药物化学讲义

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药物化学专题知识讲座

可卡因
普鲁卡因
• C、从染料到磺胺药旳发展和抗代谢学说
H 2 N
N = N N H 2
S O 2 N H 2
H 2 N
S O 2 N H 2
H 2 N
C O O H
百浪多息
对氨基苯磺酰胺（磺胺）对氨基苯甲酸（ P A B A ）
• D、青霉素旳发觉以及当今抗生素旳发展
• MC is an interdisplinary research area in corporating synthetic or chemistry, biochemistry, pharmacology, molecular biology and pharmaceutical chemistry in the search for better drugs.
• 化学药物 • 涉及无机药物、合成药物和半合成药物 • 无机药物： • 氯化铵（NH4Cl）----祛痰药
• 碳酸氢钠(NaCO3) ----抗酸剂
• 合成药物： • （以化工原料）用化学合成措施取得旳全合成和半合成
旳化学药物。 • 阿司匹林、氧氟沙星、磺胺药物、卡托普利 • 阿莫西林、地塞米松、头孢类抗生素
药物化学专题知识讲座
第一章绪论 (Introduction)
• 一、药物化学旳研究对象和任务（Scopeand purpose of MC）
• 1、药物：（drug, medicine）:
• 对疾病具有预治疗或诊疗作用，或可调整机体
生理功能旳物质。
• 2、化学药物(medicine、drug、 chemical) • 对疾病具有预治疗或诊疗作用，或可调整机体

药物化学实验讲义

药物化学实验讲义编写教师：王曼张云凤目录实验1盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）的合成 (1)一、目的要求 (1)二、实验原理 (1)三、仪器与试剂 (1)四、实验步骤 (2)五、结构确证 (4)思考题： (5)实验2 磺胺醋酰钠的合成 (6)一、实验目的 (6)二、方案提示 (6)三、要求 (6)实验3 唑尼沙胺的合成研究 (7)一、目的 (7)二、要求 (7)实验1盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride ）的合成（综合性实验12）一、目的要求1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。

2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。

3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。

二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。

临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。

盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为： N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。

熔点153~157℃。

易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

合成路线如下：O 2N COOHO 2N COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl三、仪器与试剂1、主要仪器三口烧瓶、回流冷凝管、温度计、分水器、电加热套、减压蒸馏烧瓶、水泵、电动搅拌器、布氏漏斗、抽滤瓶、小烧杯等。

2、试剂名称规格用量对硝基苯甲酸 C.P. 15gβ-二乙氨基乙醇 C.P. 11g二甲苯95ml盐酸3％105ml铁粉工业35g氢氧化钠20％适量盐酸稀溶液适量硫化钠饱和溶液适量活性炭适量食盐精制品适量至饱和保险粉 C.P. 适量盐酸 C.P. 适量乙醇 C.P. 适量四、实验步骤（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。

药物化学实验讲义10

药物化学实验讲义适用专业：13药学本科学时安排：48实验内容实验一药物氧化变质实验实验二盐酸普鲁卡因的水解变质实验实验三几种有机药物的定性鉴别实验四阿司匹林的合成实验五磺胺醋酰钠的合成实验六烟酸的合成实验七对乙酰氨基酚的合成实验八苯佐卡因的合成实验一药物氧化变质实验一、实验目的：1．理解药物结构与氧化反应的关系及原理。

2．掌握影响药物氧化变质反应的外界因素。

防止药物氧化及水解变质反应的常用方法。

二、实验原理：1、有机药物具有还原性，药物或其水溶液露置日光、受热、遇空气中的氧能被氧化而变质，其氧化速率、药物颜色随放置时间延长而加快、加深。

氧化剂、微量重金属离子的存在可加速、催化氧化反应的进行。

加入少量抗氧剂、金属络合剂，可消除氧化反应的发生或减慢反应速率。

三、实验器材：试药：维生素C、水杨酸钠、盐酸氯丙嗪、3%过氧化氢溶液、2%亚硫酸钠溶液、硫酸铜试液、0.05mol/L EDTA溶液、10%氢氧化钠试液等。

仪器：电子天平（感量为1/100）、试管、小锥型瓶（100ml）、水浴锅等。

四、实验内容与方法：1、样品溶液的配制：取对氨基水杨酸钠0.5g、维生素C0.25g、盐酸氯丙嗪50mg，分别置于小锥形瓶中，各加蒸馏水30ml，振摇使溶解；分别用移液管将上述三种药品各均分成五等份，放于具塞试管中，试管加塞编号。

2、将上述三种药品的1 号管，同时拔去塞子，暴露在空气中，同时放入日光的直接照射下，观察其颜色变化。

3、将上述三种药品的2号管，分别加进3%过氧化氢溶液10滴，同时放入沸水浴中加热，观察并记录5、20、60min的颜色变化。

4、将上述三种药品的3号管，分别加进2%亚硫酸钠溶液2ml，再加进3%过氧化氢溶液10滴，同时放入沸水浴中加热，观察并记录5、20、60min的颜色变化。

5、将上述三种药品的4号管，分别加进硫酸铜溶液2滴，观察颜色变化，并记录。

6、将上述三种药品的5号管，分别加进0.05%mol/LEDTA溶液2ml，再加进硫酸铜试液2滴，观察颜色并记录。

药物化学讲义

第一章错误！未找到引用源。

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错误！未找合成）；；；第一节b-内酰胺类（1）含四元b-内酰胺环，与另一个含硫杂环拼合青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）；（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性。

（3）均有可与酰基取代形成酰胺的氨基，青霉素类6位，头孢菌素类7位；酰胺侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度、理化性质。

（4）都具有不对称碳，旋光性，青霉素母核：2S、5R、6R；头孢霉素母核：6R、7R。

一、青霉素及半合成青霉素类2.性质不稳定：3.过敏反应：外源性过敏原主要来自在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质；内源性过敏原来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物反应。

过敏源的抗原决定簇：青霉噻唑基。

4.青霉素半衰期短，排泄快：与丙磺舒（抗菌增效剂）合用。

半合成青霉素这个考点的学习方法共4个代表药：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林。

1.药物名称记词干“西林”，双环基本结构；2.性质同青霉素；3.结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基）；4.其它各自的特点。

（一）氨苄西林（1）化学性质同青霉素，可发生各种分解；（2）含游离氨基具有亲核性，极易生成聚合物（共性，如阿莫西林）；（3）对酸稳定，可口服给药。

第一个广谱青霉素，不耐β-内酰胺酶。

（二）阿莫西林1.结构类似氨苄西林，苯环4位酚羟基；2.同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体；3.性质同氨苄西林，可分解和聚合，聚合速度快；4.同氨苄西林，不耐β-内酰胺酶。

（三）哌拉西林1.是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物；2.在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌；3.对酸不稳定，口服给药易被胃酸破坏，不能从胃肠道吸收，注射给药。

