化学结构与药理活性

抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电
性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、 羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮
烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
Structurely specific drugs


药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具
有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；

另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以 相同的机理键合，产生同样的药理作用。
有抗药性的原因。
二 、化学结构与药理活性
Chemical Structure-Activity Relationship
(一)药效团(pharmacophore)
在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体 的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这 种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一
些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这
是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接 受物质 (Receptive substance) 和受体 (Receptor) 这些词汇， 并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度 的契合专一性。
应，从而抑制了酶的再生 。

综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌 的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负 责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。

许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。
这些酶存在于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位，这是细菌具
第二节
药效相的构效关系
Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynamic Phase
药物按作用方式可分为两大类：
结构特异性药物( Structurely specific drugs ) ：产生某种药效 由于药物与特定受体的相互作用。 结构非特异性药物( Structurely nonspecific drugs ) ：产生某 种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用。 药物活性与化学结构的密切程度
平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2+通道，抑制心脏和
平滑肌的收缩偶联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和 各种其它疾病。
3．黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑制剂

嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结
缔组织中的蓄积，引起痛风病。
从AMP降解代谢至尿酸(嘌呤降解的最终产物)过程
这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明。偶极键分偶极-偶极键和离 子-偶极键。对应的类型如下式所示。
氢键其实也是一种偶极 -偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个 电负性原子之间，一边是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电 负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。由于氢键形成有它严格的空 间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。
Structurely nonspecific drugs 特点：与热力学性质相关；

化学结构不同，药理活性相同； 改变化学结构，对药理活性影响不大。
举例：
全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度可
通过吸入气体中的药物浓度（分压）的条件加以控制，可连续持续，
保证手术的进行。 抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。
发性 Ca2+ 增加，它与肌质网的 Ca2+库相互作用，导致胞质游离 Ca2+ 的净增加， Ca2+促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力 O 衰竭。
HO HO CH3 O O H3 C OH O O HO H3 C O O H3 C H H H OH CH3 O

控制Ca2+从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2+通道。 Ca2+通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如：硝苯地

革兰氏阳性菌的壁由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹； 革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜 （由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护。
胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。 小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌 的酶系统。 革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被动扩散由外膜的
别嘌呤醇(Allopurinol，2-11)是次黄嘌呤的位置异构体， 即N7和C8互换位置。由于其结构相似性，在黄嘌呤氧化酶 催化下被氧化为别黄嘌呤(Alloxanthine，2-12)，它与酶的活 性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧 化态，不能像正常催化循环中那样，回到+6价氧化态，因 而抑制了尿酸的生物合成。
Nogrady称之为非信使靶(Non-messager targets)。
药物与这些靶的相互作用及机理：
1．H2受体与H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称 为H1，H2和H3受体。 H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分
孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的
作用较弱甚至没有作用。
肽聚糖负责链与链之间交联的酶称D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，它的 正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙 氨酸末端，形成交叉联接。 β-内酰胺 (Lactam) 抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物 与酶反应，中止正常的交叉联接，破坏了细菌的完整。 这种酶也称为青霉素结合蛋白(Penicillin binding protein，PBP)。
特点：活性不取决于热力学性质；

有相同的结构特征； 化学结构稍加改变，极大的改变生理和药理活性。
举 例：

一、箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证
实，箭毒(Curare)作用于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神
经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无效。这个研究显 示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙
疏水作用如图2-12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，
受体的非极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大 小成正比，由体液包围的非极性界面越大，则能量越高。当两个基团 互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减小，能 量释放，这种缔合即为疏水作用。
2．药物的内在活性
一、药物-受体的相互作用

药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体。二是 与受体部位发生特定的相互作用。 受体：是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转 换信号。 由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的 靶，所以广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和

神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。
就其化学本质而言，K是平衡常数，把K和自由能联系起
来，可用实验方法测得亲和力K。
也可用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲和力的
强弱(表2-7)。
举 Байду номын сангаас：
神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键， 四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的 甲基、氮上的2个甲基与受体间有范德华力。
豚鼠回肠效应的影响。图2-15显示，依次递减受体数量，低活性激动
剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧 化震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。
(二)药物作用的靶和机理
药物作用的靶可分成两大类：
膜和受体一类，药物作用与体内信号传递相关联；
酶和其它分子靶一类，药物作用的对象主要与代谢有关，


3．影响药效强弱的因素分析

药物—受体的相互作用有两种方式： 第一种为构象诱导 (Conformational induction), 药物使受体的三级
结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体
发生完全结合，则产生这种结构改变；

第二种刺激受体的方式称构象选择 (Conformational selection) 。在 这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此 时的平衡常数又称为变构常数（Allosteric constant）。
或突触。

二、毛果芸香碱类化合物：对自主神经系统的副交感神经的刺激作 用：Langley发现毛果芸香碱 (Pilocarpine)类化合物刺激自主神经 系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品(Atropine)能以 互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于 细胞的同一组成部分，后来被称之为受体。

这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺 激，并产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形 式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。这时， 平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。
药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性 强弱这个因素。
例如：一组胆碱模拟物 (Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的
4．作用于细胞壁的药物
细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有 坚韧的细胞壁。肽聚糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子， 先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成长链，再由后者 的侧链交联而成 (图 2-19)。这种结构是原核细胞所独有的。因而， 抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。