药理或毒理效应， 这是由于它们具有共同的药效构象，即构 象等效性（conformational equivalence）， 从而以相同的作用方式与受体部位相互作 用。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
第四章 构效关系-1
沙利度胺 S-异构体 R-异构体
强致畸 无
心脏毒性：毒性基团或分子本身，抑制hERG受体—引起心 律失常，导致心脏猝死。
F N N N OCH3 阿司咪唑，1999年停止使用 H N
第五节
基团变化对活性的影响
基团变换的总原则： 改变药效团特征，直接影响活性
N－氧化 物、N－ 羟胺、 胺类及 在体内 可以转 化成胺 的化合 物
烷基硫 酸酯或 磺酸酯 及β－卤 代硫醚 类
β－内酯 及醌类
可生成 阳碳离 子或自 由基的 某些含 卤素的 烷烃及 含卤素 的芳烃 和硝基 芳烃
2. 经代谢诱导生成的毒性基团
HO O Michael reaction HO HO H3C HO OH O O R1 N N R2 N O O R O 自由基反应 O O O Michael reaction H2C O Michael reaction O
1. 药效团与优势结构
药效团是不连续的散在性的基团或片断, 分子骨架 具有连续的结构特征，没有适合的骨架支撑，药效 团无法准确具现。 优势结构(privileged structure): 反复出现在 作用于多种受体的配体结构中的片断或骨架。
优势结构与药效团的恰当配臵，是研制创新药物特 别是模拟创新药物(follow-on drug)的策略基 础。
7. 醚基和硫醚基
醚基的键角与C-C-C相似
氧原子上有未偶电子对和较强电负性，可以形成 氢键，使分子增加极性 氧原子的亲水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合 物在脂-水界面处定向排布。
H3CO
H3C N N H 奥美拉唑 H2 S C O
OCH3 CH 3 N
药物的化学结构与药效关系
离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢
作用。
第四节键合特性对药效的影响
药物对机体的作用可认为是药物和受体分子之间的物理相互作用（缔合）和化学反应（成键）
所引起。一般要通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复究用，下载后
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匀的软-硬结合较不稳定。
金属螯合作用主要应用于：（1）金属中毒的解毒；（2）灭菌消毒；（
3）新药设计；（
4）某些
疾病的治疗。金属离子对生物体存在特殊生物效应，应用时应注意可能产生的不良反应。对
生命必需的一些金属离子如过量即成为毒物。硬酸（如
极之间、偶极偶极之间和离子键）和共价键等形式。范德华力是在分子充分接近时产生，一
4
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个苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢键的力。
一、氢键形成对药效的影响
具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可和与C、N、O、F等共价结合的H形成氢键，键能
（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特
定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造
用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学
药物的化学结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结
药物化学结构与药效的关系
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
药物与药效
药物的化学结构与药效的关系提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。
药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。
药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。
药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。
而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。
药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。
药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。
药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。
研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。
生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。
药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。
现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。
根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。
如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。
后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。
其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。
药物的化学结构与药效的关系
• 有些药物的左旋体和右旋体的生物活性类型不一 样，如扎考必利的R-异构体为5-HT3受体的拮抗 剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂；又如 S-(－)-依托唑啉具有利尿作用，R-(+)-依托唑啉
则有抗利尿作用。
R-(+)-扎考必利
