反应停与婴儿畸形事件
服用反应停与婴儿畸形发病率案例分析题
服用反应停与婴儿畸形发病率案例分析题反应停就是一种镇静剂，既往通常用于治疗孕期恶心呕吐反应，但是由于反应停的副作用特别大，所以通常在孕期是禁止使用。
而主要的副作用就是有强烈的致畸作用，因为它能有效的阻止女性怀孕早期的呕吐，但是却妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，所以就会导致胎儿畸形，最常见的就是出现海豹畸形婴儿。
所以反应停才被禁止，作为孕妇止吐药使用。
有研究结果表明，一些药物会对胎儿造成的不良影响，有些药物的危害还会很严重。
如历史上曾经有过服用抗早孕反应药物反应停导致胎儿畸形，表现为出生后四肢短小，即著名的海豹胎。
这在人类应用药物的历史上，影响十分严重。
但药物的不良反应在整个孕期的不同阶段是不同的。
孕早期属于胚胎发育时期，也是致畸敏感。
这时若受到药物不良反应的危害，可以导致流产、胎儿畸形大类的危害。
虽然在孕中期以后，药物对胎儿的致畸作用不再如孕早期那么严重，但仍然可能导致胎儿的正常发育受到影响。
所以，孕妇患病后，一定要在医生指导之下，选择安全、有效的药物进行治疗，不可自行使用药物或不按医生处方的剂量、用法用药。
海豹儿事件的思考
海豹儿事件的思考
海豹儿事件，我们应该反思，想起很多年前的海豹儿事件，当时发现了一种药物，叫“反应停”沙利度胺，可以有效的缓解孕妇的早孕反应，就是恶心呕吐的反应；于是风靡与孕妇群体，最后发现胎儿畸形发生率显著升高，再回头研究，发现是“反应停”的药物毒性导致了胎儿的畸形，这个时候才开始全面禁止；面对的是超过12000名的“海豹儿”。
所以，对于转基因食物，我们是不是该谨慎一点呢？至少目前，我不会让我的家人吃！
所以，又会聊到一个转基因食物的话题，很多人支持转基因食物，很多人说没事，确实，如果只是转入了抗虫基因，应该是没事，但是这个没事，是我们在现有的研究基础上得来的。
你怎么知道对后代、对下一代的影响？至少我们是不是应该慎重一点，最近不是真的出了相关报道么？可能致癌风险会增加？那后续是不是还有什么风险呢？不知道，所以，我依然对转基因食物持保守态度。
药物化学 反应停事件
案例：药物研究的重大失误——反应停事件背景：人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，已造成了许多不应有的悲剧。
其中最典型的案例之一，就是反应停这一著名的事件。
1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
经过调查证实，母亲从停止月经算起，34-54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。
基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。
可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。
切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。
沙立度胺最早由德国格仑南苏制药厂开发，1957年首次被用作处方药。
沙立度胺推出之始，科学家们说它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。
因此，此药又被叫作“反应停”。
上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。
于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。
在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。
一些经典不良反应事件
一、黑龙江齐齐哈尔药业的“齐二药”事件，是我们制药界典型的案例！该药厂质量管理体系存在严重漏洞。
在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患者死亡！震惊全国！那么为什么使用了二甘醇呢？事实上，此药的辅料是丙二醇，物控部门在采购的时候，为了图便宜，就买了私人倒卖的丙二醇。
注意，此丙二醇非药用丙二醇，而是工业用的二甘醇，两者的分子式一样！但即使是这样，这个二甘醇也不会被投料。
这就出现第二个更严重的问题了。
药厂用红外分光光度计来检测物料，绝不会出现差错。
但是质检部并没有检测，直接发合格报告单，导致二甘醇被投入使用，导致了悲剧！二、四环素牙四环素牙是由于牙齿发育阶段，牙齿表面釉质受到四环素药物的损害造成的，属于不可逆的损坏，因此四环素牙只能修复和改善，而无法完全复原。
由于四环素牙的牙质通常较脆，重度四环素牙通常会造成牙齿表面矿化而发黑或发灰，牙齿表面暗哑无光泽，由于保护牙本质的釉质受损，很容易出现牙齿脆化和牙本质过敏的症状。
三、沙立度胺引起的反应停事件背景：1959年，德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
科学家对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是怀孕的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
经过调查证实，母亲从停止月经算起，34～54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。
基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。
可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。
沙立度胺最早由德国的一家制药厂开发, 1957年首次被用作处方药。
反应停事件
“反应停”事件感想——经贸财管1102 田铁明201105910717“反应停”事件最终造成了不可挽回的惨痛结局，多达1.2万名的婴儿受到了它的影响，甚至不幸变成了“海豹肢畸形”。
经过进一步披露，人们才发现，这起丑闻产生的主要原因在于有关机构未仔细检查其可能产生的副作用，就提前上市出售。
