第二章化学结构与药理活性
执业西药师：药学专业知识-【基础精讲班】课件 第2章
许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药、 抗生素类、强心苷类、钙拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药 物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。
例如,小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1）是介导药物吸收 的摄取性转运体。
PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司（二 肽）。
奎尼丁与地高辛同时给药时，地高辛的血药浓度明显升高，这是 由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp）， 使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高 辛的血药浓度明显升高。
（2017） A.伐昔洛韦 B.阿奇霉素 C.特非那定 D.酮康唑 E.沙丁胺醇 46.通过药物转运体（PEPT1）进行体内转运的药物是（ A ）
增加药物水溶性的官能团 （3） -OH（羟基）：羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； 取代在芳环上，使活性和毒性增强。羟基成酯后，活性降低。 （3） -SH（巯基）：巯基可与重金属作用生成不溶性的盐，故可 作为解毒药，如二巯丙醇。 （5） -COOH（羧基） （5） -SO3H（磺酸基） （7） -NH2（氨基）
药物的亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。
药物脂水分配系数的影响因素：药物分子结构的改变对药物脂水 分配系数的影响比较大。
影响药物水溶性的因素：
分子中官能团形成氢键的能 药物的
力和官能团的离子化程度越 水溶性
大
增大
足够的亲水性能够保证药物 分子溶于水相
相反，若药物结构中含有较 药物的
大的烃基、卤素原子、脂环 脂溶性
由于β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、伐 昔洛韦等药物有类似于二肽的化学结构，因此上述药物也是PEPT1的底 物。
化学结构与药理活性
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
04
03
01
02
第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
第二章 药物的结构与作用--知识点总结
第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的化学结构药物由主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。
药物的化学骨药物的化学骨架药物类别架名称苯并二氮镇静催眠药环丙二酰脲（巴抗癫痫药比妥）吩噻嗪抗精神病药芳基丙酸非甾体抗炎药苯乙醇胺肾上腺素受体调控药芳氧丙醇胺β受体阻断药1,4-二氢吡啶钙通道阻滞药孕甾烷肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物雄甾烷雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物雌甾烷雌激素类药物磺酰脲降血糖药对氨基苯磺酰磺胺类抗菌药胺喹啉酮环抗菌药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是多氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。
3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。
二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1.结构特异性药：活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。
药物的化学结构与生物/药理活性之间关系，称为构效关系。
2.结构非特异性药：活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。
（二）药物与作用靶标结合的化学本质：共价键和非共价键。
1.共价键键合：不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、β-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。
其中烷化剂类抗肿瘤药（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等）与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。
结合力较强（但非最强）。
2.非共价键键合：可逆。
（1）离子键，又称盐键，正离子与负离子通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。
离子键的结合力较强，键能最强。
如拟胆碱药物氯贝胆碱（季铵结构）。
（2）氢键：最常见、最基本的化学键合形式。
药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H形成的弱化学键。
键能比较弱。
如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合。
如水杨酸甲酯可形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯无法形成分子内氢键，可抑制细菌生长。
药物的化学结构与药效的关系
2．生物电子等排体
①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物 活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7 个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个 外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电 子。 ③意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用 相似
四、立体结构对药效的影响 1、药物的几何异构与官能团空间距离对药效的影 响 举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强 14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸 的反式异构体的止血作用比顺式强。 2．光学异构对药效的影响 举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-） -异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用 较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙 肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素 异构体的800倍。
6．酰胺 –在构成受体或酶的蛋白质和多肽结 构中含用大量的酰胺键，因此，酰胺类药物易 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能 力。 7．胺类 –胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸 的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电 子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现 出多样的生物活性。
三、电子云密度分布对药效的影响 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
药物的化学结构与生物活性的关系
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
(优选)药物的化学结构与药理活性
三、药效学时相的影响因素
• 根据药物在体内的作用方式，把药物分为： • 结构特异性药物（structurally specific drugs） • 结构非特异性药物（structurally nonspecific
drugs）。 • 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药
理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效， 这种药物称为结构特异性药物。
• logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总 和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性 都有影响，即logP＝∑π（fragments）。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同 系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以 乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
• 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后， 离子型与非离子型（分子型）分子的 比率由解离指数pKa和介质的pH决定。