S-(－)-依托唑啉
3. 构象异构：分子中原子或基团的空间排列因碳 碳单键旋转或扭曲（键不断开）而 发生的动态立体异构现象。
药物的化学结构与药效的关 系
本章要求
1、掌握构效关系、脂水分配系数。 2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效 的影响。 3、了解基团变化、立体结构对药效的影响 。
构效关系（structure–activity relationships，SAR） 药物的化学结构与药效的关系
据此将药物分为两类：
1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关
E-己烯雌酚
雌二醇
2. 光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对 映体互为实物和镜像，又称对映异构。
• 有些光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯 喹具有相同的抗疟活性。
• 但很多药物的左旋体和右旋体生物活性并不相同， 如D-(－)-肾上腺素的血管收缩作用比L-(+)-肾上腺素 强12~20倍。
雌ห้องสมุดไป่ตู้醇
雌二醇戊酸酯
苯甲酸雌二醇
例：提高药物作用的选择性及疗效
氮芥
环磷酰胺
例：消除苦味
奎宁（quinine）
优奎宁（equinine）
第二节 理化性质对药效的影响
• 药物能否到达作用部位是影响药物活性因素之一 • 药物到达作用部位必须通过生物膜，影响因素有：
1. 药物分子因素：溶解度、分配系数、解离度等理化性质 2. 生物学因素：药物的吸收、分布、代谢和排泄
药物的化学结构与构效关系—结构改造与药效的关系(药物化学课件)
•目录
• 一、先导化合物的优化 • 二、药物的结构修饰
• （一）药物化学结构修饰的目的 • （二）药物化学结构的修饰方法
一、先导化合物的优化
1、生物电子等排原理
• 生物电子等排体是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子
01 经典生物电子等排体
一价生物电子等排体—NH2、—OH、—
• 前药原理主要是指在不改变药效学的前提下，运用体内药
物代谢动力学方面的知识，改变药物的特性，从而改善药 物在体内的运转和代谢过程。
3、剖裂-拼合原理
二、药物的结构修饰
提高药物 的稳定性
使药物在 特定部位 发挥作用 1
延长药物 的作用时
间
3
2
改善药物 的生物利
用率
4
药物化 学结构 修饰的
目的
改善药物 的溶解性
F、—Cl 二价生物电子等排体—CH2—、—NH—
、—O—、—S— 三价生物电子等排体—CH=、—N=、—
02
非经典电子生物等排体 杂环等
2、前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很 低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质，而产生药 理作用的化合物，称为前提药物，简称前药。原来的药物 成为原药或母药。
5消除药物的不源自反6应7 降低毒副 作用
成酰胺修饰
成酯修饰 成盐修饰
典型成盐修饰，对氨基水杨酸，酸 性较强，服用时常引起刺激和恶心 等副作用，修饰成钠、钾或钙盐， 可减轻对胃肠道的副作用
药物的化学结构与药效的关系—药物的基本结构与药效的关系(药物化学课件)
药理效应
药物和受体相互作用示意图
（二）药物基本结构对药效的影响
药物的基本结构
药物构效关系研究中，将 具有相同药理作用药物的 化学结构中相同或相似的 部分，称为相应类型药物 的基本结构或药效结构。
4
1
NH
SO2NH
磺胺类药物的基本结构
在药物的结构改造和新药设计中，基本 结构不能改变，只能在非基本结构不分 加以变化，以保证其衍生物既保持原有 药物的作用，又具有各自的特点。
课堂互动 根据你所学过的知识，写出两类药物的基本结构。
ROCHN
R1 H S
N O6-APACH来自 CH3 COOHR2
R3
6
Y
5
B
R4 7 X8 R5
O
4 COOH
3
A N1 2 R1
喹诺酮类抗菌药基本结构
药物的构效关系概述
药物的化学结 构与生物活性 之间的关系， 简称为构效关 系。
一
结构特异性药物和 结构非特异性药物
二
影响药效的主要因素
一、结构特异性药物和结构非特异性药物
1、结构特异性药物：大多数药物属于结构特异性药物
特点：生物活性与化学结构密切相关，其作用于体内 特定受体的相互作用有关，药物的化学结构稍加改变， 药物分子与受体的相互作用和相互匹配就会发生变化， 导致药效学性质发生改变。
钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钾通道开放剂
药物名称
缬沙坦、依普沙坦 西咪替丁、雷尼替丁
吗啡、可待因
卡托普利、赖诺普利 洛伐他汀、氟伐他汀 吲哚美辛、双氯芬酸钠
氨力农、米力农
利多卡因、妥卡尼 尼莫地平、硝苯地平
胺碘酮、索他洛尔 米诺地尔、吡那地尔
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★药名提示结构
★药名提示结构 “噻”——含“S”原子；一般成环；吩噻嗪类、噻吨类、氯 噻平、昔康类（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴铵、氢氯噻嗪、 噻唑烷二酮类、噻康唑 “噁”——含“O”原子；一般成环；磺胺甲噁唑 “布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布 他林、班布特罗、布地奈德
[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度
[A - ]和[HB + ]：解离型酸/碱药物浓度
举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH ，解离／非解离各一半。 【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】
弱酸性药物
胃液中（pH低）呈非解离型 水杨酸、巴比 ，易吸收 妥
弱碱性药物
胃液中（pH低）呈解离型， 奎宁、麻黄碱 难吸收 、氨苯砜、地 肠液中（pH高）呈非解离型 西泮 ，易吸收 酸性中解离少，易吸收 咖啡因和茶碱
18 17 13 14 7 15
12 18 20 17 13 14 7 15 16 21
19 1 10 3 4 6 9
11
1 10 3 4 6 雌甾烷 9
16
19 1 10 9
11
3 4 6 孕甾烷
雄甾烷
（二）常见的药物命名