国内外类似的药害事件还有很多。
限于当时的历史条件，这些事件的产生，有的是因为法规不健全，未经审批或审批不严；有的是由于认识水平的限制，在批准上市以前没有发现。
这些严重的药害事件带给我们的教训是非常深刻的，同时也带给了我们许多启示：1、提高临床前研究水平，完善相关资料人的生命是宝贵的，药品作为直接与人体相互作用的物质，其安全性必须受到高度重视。
因此，不断提高临床前安全性研究技术水平，完善相关资料，提供全面、详细、科学的药物安全信息，无疑对于降低药品对人体的危害具有重要的参考意义。
2、加强药品上市前的严格审查药品是关系到人体健康的特殊物质，由于现代生产技术突飞猛进，经批准上市后，其产量巨大、应用范围广泛，一旦本身存在的缺陷未能在上市前研究中发现并加以控制，其后果是严重的。
因此，药品审批部门应对药品上市前的申报资料加强审查，确保安全性不确定的药物不能上市。
例如，尽管反应停事件的危害面如此之大，但是美国、瑞士和当时的东德等国家，在进口药审批方面严格把关，仅少数人从国外带回少量反应停，因此基本上没有受到这个事件的冲击。
3、加强药品上市后的再评价药品不良反应的产生是复杂的，既有药品的因素，也有人体的因素。
此外，临床前的研究存在动物与人体的差异，上市前的各期临床试验也存在种种限制，导致即使经过临床深入研究和新药审批部门的严格审查，药品在上市后还是会出现种种不良反应。
因此，在药品上市大规模应用于人群后，要继续跟踪和评价，密切关注新出现的和严重的不良反应，及时采取有效的控制措施，杜绝药害事件的重复发生。
反应停与婴儿畸形事件
“反应停”事件“反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。
梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。
这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。
从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。
经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响。
是邪还是正 反应停Thalidomide的故事
是邪还是正？——‚反应停‛(Thalidomide)的故事coyotejoy‚反应停‛(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。
这个药物最初由一家德国公司Chemie Grunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。
当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。
然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全——干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。
大夫们起先以为这是先天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。
调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物‚反应停‛ 引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。
‚反应停‛可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。
大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。
这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。
‚反应停‛是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。
当时厂家为赶上战后抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物‚做‛成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它‚做‛成了镇静催眠剂。
厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。
然而那些鼓吹都不准确。
在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。
当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。
“反应停”事件
1961年，（“反应停”被发 现第四年）麦克布雷德医生发 现，他经治的3名患儿的海豹 样肢体畸形与他们的母亲在怀 孕期间服用过“反应停”有关。
1959 ~1961年，德国“海豹胎” 的出生几率从1/10万升至1/500， 增加了200倍。 自“反应停”后有1万到1· 2万 名因母亲服用“反应停”而导致出 生缺陷的婴儿
“反应停”学名沙利度胺
该化合物具有一定的镇静催眠作用，还何副作用的抗妊娠反应的OTC药物”上 市销售，随即便成为了“孕妇的理想选择”。
（“反应停”被使用第三年） 1960年，有医生发现欧洲新生儿畸 形比率异常升高，当这一数据引起 大多数人注意之后，便展开了流行 病学调查，发现新生儿畸形的发生 率与沙利度胺的销售量呈现相关性
视频：“反应停”事件
“反应停”所造成的胎 儿畸形，成为20世纪最 大的药物导致先天畸形 的灾难性事件
然而大量临床实验证明，”反应停”确实对某些严重威胁人类健 康的疾病有治疗作用。目前医学界已经尝试将”反应停”用于治疗 50多种疾病。 在中国，“反应停”在21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙 利度胺”。在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和 肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。