和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也 可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱， 是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙 沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化； 在pH 1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。
1．脂水分配系数与生物活性
（共轭碱）占20.1%。
酸
共轭碱
8.0＝7.4 + log[酸]/[碱] 0.6＝log[酸]/[碱] 100.6＝[酸]/[碱]＝3.16/1
药物化学化学结构和药理活性
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与药理活性
抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电
性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、 羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮
烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
Structurely specific drugs
药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具
有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；
另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以 相同的机理键合，产生同样的药理作用。
有抗药性的原因。
二 、化学结构与药理活性
Chemical Structure-Activity Relationship
(一)药效团(pharmacophore)
在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体 的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这 种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一
些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这
是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接 受物质 (Receptive substance) 和受体 (Receptor) 这些词汇， 并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度 的契合专一性。
应，从而抑制了酶的再生 。
综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌 的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负 责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。
许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。
《药物化学习题》-2010下
《药物化学习题》第二章化学结构与药理活性1．SAR2．Pharmacophoric Conformation3．药物的解离度与生物活性有什么关系?4．什么是药物的疏水键?第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism2．Phase I Biotransformation3．Phase II Biotransformation4．Soft Drug软药5．试举两例药物经代谢后活化的例子。
6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。
第四章新药研究概论1．Molecular Drug Design2．Lead Compound3．Prodrug4．Soft Drug5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。
2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。
4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
第六章麻醉药1．Anesthetic Agents2．Local Anesthetics3．Structurally Nonspecific Drug4．Structurally Specific Drug5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?6．以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。
7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?8．简述局麻药的构效关系。
第七章阿片样镇痛药1．Analgesics2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。
药学专业知识2--药物的结构与药物作用
药学专业知识2--药物的结构与药物作用【知识点】结构非特异性药物药物的理化性质直接影响活性理化性质：溶解度、分配系数和解离度多项选择题影响结构非特异性药物活性的因素有A.溶解度B.分配系数C.几何异构体D.光学异构体E.解离度『正确答案』ABE【知识点】药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利影响。
（适当最好）脂水分配系数当药物脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性先提高后降低，成抛物线的变化规律。
脂水分配系数可以反映药物的水溶性和脂溶性。
药物的吸收、分布、排泄过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。
A：关于药物的脂水分配系数对药效的影响叙述正确的是A.脂水分配系数适当，药效为好B.脂水分配系数愈小，药效愈好C.脂水分配系数愈大，药效愈好D.脂水分配系数愈小，药效愈低E.脂水分配系数愈大，药效愈低『正确答案』A【知识点】当pKa=pH 时，非解离型和解离型药物各占一半弱酸性在胃中易吸收（水杨酸巴比妥类）弱碱性在小肠易吸收（麻黄碱地西泮）强碱性的药物在整个胃肠道多是离子化的，难吸收。
（季铵盐类）酸酸分子易吸收，酸碱离子易排泄A：已知苯巴比妥的pKa约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是A.30%B.40%C.50%D.75%E.90%『正确答案』C官能团：A：吗啡易被氧化变色是由于分子结构中含有以下哪种基团A.醇羟基B.双键C.醚键D.哌啶环E.酚羟基『正确答案』EA.烃基B.羰基C.羟基D.氨基E.羧基1.使酸性和解离度增加的是2.使碱性增加的是3.使脂溶性明显增加的是『正确答案』EDA【知识点】生物药剂学中根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物（体内吸收取决于胃排空速率）：普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）——那普尔低水溶解性、高渗性的亲脂性分子药物（体内吸收取决于溶解速率）：双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康——双匹马高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物（体内吸收取决于渗透效率）：雷尼替丁、纳多诺尔、阿替洛尔——雷纳尔多低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物（体内难吸收）：特非那定、酮洛芬、呋塞米——特洛米A.普萘洛尔B.卡马西平C.雷尼替丁D.呋塞米E.葡萄糖注射液1.体内吸收取决于胃排空速率2.体内吸收取决于溶解速度3.体内吸收受渗透效率影响4.体内吸收比较困难『正确答案』ABCD【知识点】非共价键键合类型1）氢键：最常见，药物与生物大分子作用最基本的化学键合形式。
药物化学MedicinalChemstry
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药物化学MedicinalChemstry
药物化学的任务
(The purpose of medicinal chemistry)
v 1.不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、开发价值 的先导化合物（Lead Compounds），对其进行结构改造和 优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或 有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。
v The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
of bioactive compounds
v The MW is over 500; v The lg P is over 5; v There are more than 10 rotary bonds; v There are more than 5 H-bond donors; v There are more than 10 H-bond acceptors.
v The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity, but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.