（四）替莫西林6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性。

总结：二、头孢菌素及半合成头孢菌素类共性：结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小）；临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏。

《药物化学》讲义

药物化学讲义第一章绪论基本要求1．熟悉药物化学的研究对象和任务。

2．熟悉药物的命名3．了解药物化学的近代发展。

基本概念药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。

教学学时：学时重点、难点和要点《药物化学》是药学专业的基础课。

药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。

学生学习本课程后应达到如下要求：1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。

每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。

药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音）、化学名称（中文及英文）、商品名。

通用名：中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）是中国药品命名的依据。

它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（InternationalNon-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我国的具体情况而制定的。

化学名：英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。

英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS）。

2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。

药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。

3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。

了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。

4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。

执业药师考试《药物化学》讲义 (1)

第一篇化学治疗药【说明】1、篇→种子药——代表药为中心扩散2、只讲知识点——不讲题3、对照教材——注意力集中4、打印讲义——备考专用第一篇化学治疗药（19个）β-内酰胺类抗生素一、青霉素1、β内酰胺 + 氢化噻唑2、3个手性碳，2S,5R,6R3、合用丙磺舒，排泄↓4、缺点：不耐酸碱（易水解）、不耐酶、抗菌谱窄、过敏反应（青霉噻唑）【抗菌增效剂：丙磺舒、甲氧苄啶、克拉维酸】【半合成青霉素】1.耐酸青霉素：侧链引入吸电子基团（苯氧基）（青霉素V钾、非奈西林、丙匹西林）2.耐酶青霉素：侧链引入体积较大的基团（苯异噁唑）（苯唑西林、氯唑西林、双氯西林）3.广谱青霉素：侧链引入极性基团（苯酰胺）氨苄西林、阿莫西林4.其他类：哌拉西林（哌嗪酮酸）、替莫西林（6-OCH3）【知识点】含游离氨基侧链，具有亲核性，极易生成聚合物（氨基→β内酰胺环中羰基）二、头孢1、β内酰胺 + 氢化噻嗪（3位和氨基侧链）2、2个手性碳3、联系：氨苄西林、阿莫西林三、β-内酰胺酶抑制剂1、克拉维酸钾：自杀机制【不可逆】2、舒他西林（前）：氨苄西林:舒巴坦=1:13、他唑巴坦：三氮唑四、非经典β-内酰胺类1、亚胺培南：受肾肽酶分解，与酶抑制剂西司他丁钠合用（同类：美罗培南——对肾肽酶稳定）2、氨曲南：对酶稳定，对需氧G-菌（铜绿假单胞）作用强大环内脂类抗生素五、红霉素1、红霉素：14元环，环内无双键，酸水解、水溶性差2、琥乙红霉素：5位氨基糖2”羟基-琥珀酸乙酯克拉霉素：C-6羟基甲基化（-OCH3）罗红霉素：C-9肟衍生物阿奇霉素：含氮15元环氨基糖苷类抗生素六、阿米卡星1、阿米卡星：①氨基羟丁酰基（对各种转移酶稳定）；②手性碳：L-（-）型活性＞DL（±）型＞D-（+）型2、同类药物：硫酸奈替米星（N-乙基保护）、硫酸依替米星、硫酸庆大霉素（C1、C1a、C2）3、共同性质：氨基糖+氨基醇，碱性，耳肾毒性四环素类抗生素七、盐酸四环素/土霉素1、酸碱两性（酚羟基/烯醇基，氨基）[等电点=5]；酸碱下都不稳定（C-6羟基）2、同类：①盐酸多西环素（脱氧土霉素）；②盐酸美他环素（甲烯土霉素）；③盐酸米诺环素（四环素6位去甲基/羟基，7位加二甲氨基，活性最好）3、与金属离子螯合：四环素、喹诺酮、异烟肼、乙胺丁醇、乙酰半胱氨酸（巯基）喹诺酮类抗菌药八、诺氟沙星1、构效：3羧4羰（必需）【顺口：15678，丙氨氟嗪甲】2、毒性：①3羧4羰-金属离子络合；②8位F-光毒性环丙沙星左氧氟沙星（毒性最小）司帕沙星（抗菌活性强；光毒+心毒）【怕死？】加替沙星（Q-T间期延长）磺胺类药物及抗菌增效剂九、磺胺嘧啶/磺胺甲噁唑1、磺胺嘧啶：流行性脑膜炎（流脑）首选2、复方新诺明：磺胺甲噁唑:甲氧苄啶=5:1【二氢叶酸还原酶抑制剂】甲氧苄啶、乙胺嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞抗结核药十、异烟肼1、异烟肼：①肼基具还原性，可被氧化；游离肼毒性大；②乙酰肼具肝毒性；③与金属离子络合2、同类：利福平（酶诱导剂、排泄物橘红色）盐酸乙胺丁醇（2手性碳，3异构体，药用右旋体）对氨基水杨酸钠、链霉素吡嗪酰胺（部分前体药物）十一、抗真菌药物1、三氮唑类抗真菌药：（特康唑）、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑【顺口：TIFF】2、咪唑类抗真菌药：咪康唑、酮康唑、噻康唑、（益康唑）——【抑制细胞色素P450】3、其他类抗真菌药：两性霉素B、特比萘芬（烯、炔）、氟胞嘧啶抗病毒药十二、齐多夫定（非开环核苷）1、齐多夫定：抗HIV首选，骨髓抑制2、同类药物：司他夫定（胸苷、2，3位双键）拉米夫定（硫代胞苷、也抗乙肝病毒）扎西他滨（胞苷）十三、阿昔洛韦（开环核苷）1、阿昔洛韦：第一个，抗疱疹病毒首选药2、同类药物：盐酸伐昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、阿德福韦酯（阿德福韦的【顺口：阿发更喷饭】【其他抗病毒药】1、非核苷类逆转录酶抑制剂（抗HIV）：奈韦拉平、依法韦仑2、蛋白酶抑制剂（抗HIV）：沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦3、其他类：利巴韦林（广谱、三氮唑）金刚烷胺、金刚乙烷（对称三环状胺、仅亚洲A型流感有效）膦甲酸钠（无机焦磷酸盐有机类似物）奥司他韦（乙酯型前药、防治流感最有效）其他抗感染药十四、甲硝唑1、甲硝唑：①两活性代谢物：2-羟甲基甲硝唑、硝基咪唑乙酸；②具芳香硝基化合物的反应；碱性氮杂环，与三硝基苯酚反应；③抗贾第鞭毛虫、滴虫、阿米巴、厌氧菌2、其他硝基咪唑类：替硝唑（乙磺酰基）、奥硝唑（左～）【顺口：假假滴阿，讨厌】【其他抗感染药】1、盐酸小檗碱：季铵碱式最稳定（醇式、醛式）2、林可霉素（洁霉素）：-OH，可以替代青霉素克林霉素（氯洁霉素）：-Cl，金葡菌骨髓炎首选3、磷霉素：结构最小的抗生素4、利奈唑胺：噁唑烷酮+吗啉，干扰蛋白质合成起始阶段抗寄生虫药十五、盐酸左旋咪唑（四咪唑）1、左旋咪唑：S构型左旋体；免疫调节剂2、其他驱肠虫药：阿苯达唑：广谱高效，硫原子代谢成阿苯达唑亚砜起效甲苯咪唑：广谱，ABC三晶型-C有效，A无效3、吡喹酮：血吸虫病、绦虫病首选抗疟药十六、青蒿素蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯1、青蒿素：过氧键（必需），代谢为二氢青蒿素。