反应停事件
反应停药物在上市前未进行充分的临床试验
• 药物研发时间较短，仅进行了大约200例临床试验
• 试验对象主要为成年人，对儿童和孕妇的安全性未知
反应停药物的副作用被长期忽视
• 药物上市后，出现了大量关于反应停药物副作用的报告 -但这些报告并未引起足
够的重视，导致问题持续恶化
Docs
• 提高医务人员和公众对药品安全问题的关注度和应对能力
药品安全意识的长期建设
• 各国政府将药品安全意识纳入国民教育体系，形成长效机制
• 通过持续的教育和宣传，确保药品安全问题的有效预防和应对
05
反应停事件对医学伦理的影响
反应停事件对医生伦理责任的影响
医生在反应停事件后的伦理责任
• 医生在反应停事件后更加关注患者的安全和权益
制药公司在药品上市前未充分揭示药物风险
• 制药公司在药品上市前未对药物的副作用进行充分披露
• 患者在使用药物过程中无法了解潜在的风险
⌛️
制药公司在事件发生后未承担相应责任
• 反应停事件发生后，制药公司未对受害者进行赔偿
• 制药公司未采取措施防止类似事件的再次发生
03
反应停事件的法律责任与赔偿
反应停事件的法律诉讼过程
• 药品上市前的审查不够严格，导致不安全药物流入市场
药品监管部门人员不足，技术水平有限
• 药品监管部门在反应停事件发生前人员配备不足
• 监管部门技术水平和专业知识不足以应对复杂的药品安全问题
企业社会责任的缺失
制药公司在药物研发过程中忽视患者安全
• 制药公司在追求利润的过程中，忽视了药物的安全性
• 药物研发过程中未充分考虑患者的利益和需求
反应停事件
小故事扩展
• 海豹畸形儿第一次被搬上历史的舞台还是源于一 次“意外”，西德某小有名气的记者去有名的流 动马戏团观看马戏表演，在观看著名的“小海豹” 顶皮球表演时，身边一人猛的惊呼出声“天啦！ 那是什么怪物！”定睛一看原来是一个类似海豹 的奇怪人类，说是人类已是牵强，它半肢、无足 或无指、缺耳、无眼。记者把此事记录登报后， 从此“小海豹 ”逐渐被人们重视起来，曝光后人 们观看到真实数据后都不禁大吃一惊，仅仅10个 月中，西德就有5 500名“海豹儿”出生，还有相 当多孕妇出现流产、早产和死产。《事后这无良 的马戏团被判解散，管事背叛绞刑》
反看：“反应停”致畸事件是药物审批制度不 完善的产物，由于厂商急功近利，没有作任何 的人体试验，仅仅在小鼠身上草草试验，便使 全世界诞生了大约1.2万名畸形儿。比悲剧更 恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺 欺人、文过饰非，继续制造悲剧。这样惨痛的 历史警示我们及以后的人不能让这样悲惨的历 史重演。
上世纪90年代,发现沙利度胺对麻风病的治疗有独特的疗效 。 1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作 为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。 此后，沙利度胺在抗肿瘤方面的作用相继被开发。
正看：“反应停”致畸事件没有经过临床试验，这 一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉，也完善 了现代药物的审批制度。而且后来发现沙利度胺对 麻风病的治疗有独特的疗效 ，美国联邦食品和药 品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性 红斑的药物上市销售。 此后，沙利度胺在抗肿瘤方面的作用相继被开发。 所以，人类在发现错误的同时，可以从中找出原因 及改正的态度，以后才能造福于人类。
设计成员：
樊娇梅： 12061020049 甘增霞： 12061020038 彭 萍： 12061020030
反应停的起死回生
抑制TNF-α合成
沙利度胺能降解TNF-αmRNA，从而抑制TNF-α 合成进而减少IL-6生成，可抑制肿瘤生长作用。
抑制新血 管的生长
催眠、镇 药理作用
免疫调节 抗炎作用
痛、止吐， 抗焦虑、 抗焦躁
中枢神经抑制 （镇静作用）
临床应用
1、多发性骨髓瘤 2、骨髓增生异常综合征(MDS) 3、治疗移植物抗宿主反应病(GVHD) 4、治疗AIDS 5、治疗麻风病 6、治疗红斑狼疮(SLE) 7、白塞氏病
禁忌症
孕妇及哺乳期妇女禁用。 儿童禁用。 对本品过敏者禁用。 驾驶员、机器操纵者禁用。
沙利度胺抗肿瘤
抑制肿瘤 血管生成
机制：
抑制整合 素表达 抑制如血管内皮生长因子和成纤维细 胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异 性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增 殖。沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制 血管生成。
抑制整合素表达
整合素是由白细胞合成分泌的跨膜蛋白，由α链和β链组成， 能调节细胞和细胞外基质的作用。 研究发现，细胞恶变及肿瘤细胞转移与细胞的异常增殖、 凋亡、分化、运动和肿瘤细胞与血管内皮细胞粘连相关。 而此种异常与整合素的作用和表达密切相关。沙利度胺通 过抑制整合素的合成分泌产生抗肿瘤作用
上世纪90年代,发现沙利度胺对麻风病的治疗有 独特的疗效 。 1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局 批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑 的药物上市销售。 此后，沙利度胺在抗肿瘤方面的作用相继被开 发。[
反应停事件
反应停事件1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
一、“梅花K”事件（一）事件简介：2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。