药物化学结构与药效的关系
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
第四讲：构效-第二节.结构与活性
二、化学结构与药理活性(一)药效团(pharmacophore)在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。
受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。
这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。
在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。
例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。
不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。
类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。
药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。
即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。
这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。
这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。
(二)立体因素对药理活性的影响多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。
它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。
前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。
药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。
因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。
在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。
1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响光学异构对药理活性的影响可分为4种类型：第1种是光学异构体具有等同的活性强度。
如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。
这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。
《药物化学》电子教案
《药物化学》电子教案第一章：药物化学概述1.1 课程介绍了解药物化学的定义、内容、研究方法和意义。
掌握药物化学的发展历程和未来发展趋势。
1.2 药物的分类了解药物的分类方法和各类药物的特点。
掌握不同分类方法下的药物类别。
1.3 药物化学的研究内容了解药物化学的研究内容和方法。
掌握药物化学研究的基本原则和关键技术。
第二章：药物的化学结构与活性关系2.1 药物的化学结构了解药物的化学结构对活性的影响。
掌握药物分子中的基本结构单元和药物的构效关系。
2.2 药物的活性评价了解药物活性的评价方法和指标。
掌握药物活性评价的基本原则和技术。
2.3 药物的化学结构优化了解药物化学结构优化的方法和策略。
掌握药物化学结构优化的基本原则和技术。
第三章：药物的合成反应与方法3.1 药物的合成反应了解药物合成中常用的反应类型和机理。
掌握药物合成反应的选择性和条件控制。
3.2 药物的合成方法了解药物合成的方法和策略。
掌握药物合成中的关键步骤和技术。
3.3 药物合成的放大和工业化生产了解药物合成的放大过程和工业化生产的要求。
掌握药物合成放大和工业化生产的关键技术和注意事项。
第四章：药物的代谢与药效关系4.1 药物的代谢途径了解药物在体内的代谢途径和酶系统。
掌握药物代谢的主要途径和代谢产物。
4.2 药物的代谢动力学了解药物代谢动力学的基本概念和研究方法。
掌握药物代谢动力学的计算和分析方法。
4.3 药物的代谢与药效关系了解药物的代谢与药效关系的意义和影响因素。
掌握药物代谢与药效关系的分析和应用方法。
第五章：药物化学设计实例分析5.1 抗炎药物的设计与合成了解抗炎药物的作用机制和市场需求。
掌握抗炎药物的设计思路和合成方法。
5.2 抗肿瘤药物的设计与合成了解抗肿瘤药物的作用机制和市场需求。
掌握抗肿瘤药物的设计思路和合成方法。
5.3 药物化学设计的综合实例分析分析具体药物化学设计的实例，总结经验和方法。
培养学生的药物化学设计能力和创新思维。
药物的结构与生物活性
第二章药物的结构与生物活性教学重点：1. 药物的结构与药效的关系；2. 药物与受体相互作用对药效的影响；3. 药物的结构与体内生物转化。
教学难点：1. 药效团、药动团的掌握。
2. 药物的结构修饰及常用方法。
教学设计：1. 举例介绍药效团和药动团。
2. 药物的物理化学性质对药效的关系。
3. 官能团反应角度介绍药物的代谢。
4. 药物的结构修饰及方法、目的及对药效的影响和在药物设计中的应用。
教学方法：多媒体演示。
教学时数：3学时。
第一节药物的结构与药效的关系一、药效团（pharmacophore）药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征。
一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。
为了确定药物的药效团，一般用尽可能多的结构类似化合物测定其药理活性，然后精确地分析结构与活性的关系，如含有双-β-氯乙胺基和双乙烯亚胺基的化合物都具有细胞毒作用，作为生物烷化剂用于癌症化疗。
双-β-氯乙胺基和乙烯亚胺基是这类药物的药效基团。
药效团的确定有助于药物结构改造和新药设计二、药动团（kinetophore）药动团是指药物结构中决定药物药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。
药动团通常可以模拟自然界存在的物质，与药效团以化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质。
因此，可以认为药动团是药效基团的载体。
1. 天然氨基酸L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。
美法仑（melphalan）为苯丙氨酸氮芥，药效团氮芥连接在苯丙氨酸的苯环，以此提高向癌组织中分布的选择，是L-型氨基酸作为药动基团的典型例子。
2．胆酸肝细胞中存在胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力。
将药物经连接基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向的特征。
3．磷酸基团磷酸基团是构成核酸的组分之一。
药物分子中连接磷酸基团，有助于向细胞内转运，如磷霉素（Fosfomycin）通过抑制丙酮酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺转移酶，阻止细胞膜结构的形成，是强效抗菌药，其中环氧基是活性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动基团。
2药物的化学结构和药效的关系药物化学
一、药物产生药效的决定因素
药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一 系列的过程。
药物 口服给药 胃肠道 吸 收 非胃肠道给药 血液 代谢 代谢物