卫生类主管药师考试基础知识讲义药物化学

药物化学1绪论一、药物化学的定义及研究内容药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。

研究内容包括化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢、作用机制以及寻找新药的途径与方法。

（二）药物化学的任务1.为有效利用现有化学药物提供理论基础；2.为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺；3.为创制新药探索新的途径和方法；（三）药物名称国际非专有药名（INN）INN是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用的名称。

该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。

中国药品通用名称通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。

简单有机化合物可用其化学名称。

化学名（1）英文化学名（2）中文化学名如：阿司匹林，中文化学名为：2-（乙酰氧基）苯甲酸商品名生产厂家为了保护自己利益，在通用名不能得到保护的情况下，利用商品名来保护自己并努力提高产品的声誉。

商品名可申请知识产权保护举例：对乙酰氨基酚扑热息痛、泰诺、百服宁ParacetamolN–（4-羟基苯基）乙酰胺通用名中文的INN商品名国际非专有药名化学名2麻醉药麻醉药按作用部位分为全身麻醉药和局部麻醉药。

全身麻醉药作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制；局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，阻滞神经冲动的传导。

一、全身麻醉药（一）全身麻醉药的分类全身麻醉药根据给药途径可分为吸入性麻醉药和非吸入性麻醉药，即静脉麻醉药。

如：氟烷、异氟烷、盐酸氯胺酮、γ-羟基丁酸钠氟烷F3C-CHBrCl别名：三氟氯溴乙烷本品为无色澄明易流动的液体，不易燃、易爆，遇光、热和湿空气能缓缓分解。

本品用于全身麻醉和诱导麻醉，但对肝脏有一定损害。

药化实验讲义

药物化学实验讲义实验室基本常识一、实验室安全药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。

(一)眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。

飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。

为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。

倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。

若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。

(二)预防火灾有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。

因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。

在实验室内禁止吸烟。

实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。

一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。

如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。

在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。

(三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理1.割伤遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。

大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医疗部门进行处理。

2．烫伤因火焰或因触及灼热物体所致的小范围的轻度烫伤、烧伤，可通过立即将受伤部位浸入冷水或冰水中约5min以减轻疼痛。

重度的大范围的烫伤或烧伤应立即去医疗部门进行救治。

SZU药物化学实验讲义

药物化学实验实验一阿司匹林（Aspirin ）的合成(4学时)一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。

2. 熟悉恒温磁力搅拌器的使用方法。

二、实验原理阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。

近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：OCOCH 3COOH阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下： OCOCH 3COOH OHCOOH (CH 3CO)2O H 2SO 4CH 3COOH++所需试剂、仪器设备及耗材试剂：水杨酸，醋酐，浓硫酸，无水乙醇,活性炭，冰醋酸，硫酸铁铵，盐酸。

主要仪器设备：100ml三口烧瓶冷凝管，恒温磁力搅拌器，量筒（25ml,100ml），温度计（0~100℃），烧杯（300ml），布氏漏斗，循环水式正空泵， 100ml 单口烧瓶，天平，容量瓶，刻度吸管1ml ，刻度吸管2ml，紫外分析仪.三、实验方法（一）酯化在装有磁力搅拌子及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐21 mL，浓硫酸8滴。

开动搅拌，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min（可TLC监控反应,PE/EA=4:1）。

停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。

抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。

（二）精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。

将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。

待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。

天然药物化学讲义

第一章总论〔一〕常用溶剂的特点：环己烷，石油醚，苯，氯仿，乙醚，乙酸乙酯，正丁醇，丙酮，乙醇，甲醇，水大极性：小————大亲脂性：大————小亲水性：小————1．比水重的有机溶剂：氯仿2．与水分层的有机溶剂：环己烷~ 正丁醇3．能与水分层的极性最大的有机溶剂：正丁醇4．与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：丙酮~ 甲醇5．极性最大的有机溶剂：甲醇6．极性最小的有机溶剂：环己烷7．介电常数最小的有机溶剂：石油醚8．常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶剂：正丁醇9．溶解范围最广的有机溶剂：乙醇〔二〕各种提取方法：及特点常见的提取方法有：溶剂提取法、水蒸气蒸馏法、升华法。

其中，溶剂提取法应用最广。

1．溶剂提取法（1〕溶剂提取法的原理：根据相似者相溶原理，选择与化合物极性相当的溶剂将化合物从植物组织中溶解出来，同时，由于某些化合物的增溶或助溶作用，其极性与溶剂极性相差较大的化合物也可溶解出来。

（2〕各种溶剂提取法提取方法溶剂操作提取效率使用范围备注溶剂浸渍法水或有机溶不加热效率低各类成分，尤出膏率低，易剂遇热不稳定发霉，需加防成分腐剂渗漉法有机溶剂不加热脂溶性成分消耗溶剂量大，费时长煎煮法水直火加热水溶性成分易挥发、热不稳定不宜用回流提取法有机溶剂水浴加热脂溶性成分热不稳定不宜用，溶剂量大连续回流提有机溶剂水浴加热节省溶剂、效亲脂性较强用索氏提取取法率最高成分器，时间长超临界流体超临界流体收率高对热不稳定萃取法常用 CO2的极性大分子量大的连续回流提取法的原理：溶剂回流及虹吸原理2 水蒸气蒸馏法：适用于具有挥发性、能随水蒸汽蒸馏而不被破坏、难溶或不溶于水的成分的提取，如挥发油、小分子的香豆素类、小分子的醌类成分，麻黄碱。

3升华法：固体物质受热不经过熔融，直接变成蒸汽，遇冷后又凝固为固体化合物，称为如升华。

中草药中有一些成分具有升华的性质，可以利用升华法直接自中草药中提取出来。

樟脑、咖啡因。

二、别离与精制：及特点〔一〕根据物质溶解度差异进行别离1．结晶及重结晶法利用不同温度可引起物质溶解度的改变的性质以别离物质。

药物化学讲义(自己整理,很珍贵)

