第二章 化学结构与药理活性_PPT幻灯片

血脑屏障：在血液与脑、脑脊液之间的 脂质屏障。
只有脂溶性较高的药物才比较容易通透。
脑脊液的pH与血液的pH非常接近，pH7.4。
药物通过血脑屏障的速度与药物在pH7.4 时的分配系数成正比——即药物在pH7.4 时的lgP 越大或解离度越低，通透血脑 屏障，分布到中枢神经系统的速度越快。
2、药物在血浆与脂肪间的分布
那么药物在体内的分布与什么有关呢？
一是药物因素——药物的理化性质主要 是脂溶性与解离常数。
二是生物因素——各组织的生物学特性。
按生物作用部位讨论：
1、药物在中枢神经系统的分布
药物向中枢神经系统分布必须要通透血 脑屏障。脑是血流量较大的器官，但是 药物在脑组织的分布往往较低，这是由 于血脑屏障的作用。
酸性药物与碱性药物的生物活性（药理 活性）与介质的pH相关，这种关系可用 P10的图2-3表示。
酸类 80
碱类
70
60
50
40
30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
pH
3、其他部位的吸收
其它给药途径还有呼吸道、眼、鼻、皮 肤、舌下等，这时药物通过肺粘膜、眼 粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物 膜吸收。
脂溶性大的药物易于透膜吸收。
上述这两种情况，我们称其为重吸收。
二、影响药物到达作用部位的因素
影响药物到达作用部位的因素有两大方面
（1）药物的理化性质——取决于药物的化 学结构，即药物分子自身因素；
（2）药物在体内过程受到的机体的影响— —即体内生物因素。
（一）药物吸收的影响因素 1、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响 分配系数的定义：药物在生物相的浓度
取代基的疏水性以疏水常数л来表达。以 取代基X取代母体化合物中的H原子，则 有
лX = lgPX － lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数 lgPH：取代前分子的分配系数； лX：则表示了取代基X对母体化合物分配
系数的贡献。
ЛX>0：取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团
对于碱性药物有：
lg[B[BH]]pHpKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未 解离型药物浓度高。
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱 酸性药物，pKa7.4）在酸性条件下的未 解离百分数就大，见P9, 表2-3。
未解离分数越大的药物，在体内的吸收 分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的 吸收情况是不同的。具体见表2-4及表25。
问题提出：
1、有些化学结构相似的药物其药理活性却大相 径庭
去甲肾上腺素（升高血压）
异丙肾上腺素（支气管扩张） 异丙肾上腺素是去甲肾上腺素分子中氨基的一个
H被异丙基取代而得。
2、而有些化学结构完全不同的药物却有相 似的药理活性
如具有相似抗菌作用的药物：
青霉素G
诺氟沙星
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么 样的关系？
药物在体内的消除有两种途径，一是肝药 酶催化药物代谢，再就是药物的排泄。
4、药物重吸收
药物在随血流经肾时，除了随尿排除部 分外，还有部分药物，特别是脂溶性较 高的药物会被肾小管壁吸收，重新进入 血液循环。
药物在随血流经胆时，除了随胆汁排除 部分外，还有部分药物可被小肠吸收， 再次进入肝脏，形成肝、胆、肠循环， 一般称肝肠循环。
根据药物从给药到产生药效的过程中出现 的不同情况，分为三个阶段研究。
三阶段：药剂相、药物动力相、药效相
2、药物分布
指给药后药物随血流转运于身体各组织器 官，在血液、器官或组织间达动态平衡。
血液中的药物形式：游离型和蛋白结合型
[游离型]
[结合型]
药物在血液中的特点：
➢ 药物进入血液时是游离型的；
与在水相中的浓度的比值。
P C生物相的浓度难以测定，目前 一般用正辛醇——水系统来测定，得到 的P以PO/W表示。
问题：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
各化合物的P值数值较大，且差值也大， 因此常用其对数lgP表示。
药物的吸收与分配系数关系密切。
➢ 在血液中大多数药物可与血浆中的蛋白 结合，药物由游离型转变为结合型；
➢ 药物与蛋白的结合是可逆的。
3、药物排泄：
当药物及其代谢产物随血流经肾时，部 分药随尿排泄，当药物随血流经胆时， 部分药物还可随胆汁排泄。
尿排泄和胆汁排泄是药物的主要排泄途 径。
药物还可经由肺、唾液和乳汁等排出。
药物的消除：
但是体内的不同部位吸收药物时，需要 的分配系数有所不同。
对于同一部位在所需的lgP范围内来讲， lgP大，吸收好。
一般胃肠道吸收：lgP = 0.5-2.0
（二）药物向生物作用部位的分布
药物进入血液后，随血液循环分布于全身 各组织，但是体内各组织对药物的亲和 力的大小是不同的，也即药物在各组织 中的分布是不同的。
（如芳香烃、脂肪烃、卤素）；
лX<0：取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨
基、羧基、羟基、硝基、氰基、乙酰基、 乙酰胺基、磺 酰胺基等）。
2、药物的解离度对药物吸收的影响
药物大多数为有机弱酸和弱碱，在体液 中存在着解离平衡。
只有未解离型的脂溶性药物才能通过脂 质的生物膜。
如：巴比妥类药物的吸收与分配系数的关 系图，见P7图2-2。
图中所列出的都是有效的巴比妥类药物， 其 lgP 在 0.5-2 之 间 ， 并 且 lgP 与 吸 收 百 分 数呈正比例关系。
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
药物的分配系数取决于药物的化学结构， 即构成药物分子的各取代基的疏水性。
即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解 离度有关。
那么解离度又与什么因素有关呢？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关， 与药物所处的体内介质的pH值有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：环境介质的pH值。
对于酸性药物，环境介质的pH越小，未解 离型药物浓度高。
脂溶性大的药物易于向脂肪组织分布， 即药物在血浆与脂肪间的分布取决于药 物的脂水分配系数。
注意：药物的生物作用部位并不是脂肪 组织，所以药物向脂肪组织分布会影响 到药物向生物作用部位分布的量，进而 影响到药物的作用强度。
如：硫喷妥（超短时静脉全麻药，生理 pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通过 血脑屏障到达脑组织，很快产生麻醉作 用，但作用时间只有十分钟，原因是什 么呢？