—商品名、通用名、化学名 芬必得 = 布洛芬 = 2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
第一章 药物的结构与药效关系
第一节 药物理化性质与药物活性
第二节 药物结构与药物活性
第一节 药物理化性质与药物活性
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产 生不利影响★ ①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要 溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环 境）； ②药物 透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。
NH
N
N
萘啶
苯并二氮卓
H N
S
N O
苯并恶唑
N
卡唑 吖啶
N H
吩噻嗪
2.杂环 --④碱基
O CH3 HN N H 胸腺嘧啶 HN N H 尿嘧啶 O HN N H 胞嘧啶 NH2
O
O
O
O HN H 2N N 鸟嘌呤 N N
NH2 N
N H
N 腺嘌呤
N H
3.甾体
18 12 17 13 14 7 15 16 12 11
2.脂水分配系数（P）★——药物在生物非水相中 物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比 药物在非水相或正辛醇中浓度 药物在水中浓度
【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★ 吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时， 随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大 脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。
“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受体拮抗剂类抗高血压 药 “他汀”——洛伐他汀——HMG-CoA还原酶抑 制剂类调血脂药 “格列”——格列本脲——磺酰脲类胰岛素分泌 促进剂类降糖药 “西林”——阿莫西林——青霉素类抗菌药 “头孢”——头孢氨苄——头孢类抗菌药 “沙星”—— 诺氟沙星——喹诺酮类抗菌药 “磺胺”—— 磺胺甲噁唑——磺胺类抗菌药 “康唑”—— 氟康唑——唑类抗真菌药 “夫定”——齐多夫定—嘧啶核苷类抗病毒药（ HIV） “昔洛韦”—— 阿昔洛韦——嘌呤核苷 类抗病毒药（疱疹）
二、药物的酸碱性、解离度和pKa
有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同 ，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的 比例发生变化。
酸性药物： lg
HA PKa PH
A
pKa：解离常数；pH：体液的pH
碱性药物： lg
HB
B
PH PKa
药物结构对P的影响：
①水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程 度高（羟基、季铵等） ②酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、 酯环、硫原子、烷氧基等）
3.渗透性 药物既具有脂溶性又有水溶性★。足够的亲水
性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保
障药物对细胞膜的渗透性。
生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗 透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）
《药物化学》的学习方法
一学药理：★分类、机制、用途等
二学化学：官能团、杂环、异构体、结构 编号等 结构为本：衍生性质、构效，★种子药VS 同类药 全方位记忆：口诀、总结、联系、★药名 提示结构
★种子药VS同类药
★共同词干药物 “西泮”—地西泮—苯二氮 类镇静催眠药 “巴比妥”—苯巴比妥—巴比妥类抗癫痫药 “昔康”—美洛昔康—1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎 药 “司特”—孟鲁司特—影响白三烯的平喘药 “替丁”—西咪替丁—H 2 受体阻断剂类抗溃疡药 “拉唑”——奥美拉唑——质子泵抑制剂类抗溃疡 药 “必利”——伊托必利——促胃动力药 “洛尔”——普萘洛尔——β受体阻断剂类心血管药 “地平”——硝苯地平——钙拮抗剂类心血管药
四氮唑
2.杂环 --②六元杂环
H N
S
O
O
N H 哌啶
O
四氢吡喃
N H 哌嗪
N H 噻嗪
N H 恶嗪
N H 吗啉
N N N N 吡啶 N N 哒嗪 N 三嗪 N
O
吡喃
N 吡嗪
N 嘧啶
2.杂环 --③稠合杂环
N
N H
吲哚
N S
苯并噻唑
N
喹啉
N
N
异喹啉
苯并咪唑
HN
N N
蝶啶
N N N N
嘌呤
N N H
1.药品的商品名
①药物最终产品（剂量剂型已确定）
②药物成分相同的药品，不同厂家（或国家），商品名 也不同 ③企业确定药品商品名，可进行注册和专利保护 ④商品名不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口
有机化合物 （化学药物）
辛伐他汀
氟伐他汀钙
阿托伐他汀钙
瑞舒伐他汀钙
1.脂肪烃环、芳烃环
苯
萘
蒽
R
苄基
联苯
茚
2.杂环 --①五元杂环
N H
O
四氢呋喃
SHale Waihona Puke 四氢噻吩N H 吡咯
O
呋喃
S
噻吩
四氢吡咯
N O
恶唑
N N O
异恶唑
O O
二恶戊
S
噻唑
N N N H
咪唑
N N N H
三氮唑
N N H
N N
N H
吡唑
①胍乙啶 ②季铵、磺酸
极弱碱性
①强碱性 胃肠中多离子化，吸收差 ②完全离子化
第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与命名
（一）药物的主要结构骨架与药效团
化学官能团 (药效团) 基本骨架 脂肪烃环、芳烃环 （只含C、H） 杂环（含N、O、S） ★【结论】母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物 各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）