医用氯化钠的制备一、实验目的1、掌握医用氯化钠的制备原理和方法。

2、掌握称量，溶解，过滤，沉淀，抽滤，蒸发等基本操作。

3、练习pH试纸的使用方法。

二、实验原理医用氯化钠是以粗盐为原料提纯而得的。

粗盐中含有多种杂质，既有不溶性的杂质，如泥沙；还有可溶性杂质，如SO42-, Ca2+, Mg2+, K+等相应盐类。

不溶性杂质，可用过滤的方法除去，而对于可溶性杂质，如SO42-, Ca2+, Mg2+, K+等，则必须用化学方法处理才能除去。

常用的化学方法是先加入稍过量的BaCl2溶液将SO42- 转化为难溶的BaSO4沉淀通过过滤而除去：Ba2+ + SO42- = BaSO4↓再向该溶液中加入NaOH-Na2CO3混合溶液，Ca2+, Mg2+以及过量的Ba2+也可分别生成相应的沉淀而除去：Ca2+ + CO32- = CaCO3↓2Mg2+ + 2OH- + CO32- = Mg2(OH)2CO3↓Ba2+ + CO32- = BaCO3↓过滤后的溶液中，加HCl中和过量的混合碱并使之呈弱酸性，可除去上步引入的OH-、CO32-：H+ + OH- = H2O2H+ + CO32- = H2O + CO2↑对于其中少量的Br-、I-、K+，由于其含量少，溶解度大，在最后的浓缩、结晶中仍留在母液中而与NaCl分离。

三、仪器设备试管、烧杯、量筒、蒸发皿、漏斗、布氏漏斗、抽滤瓶、酒精灯、电炉（或煤气灯）、石棉网、托盘天平PH试纸四．实验试剂HCl ( 2mol·L-1)、H2SO4 (0.5mol·L-1)、HAc (3mol·L-1)、NaOH (2mol·L-1)、Na2CO3（饱和溶液）、BaCl2 (25%, 0.1mol·L-1)、粗食盐10克五、实验流程附图1 医用氯化钠的制备实验操作流程图：六、注意事项1.产品炒干时要用小火，以免食盐飞溅伤人。

主管药师考试辅导,基础知识-药物化学(讲义)

■作用机制
■寻找新药的途径与方法
二、药物化学的任务
1.为有效利用现有化学药物提供理论基础
√研究药物的化学结构与理化性质之间的关系；
√研究药物的化学结构与生物活性间的关系。
2.为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺
3.为创制新药探索新的途径和方法
三、化学结构与药理活性
化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。
■INN名称已被世界各国采用。
2.中国药品通用名称（CADN）
■依据INN原则，我国药政部门组织制定的通用名。
■通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。
■主要规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。如阿司匹林，Aspirin，乙酰水杨酸。
3.临床用途：苯二氮类药物是抗焦虑药，同时具有镇静催眠、抗惊厥、抗震颤及中枢性肌肉松弛作用。临床用于镇静催眠的首选药物。
（四）重点药物
苯巴比妥
■又名鲁米那。
■结构中具有酰亚胺结构，易水解。其钠盐水溶液易水解生成2－苯基丁酰脲沉淀。为避免水解失效，所以其钠盐注射剂要配成粉针剂。
■本品具有镇静、催眠和抗惊厥作用，临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。
（1）巴比妥类药物在空气中较稳定。
（2）弱酸性：丙二酰脲可发生酮式与烯醇式互变异构，形成烯醇型，呈现弱酸性。其钠盐可供配制注射液及含量测定使用。注射液不能与酸性药物配伍使用。
（3）水解性：具有酰亚胺结构，易发生水解开环反应，所以其钠盐注射剂要配成粉针剂。
（4）成盐反应：可与某些重金属离子形成难溶性盐类，可用于鉴别巴比妥类药物。如与硝酸银试液反应形成不溶性二银盐沉淀。与吡啶和硫酸铜反应生成紫色配合物。

药物化学讲义

绪论听课目的：应掌握执业必备的药物化学知识和技能，其中以药物的名称、结构、理化性质和构效关系为主，强调药物作用的化学本质，注重药物体内代谢引发的化学变化，药物应用过程中的相互作用，理解这些变化和相互作用对药物活性的影响，熟悉特殊管理药物的药物化学知识。

什么是药物？什么是药物化学？一、药物化学及其研究内容药物通常是指对疾病具有预防、治疗或诊断作用的物质，以及对调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康具有功效的物质。

化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础，可以是无机的矿物质或合成的有机化合物，或从天然药物中提取得到的有效单体，以及通过发酵方法得到的抗生素等等。

药物化学（药物、化学）所研究的对象就是这类既具有药物的功效，同时又有确切化学组成的药物，即化学药物。

是融合化学学科和生命科学学科知识的一门交叉学科药物化学是研究药物的化学性质、合成、药物与生物体的相互作用，以及在学科发展中所形成的新药设计原理和方法的一门综合性学科。

药物化学的研究任务大致为：①为合理利用已知的化学药物提供理论基础。

②为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺。

③寻找和发现新药。

创制和发现新药已成为药物化学的一项重要的任务。

二、药物化学的发展1.人们对药物的应用是源于天然产物，特别是植物。

2.天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础。

3.从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。

4.实验药理学推动了药物化学的发展。

5.30年代磺胺药物的发现，发展了利用体内代谢产物进行新药设计和研究，创立了药物的抗代谢作用机制学说；6.40年代青霉素用于临床，开创了从微生物代谢产物中寻找抗生素的思路。

7.20世纪50年代以后，人们对体内的代谢过程，身体的调节系统，疾病的病理过程有了更多的了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道等有了更深入的研究。

8.60年代对受体的深人研究促进了对受体激动剂和拮抗剂的发展。

药物化学实验讲义

药物化学实验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012年3月实验一苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

合成路线如下：C CH O [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNONaOHClHNOHOZnSO4HNOOZn2NH3H2O.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入3.0g安息香，9ml冰醋酸，10%浓度CuSO4·5H2O水溶液20滴，1.5g硝酸铵*，沸石一粒，加入到100ml单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应60min。

将反应液倾入盛有50 mL水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品2.1—2.4g，收率70—80%。