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的 浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
第二章
药物的化学结构和药效的关系
学习目标
1．写出药物构效关系的含义。 2．知道药物结构产生药效的主要因素。 3．知道药物的理化性质，电子云密度、立体 结构与药效的关系。 4．识别结构特异性和结构非特异性药物。 5．应用脂水分配系数和解离度与药效的关系。
药物的化学结构和药效之间 的关系，简称构效关系 （structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是化学 的中心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在分子水平上的作用方式， 宏观上将药物分子分为两种类型：
非特异性结构药物 （structurally nonspecific drug） 特异性结构药物 （structurally specific drug）
非特异性结构药物
• • 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 –全身麻醉药 • 化学结构: 气体、低分子量的卤烃、醇、 醚、烯烃等 • 影响作用: 脂水（气）分配系数
•
硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧 化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同 受体结合能力以及作用强度因此有很大的 不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜 基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原 成硫醚或氧化成砜都将失去活性。
O N H3CO N H S H3C
药物化学药物的化学结构与生物活性
二、药动团
1、定义： 药动团是指决定药物的药代动力学性质，影响药物的吸
收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。 药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结
合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药 物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动 团可认为是药效团的载体。
2、药动团的设计
（4）、胆酸 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药
物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。
（5）、其它
氨基酸作为药动团
Cl
H3C N
HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
2、药效团获得的途径：
1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽
可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影 响。） 3、确定构效关系 4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关 键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。
“分子的完整统一性”
为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出 疗效更高、毒副作用更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产 生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效 应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子 与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本 的结构特征。
糖基作为药动团
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关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解 离，解离度小，未解 离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
研究方法：
根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
第二章化学结构与药理活性
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
一、药物的转运 药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给
第二章化学结构与药理活性
第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
第二章化学结构与药理活性
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X第对二章母化学体结化构与合药理物活性分配系数的贡献。
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂 肪烃、卤素）； лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟 基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。 表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4 MlgP3.5 ClgP3.68
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 诺氟沙星（Norfloxacin）
第二章化学结构与药理活性
第二章化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
n
lgPlgPH Xi 1
苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章化学结构与药理活性
l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、药物的脂水分配系数л化X的合：定物取义的代，分基药配疏物系水的数常分lg数配p，H系与为数取取受代代什后前么分母因子体 素制约呢？脂水分配的系分数配与系药数物lg吸p收X的的差关值系？。 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？
第二章化学结构与药理活性
▪第二章 化学结构与药理活性
学习要求
了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素； 理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节
存在构效关系；
熟悉影响药物与受体作用的因素； 掌握结构特异性药物的作用机理； ▪ 理解化学结构与药理活性间的关系。
第二章化学结构与药理活性
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
第二章化学结构与药理活性
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
第二章化学结构与药理活性
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有