如果要制备纯品，可以将粗品可以用75%乙醇重结晶，产品mp94-96℃。

*该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。

请思考原理。

（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。

滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。

尤启东《药物化学》讲义

尤启东药物化学讲义第一节药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类;学术性期刊上都用非专有名;但医生处方往往用商标名为多..非专有名源自化学名1非专有名Nonproprietary name或称通用名称Genetic name..1953年世界卫生组织WHO公布国际非专有药名International nonproprietary names for pharmaceutical substances;简称INN的命名原则：1 发音拼法清晰明了;名词不宜太长2 同属一类药理作用的相似药物;适当表明其关系3 应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示举例如下2－Chloro－10-3-dimethylaminopropyl phenothiazine取部分字母成为Chlorpromazine氯丙嗪;治疗精神病1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为Hydralazine肼屈嗪过去译为肼苯哒嗪;降低血压3;4-dihydroxyphenylalanine取名Dopa 多巴;治疗震颤麻痹症5-4-Chloropheyl-6-ethyl-2;4-pyrimidinediamine称Pyrimethamine乙胺嘧啶;治疗疟疾药理作用相似药物Cimetidine 西咪替丁Ranitidine 雷尼替丁Famotidine 法莫替丁局部麻醉药Cocaine 可卡因Procaine 普鲁卡因Lidocaine 利多卡因头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗Cefradine 头孢柱定Ceftizoxime 头孢唑肟商标名称各公司注册商标的名称;不能冒用非专有名称译名商标名称Pyrimethamine 乙胺嘧啶DaraprimChlorpromazine 氯丙嗪ProzilChloramphenicol 氯霉素ChlormycetinHydralazine 肼屈嗪ApresolineMethadone 美沙酮Dolophine中文译名要求贯彻药政条理;名称要简洁.明确.科学.不准用代号;可以音译;也可意译;也可音意合译..若外文名称音节较少;结构较复杂;尽量音译..Cortisone 可的松Lidocaine 利多卡因Morphine 吗啡Dexamethasone 地塞米松Dopa 多巴若外文名称显示化学基团;对照译简短;化学名称意译Proglumide 丙谷胺Pyrimethamine 乙胺嘧啶若外文名称音译较简明;用音译Spironolactone 螺内酯利尿Anethol trithone 菌三流利胆Guanethidine 胍乙啶降压外文名称显示部分结构;用意音结合Dopamine 多巴胺Phenytoin 苯妥因治癫痫Chlorpromazine 氯丙嗪相似药理作用的药物;其译名也应表示关系例如青霉素类字尾都用西林carfecillin 卡非西林hetacillin 海地西林mezlocillin 美洛西林译名应避免暗示治疗用途;例如消炎镇痛药acetaminophen 扑热息痛应称醋氨酚benoxylate 扑热痛 N CH 2CH 2NH CNH 2N NH ONaO Ph PhNH O H CO CH 3benzydamine 炎痛静应称苄达明indomethasine 消炎痛应称吲哚美辛β受体阻滞剂原译名propranolol 心得安alprenolol 心得舒practolol 心得宁oxprenolol 心得平pindolol 心得静近年国外发展的系列药物增多;很难一一意译;药典委员会主张译音propranolol 普萘洛尔alprenolol 阿普洛尔practolol 普托洛尔pindolol 吲哚洛尔oxprenolol 氧烯洛尔acebutolol 醋丁洛尔atenolol 阿替洛尔metoprolol 美托洛尔nadolol 纳多洛尔 COO OCOCH 3NHCOCH 3N N CH 2Ph O CH 2(CH 2)2NC H 3H 3Ctimolol噻吗洛尔原来已有意译的药名也统一为系列名称ampicillin原译氨苄青霉素;现译氨苄西林oxacillin原译苯唑青霉素;现译苯唑西林cimetidine原译甲氰咪胍;现译西咪替丁第二节酶反应与酶抑制剂2．1 酶反应酶是生物体内化学反应的催化剂;象细菌这样简单的生物;细胞内大约有3000种酶;分别催化3000种不同化学变化..在生命活动中;有时在瞬间要消耗巨大能量..动物在原野奔腾追逐;禽鸟在高空展翅翱翔;伴随着肌肉迅速收缩;需要代谢反应迅速进行;将储存的能量高速释放;酶在这里起提高反应速率的催化作用..如果没有酶的帮助;我们一次进餐得化上50年的时间才能消化完毕;而在酶的帮助下;要不了几个小时;肚子又饿了..糖或脂肪氧化会产生能量;把糖或脂肪放在空气里燃烧;氧化作用很快完成;热量一下释放出来..这样的反应如果在体内进行;放热产生高温;会损伤机体..因此;在生命活动中;氧化作用必须缓慢进行;以便最有效地利用能量；同时热量必须温和地放出;以便长期保持一定的体温..所以代谢分解必须和燃烧有所不同;代谢分解每步反应由不同的酶催化..我们摄取食物后消化;由一系列酶催化分解;酶由体内各个部分分泌..唾液和胰腺分泌淀粉酶;化解淀粉；胃分泌蛋白酶；肠分泌蛋白酶和糜蛋白酶;水解蛋白质..肠还释放脂酶;水解脂肪;于是食物从大分子分级分解成小分子..当食物变成单糖;氨基酸;脂酸后;便在肠壁吸收;渗入到血流;运输到各种组织..当食物代谢分解释放的能量有盈余时;酶的催化作用又促使产生一些化学物质;把能量暂时储存起来;而当需用时;又可迅速释出..例如三磷酸腺苷ATP即为能量储存物质;分子内有3个磷酸基;在分解而裂去一个磷酸基时;可释出33千焦能量;变为二磷酸腺苷ADP..同样;二磷酸腺苷再水解;脱去一个磷酸基;变成单磷酸腺苷;又可释出33千焦能量;但单磷酸腺苷再水解脱去最后一个磷酸基时;只释出12.5千焦能量..2.2 青霉素许多药物的作用机理;在于抑制酶的催化作用;从而干扰生命活动..这种药物的结构;可能与酶反应的底物的结构相似..青霉素和头孢菌素的抑制细菌作用;是由于干扰细菌合成细胞壁..细菌依赖着细胞壁保护其细胞;细胞壁由一些多糖链和多肽链交织而成..在交织构成过程中;一条包括由D－丙氨酰－D－丙氨酸二肽的链加到一条有几个甘氨酸组成的肽链上;这加成反应由转肽酶与羧肽酶所催化..青霉素和头孢菌素的构象和D－丙氨酰－D－丙氨酸的构象十分相象;因之青霉素正好适应D－丙氨酰－D－丙氨酸在酶上的作用部位..而药物与酶分子作用部位的结合;意味着占有这部位而排斥了丙氨酸二肽的结合;这样就干扰了肽链的交织;从而阻止了细胞壁的构成;于是危及细菌的生长..这作用称为代谢拮抗Biological antagonism;丙氨酸肽链是代谢物;青霉素是拮抗物..拮抗物Antaganist 与代谢物Metabilite 间存在一定构象关系..青霉素和头孢菌素的半合成类似物中;也存在类似构效关系;只有构象与前述青霉素或D－丙氨酰－D－丙氨酸相似的;才有抑菌作用..青霉素类药物D--丙氨酰丙氨酸头孢菌素类化合物环内第三位存有双键;该双键如迁移至第二位;便失去抑菌活性;因为双键位置的变异;也同时意味着构象的差别..在头孢菌素类化合物中;羧基占有环上的假平伏键..在这构象中;酰氨基的氧原子与羧基的碳原子相距较近..在没有抗菌活性的△2－头孢菌素类化合物中;羧基处于环上的假直立键..在这构象中;酰胺基的氧原子与羧基的碳原子相距较远..前者构象与丙氨酸二肽相近;因此也可在酶上同一受体部位作用;后者的构象就有偏离;就不适应多肽的作用所在;因此不能与酶很稳固结合而产生抑菌作用..头孢菌素类 △2－头孢菌素类有抗菌活性无抗菌活性2．3 抗艾滋病毒药物艾滋病即获得性免疫缺陷综合症Acquired immune deficiency syndrome;病毒是RNA 病毒;以RNA 为模板;合成DNA;通过将有关核苷酸制成磷酸酯而成为长链..因为所用原料包括脱氧胸腺嘧啶核苷;将其3位OH 基改为叠氮基成为齐多夫定zidovudine;AZT 与脱氧胸腺嘧啶核苷结构相近;都能与逆转录酶结合;但叠氮基不能磷酸化;不能形成DNA 长链..艾滋病患者服用齐多夫定后体重增加;免疫功能改善;免疫T 细胞增加;高剂量组患者体内找不到病毒..齐多夫定虽不能根治艾滋病;但可降低该病死亡率;可减少并发症的发作及严重性..脱氧胸腺嘧啶核苷齐多夫定一些类似的药物也可抑制艾滋病毒繁殖;如Didanosine;DDI 可延缓艾滋病毒进程;延长患者寿命；ZalcitabineddC 与齐多夫定合用;可见体内免疫T 细胞增多;dioxolane-T 以O 代替CH 成非糖结构;代谢降解减慢;对艾滋病毒明显抑制；还有stavudine D4T S NR'NHO COOH RCO S N R'NH O COOHRCO O OOHN NH CH 3O CH 2O H O N N H CH 3O NN 3CH 2O Hdidanosine zalcitabine ddI ddCstavudine dioxolane-TdtT艾滋病毒RNA 的外衣是蛋白质..病毒蛋白由大分子的前体蛋白水解而成;水解的断裂点是苯丙氨酸与脯氨酸间的肽键和酪氨酸与脯氨酸间的酰胺键..模仿蛋白质的片断结构;带有苯丙氨酰脯氨酸的结构改造的化合物成为 indinavir;nelfinavir;ritonavir;raquinavir 是艾滋病毒蛋白水解酶抑制剂;应用后迅速降低病毒浓度..2．4血管紧张素转化酶抑制剂肾脏分泌有一种酶称肾素Rennin;又称肾高血压蛋白酶;产生后分泌至血循环中;使血浆中一种球蛋白分解;产生血管紧张素angiotensin;这种蛋白称血管紧张素原angiotensinogen;来自肝脏..裂去羧端的肽段后;生成10个氨基酸组成的血管紧张素Ⅰ;后者又经在肺脏产生的血管紧张素转化酶angiotensin converting enzyme 的催化作用;再裂CH 2CH NH 2CO N CH 2O H CH NH 2CO N HOOC O N NNH 2OHOH 2C N NHN N O HOCH 2OO N ONHC H 3O HOH 2C O O NO NH C H 3O HOH 2C去羧端的两个氨基酸;成为八肽的血管紧张素Ⅱ..肾素;血管紧张素;醛固酮合成一个系统;对维持生命活动起重要作用..醛固酮调节电解质的平衡与血压的上下;由血管紧张素Ⅱ诱导分泌..血管紧张素Ⅱ又通过收缩小动脉以升高血压;从而起到调节血压的作用..当体内钠离子浓度下降时;肾素与血管紧张素水平就升高；当钠离子过量时其水平又降低..肾素;血管紧张素系统保证体内一定的钠离子浓度..如果体内调节失灵;产生过量血管紧张素与醛固酮时;又可导致高血压..肾素NH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－组－亮―|―缬－异亮－组……血管紧张素原转化酶NH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－|－组－亮―COOH血管紧张素ⅠNH2－天冬－精－缬－酪－异亮－组－脯－苯丙－COOH血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ是强效的升高血压物..血管紧张素Ⅰ本身没有升高血压作用..如果抑制血管紧张素转化酶从而限制血管紧张素Ⅱ的产生;自应有降低血压作用..1965年;Ferrira 等发现拉丁美洲所产毒蛇毒汁中提取的物质可阻止狗产生实验性肾型高血压;其有效成分是一组由9－13个氨基酸组成的多肽物质;对血压的效应正是由于抑制了血管紧张素转化酶..这组多肽相互间有着结构上的相似性;其中替普罗肽teprotide;SQ20881的氨基酸顺序为：NH2－焦谷－色－脯－精－脯－谷胺－异亮―脯－脯－COOH它对好几种动物模型都有降压作用..当时血管紧张素转化酶的结构尚未阐明;但知其为一种羧肽酶;与胰羧肽酶相似;1973HOOC CH2CHCH2C6H5COOH年早就发现D －苄基丁二酸是羧肽酶的竞争性抑制剂..血管紧张素转化酶是二肽羧肽酶;其催化作用水解裂去2个氨基酸..酶上的阳离子部位与酶中心的锌离子间距离比羧肽酶A 的相应距离多一个氨基酸残基..鉴于脯氨酸对替普罗肽所起的作用;便合成了2－D －甲基丁二酰脯氨酸SQ13;297与2－D －甲基戊二酰脯氨酸;实验结果抑制血管紧张素转化酶作用远比D －苄基丁二酸强..在其分子中;羧基是与酶系统的锌离子作用的基团;将其换为氨基、酰氨基、胍基等;作用并不增强;但如换为巯基;可生成难以解离的硫醇锌盐;与酶的结合更为牢固;抑制作用更强;称卡托普利Captopril;SQ14;225;又称巯甲丙脯酸..SQ 13;297卡托普利分子中的巯基;易与体内一些蛋白作用;从而产生皮疹等副作用..因而在卡托普利的基础上又开发了伊那普利enalapril;赖诺普利lisinopril 等新的血管紧张素转化酶抑制剂;作为心血管系统药物..2．5酶蛋白的结构与作用酶是生命作用的重要催化剂;主要由蛋白质组成..有的酶还要其它物质配合才能发挥其功能;如有的酶须有金属离子;有的酶须有辅酶..辅酶只是松弛地结合在酶上;但有的辅酶必须破坏化学键才能除去;称为补基Prothetic group..酶有活性中心..在带有金属离子的酶内;金属离子往往处在活性中心;例如单胺氧化酶有铜离子;血管紧张素转化酶有锌离子..底物与活性中心的结合;便是经酶的催化而进行对生命活动有重要作用的生化反应..抑制剂也能与活性中心结合;但不能进行类似的生化反应;却因占有了活性中心;从而阻断了酶的催化功能..组成酶蛋白的各种氨基酸带有不同官能团;成为蛋白螺旋的各种侧链;其中赖氨酸;精氨S H CH 2CH CO N COOH CH 3卡托普利HOOC CH 2CH CO NCOOH CH 3酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等带有极性基团;因而有亲水性..有些是碱性基团;电离可生成阳离子－N ＋H 3;有些是酸性基团;电离可生成阴离子COO －;有些氨基酸带有甲基;异丙基等烃基;是亲脂而疏水的基团..苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等带有苯基或杂环芳香体系;这些都是Л电子体系的平面结构..酶的活性中心;可能正是氨基酸所带的官能团..这些基团与药物分子的相应基团由于相互作用而结合;乃产生药理效应..2．6酶催化反应的化学过程酶催化的代谢反应的特色为迅速完成;催化反应的过程主要是质子或电子的转移..在反应中止时;酶又恢复了原来的化学结构;以下两个实例说明酶反应的原理..核糖核酸的功能为将核糖核酸的磷酸酯键水解;反应历程与用稀的氢氧化钠水解核糖核酸相似..酶催化反应与Na OH 液不同之处在于酶的活性中心的质子接受体A 与质子给予体HB 的两个部位同时配合作用..经第一步反应后A 转变为HA;乃改以质子给予体形式作用；HB 成为B;乃以质子接受体形式作用;再进行第二步反应..这时A;B 又恢复原形;又可循环往复反应不止..正因为A;B 同时配合;催化的效率远胜于Na OH 单靠OH;因而可以快速进行.. 在核糖核酸酶的第12位组氨酸有碱性咪唑基;119位组氨酸有酸性咪唑基碱性咪唑酸性咪唑 O OH BaseHOP2O H O OC H 2O OH BaseHOOO O Base H O CH 2P O H O O OH Base HO CH 2O H O 第一步OH 第二步O OH O P CH 2OH O H O O OH －：-第41位的赖氨酸的铵离子也可能参与催化反应第二个例子是磺胺药物在体内的代谢催化;转化反应为氨基乙酰化催化酶的第58位是组氨酸;102位为天冬氨酸;195为丝氨酸;这三个氨基酸的咪唑基、羧基、羟基分别参与反应..通过电子转移;先将醋酸的乙酰基暂先转移到丝氨酸的羟基;然后磺胺结合到咪唑基;再与乙酰基作用;这时酶上的基团又恢复原状..药酶上的羧基;羟基;咪唑基;可说是酶的活性中心..对所催化的反应来说;酶蛋白的氨基酸所带官能团;分别起着不同作用：如第一例的A与B;或第二例的羧基;羟基;咪唑基;实际参与了催化反应;可说是酶的活性中心..2另有一些基团;本身虽未参与反应;却将底物如前例的核糖核酸或磺胺结合在活性部位附近;以利反应3还有一些基团并不与底物结合;但相互作用保持了酶蛋白的构象;使活性构象有一定空间排列;对酶的作用也是必要的..4酶蛋白的另一些基团可能不起重要作用..2．7 药物与酶的结合力药物如抑制酶的作用;必须能与酶牢固地结合.结合通过两者的一些原子或基团产生结合力.1共价键多数药物与酶以及下节所说的受体的结合是可逆的;当细胞外液的药物浓度降低CH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2CH2CH2Cl+CH3N2CH2ClCH2CH2R SO2NH2NH2NH2SO2NHCOCH3+H2OCH3COOH时;结合所成的复合物又复解离.仅少数药物如烷化剂、酰化剂等;可与受体产生共价键结合;例如甲氮芥Mechlorethamine 可与活性氢如SH;NH 进行烷化反应..青霉素可将细菌细胞壁上的组分酰化;一些砷化合物或汞化合物可与蛋白上的巯基生成硫醇盐..2离子键药物分子内的羧基或磺酰基在生理酸碱度中可电离为阴离子;与酶分子的阳离子产生静电结合..药物分子的脂肪胺可与蛋白质的羧基或核酸的磷酸基作用;因此大量的天然药物如生物碱与合成药物是胺化合物..3氢键药物与酶分子中所带的羰基;酯基;酰胺基;醚基;酯基;羟基等可形成氢键;成氢键后体系的能量降低..不过;这些基团在体液中与水分子也可形成氢键;药物与酶结合时;也同时解离与水分子的氢键;就部分抵销了与酶生成氢键所降低的能量..4范德华引力范德华引力是较弱的力;但若干基团间产生的引力加在一起;也可积小成大..此外;药物的非极性部分与酶的非极性部分靠近时;将其水分子挤出;也可降低体系的能量;使复合物更趋稳定;这种作用称疏水性结合..5电荷转移共轭体系的电子易于流动;当药物与受体上的苯基、杂环基、羰基等共轭基团并行时;电子产生流动;生成电荷转移复合物..一些药物与酶的作用方式;举例如下：二氢叶酸还原酶催化二氢叶酸还原为四氢叶酸..四氢叶酸为生成嘌呤及嘧啶的重要物质..甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶的抑制剂;从而干扰核酸的生成;于是抑制细菌的生长;同样还抑制白血病癌细胞..二氢叶酸还原酶的氨基酸顺序已经测定;酶与甲氨蝶呤间结合也经用X 射线衍射阐明..药物的杂环与酶的第6和第7位的两个丙氨酸所成肽链平行;产生电子转移;药物与第2位氨基与酶上113位苏氨酸的羟基产生D+A D ++A D +A氢键;第4位氨基与酶上第5位异亮氨酸生成氢键..环上第1位氮原子与酶的27位天冬氨酸羧基相近;可能生成离子键..药物分子侧链氮原子的取代甲基与酶上28位和50位的亮氨酸以及54位和94位异亮氨酸的烃基产生范德华引力..药物分子第1位羧基与酶上57位精氨酸胍基产生离子键;3位羧基与酶上32位赖氨酸和52位精氨酸的碱基相近;也可生成离子键..若干磺胺药物是碳酸酐酶抑制剂;因而有利尿作用;并可治疗脑积水与青光眼;乙酰唑胺Acetazolamide 是强大的碳酸酐酶抑制剂;该酶催化二氧化碳与水的作用X 射线衍射指出;该酶以锌离子为中心;与酶的肽链上93;95;117位的三个组氨酸的咪唑基上的氮生成配位键;锌离子的第4个配位键可以结合一个水分子;该水分子的氢原子又可与酶上197位的丝氨酸的羟基以氢键结合..当甲酰唑胺与酶作用时;磺酰胺上的氮便占有锌离子的第4个配位价;氮上的氢又可与丝氨酸的羟基生成氢键;这样就挤去了水分子;从而抑制了水与CO 2的作用..此外;磺酰胺的硫上氧原子又与邻近的198位丝氨酸的羟基形成氢键;乙酰基上羰基也与酶上91位谷氨酰胺产生氢键;甲基又与酶上129位苯丙氨酸的苯基以范德华力相吸引..硫氧杂环是平面基团;正插在酶上亲水部位与疏水部位之间..第三节受体3.1受体的含义许多药物在体内先与某种生物大分子称为受体receptor 结合;然后产生某种生物作用.. 受体的概念在百余年前就已开端;1878年Langley 研究阿托品与匹罗卡品对猫的唾液腺可产生相互拮抗作用;提出细胞内有某种物质;可与阿托品;匹罗卡品都形成化合物..到1908年;Ehrlich 将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质Receptive substance;能接受药物的刺激;并传递刺激.经过百年来不断进展;目前认为受体是生物体的细胞膜上或细胞以内的一种大分子结构..信息分子如内源的激素或传导神经的递质;在极低浓度就能和有HCO 3+ H+-CO 2+H 2O关受体大分子相互作用;生成可逆性复合物;并进一步启动功能性变化;如开启细胞膜上的离子通道;或激活特殊的酶;从而导致生理变化..药物也作用于同一受体..有些受体已经从细胞分出;大多是蛋白质或糖蛋白..有些分出的蛋白的氨基酸顺序已经测定..配体ligand 是能与受体产生特异性结合的生物活性物质..信息分子和药物能与受体结合的;都是配体..配体通过受体上的结合部位binding site 直接结合..受体有着特定的含义;是对特定生物活性物质具有识别能力;并可选择性结合的大分子..可是;从寻找药物的角度;酶、离子通道、抗原、核酸、多糖、脂质等也与药物结合;产生生物作用;因而也可看作广义的受体样物质..3.2激动作用与拮抗作用药物S 产生作用;首先与受体R 结合而成复合物SR;然后生成反应产物;或产生生物效应都以P 代表〕式中K 为各该反应的速率;K 1/K 2的数值越大;则药物与受体的结合越牢;称为亲和力affinity; 即为复合物解离常数的倒数..K 3数值愈大;即愈易生成产物或效应..每单位复合物产生的效应称为内在活力Intrinsic activity..1〕药物如对受体的亲和力很强;内在活力也较大;意为能激活整个受体分子使其产生生物效应;称激动作用;这药物称激动剂agonist.2 如对受体亲和力很强;但内在活力为零;于是占去了受体;阻断了信息分子的作用;不使其产生生物效应;称拮抗作用;这药物称拮抗剂antagonist;或称阻断剂blocker.3〕如对受体亲和力很强;内在活力不是零;但也数值不大;一方面产生程度上不强的效应;S+R PK K 123一方面又阻断了信息分子的生物效应;表现为部分激动效应;这药物称部分激动剂partial agonist.3.3交感神经与副交感神经的递质生物的许多活动通过神经或激素传递信息..腺体细胞将激素分泌后投入循环血流;顺流可遍及全身;效应细胞却依赖其特异的受体;选取有关激素;结合而产生生理效应..神经纤维传递电的信息..神经或激素传递信息的机能一旦受到障碍;机体的一些活动就会失常;从而表现为各种病态..人体或动物受到光、声气味等外界刺激时;先由身体外围的眼、耳、鼻等感受器等发生兴奋;兴奋传布到神经末梢便转化为神经冲动;经传入神经;传递到中枢神经;中枢神经进行分析与综合;把神经冲动传递到传出神经;再到达肌肉;腺体等效应器;发生机体对刺激的各种反应;例如肌肉收缩、腺体分泌等..体内感受器感受内部刺激;如胃空时感觉饿;膀胱积尿时感觉胀..传入神经起始于感受器;传出神经中止于肌肉或腺体..肌肉按其构造与特性;可分为横纹肌、平滑肌和心肌;横纹肌是附着在骨骼上的肌肉;又称为骨骼肌;往往一端附着在某一骨;另一端附着在另一骨;收缩时拉动骨骼;引起躯干四肢的移动;平滑肌是脏腑器官如胃肠、子宫、血管等肌肉层;收缩时使器官运动..心肌是构成心脏的肌肉;收缩时心脏变小变硬;把血液射出..腺体分泌具有特殊作用的物质;例如唾液腺及胃液腺分别分泌唾液和胃液以助食物消化..传入神经与传出神经称为周围神经;以有别于中枢神经..凡与横纹肌及皮肤等发生关系的神经;称肌体神经系统；与内脏器官发生关系的;称脏腑神经系统..脏腑神经的传出部分又分为交感与副交感两种体系;这两种神经系统的机能互相对立却互相配合;共同支配着脏腑器官的活动;例如交感神经使心跳加快加强;促进血管收缩因而升高血压;扩张支气管;使呼吸便利;抑制胃肠道运动；副交感神经系统却使心跳减慢;使血管舒张;因而降低血压;促进支气管收缩;增进胃肠道运动;增加胃液、胰液及胆汁等消化液的分泌..交感或副交感神经系统的兴奋或抑制;足以增强或减弱其所支配脏腑器官的反应;因而也调节并平衡了机体的活动..当人体受到饥饿、寒冷、缺氧等刺激时;交感神经兴奋;于是心跳变快、支气管扩张、呼吸加速、血管收缩、血糖增高、胃肠运动减低;借以应付外来的刺激；当人体恢复平静时;副交感神经系统转趋兴奋;胃肠运动增强、消化液分泌增加、以便加强消化吸收;另一方面心跳及血流转缓;支气管收缩;减低了全身的能量的消耗;于是身体的能量获有赢余;足供储藏..当大脑兴奋或肌肉运动时;交感神经的活动占优势；大脑进入抑制;或肌肉运动减少时;副交感神经系统便超过交感神经的运动..远在1921年;Loewi 将离体蛙心充满了生理食盐液;并以电流刺激迷走神经即第十对脑神经;属副交感神经系统〕;心脏的跳动便受到抑制而停止..当生理食盐水移到另外一个跳动的蛙心内;那蛙心虽未受到电刺激;一经遇到移入的盐液;也停止了跳动..这现象说明当迷走神经受到电流刺激时;分泌出一种物质;能抑制心脏的跳动..其后其他学者证明任何一种副交感神经分泌的物质也能对别的副交感神经所支配的器官产生反应..既是说;副交感神经所支配的器官虽然很多;产生的反应也各有不同;但神经分泌的却是同一物质;后经证明为乙酰胆碱Acetylcholine..CH 3COOCH 2CH 2N +CH 33OH -同样;交感神经节后纤维在兴奋时分泌去甲肾上腺素Norepinephrine or noradrenaline.这样;乙酰胆碱及去甲肾上腺素分别是两类不同神经系统的神经冲动传递媒介;称为神经递质Transmitter.近年将释放乙酰胆碱作神经递质的神经称胆碱神经;释放去甲肾上腺素为递质的称肾上腺素神经..中枢神经也有肾上腺素神经与胆碱神经;并还有一些其他神经纤维..3.4去甲肾上腺素的生物化学 OH H HH NH 2OH OH。