株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的问题“梅花K”，均标示“广西半宙制药集团第三制药厂”，株洲市“梅花K”中毒人数共达128人，至 2001年9月17日，还有50多人仍未出院。
二、关木通事件（一）事件简介：关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸肾病事件，龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。
但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。
到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。
1990年的《中国药典》，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。
悲剧进一步深化！2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者！看到新华社原来的报道：全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。
三、奥美定事件（一）事件简介：1997年12月，经原国家医药管理局批准，中国富华公司将乌克兰生产的聚丙烯酰胺水凝胶引进中国销售，商品名称“英捷尔法勒”，被作为植入人体的软组织填充材料，广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。
60年代反应停药物致畸的原因
60年代反应停药物致畸的原因
标签:药物
发生在20世纪60年代的“反应停”事件，是一个典型的药物导致胎儿畸形的例子。
当时一家西德药厂生产了一种治疗早期妊娠反应的新药，有很好的止吐作用。
许多有呕吐反应的早期妊娠妇女，服用此药后，可迅速把妊娠反应性呕吐停住，因而取名为“反应停”。
由于止吐效果显著，颇受早孕妇女的欢迎。
在很短的时间里便风靡全世界。
特别是在十几个经济比较发达的国家内，成为非常畅销的药。
但是随后不久，这些国家内不断出生了许多没有胳膊也没有腿的海豹样新生婴儿。
仅在生产此药的西德，10个月中，就有5500多个这样的怪胎出生。
在英国也在短时间内，登记到的这种怪胎就有8000多个。
日本也发现300多个。
“反应停”对母体的毒性不强，止吐的效果又很显著，为什么对胎儿却造成如此多的畸胎尼？
后来经过研究，发现“反就停”造成胎儿畸形的主要原因，不在于药物的毒性，而在药物的致畸性。
其致畸作用竟强达50－80％用药孕妇的胎儿。
从这一事件可以说明，对母体疾病有好作用的药物，对胎儿不但不起好作用，反而起了致畸的坏作用。
“反应停”事件只是个别的，绝大多数的药物对母儿的作用基本上是一致的，只在作用的大小程度上，随着经胎盘到达胎儿体内药量的多少而有不同。
可以经过胎盘到达胎儿体内的药量，又与药物的多少而有不同。
可以经过胎盘到达胎儿体内的药量，又与药物分子的大小和它们能在什么样的溶剂中溶解，它们的溶解度如何有关。
（责编：cissay ）。
史上最大药害事件：“反应停”事件
史上最大药害事件：“反应停”事件1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。
导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。
该事件被公认为史上最大的药害事件。
受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。
致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。
话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。
公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。
在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。
1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。
自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。
在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。
可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。
当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。
当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。
反应停 病案讨论
病案讨论：反应停与先天性畸形关系的研究一、此案例中原因不明疾病进行了哪些方面的研究？运用了哪些流行病学方法？这些方法各有哪些优缺点？此案例中从疾病的临床表现、分布（时间、地点、人群）、暴露、剂量-反应关系、动物实验及机制等方面进行了详细深入的研究。
运用的流行病学方法如下：●病例报告：1.优点：病例报告往往是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索。
许多疾病都是首先通过病例报告被发现的。
病例报告的累积、监测常提示一种新的疾病。
有时可用于阐明疾病和治疗的机制。
介绍疾病不常见的表现。
2.缺点：由于病例数很少，而且有高度选择性，故易发生偏倚。
病例报告不能用来检验是否真正存在着联系。
它只是基于一个或少数几个人的经历。
所发现的任何危险因素都有可能只是巧合。
由于它固有的偏倚，以及不能估计所描述的事件的频率或机会的作用，不应该以病例报告作为改变临床诊断，治疗等的依据。
●生态学研究：1．优点：经济，出结果快；提供病因未明疾病的病因线索；对个体剂量无法测量的情况，是唯一可供选择的方法；适用于研究因素暴露变异范围小，较难测量暴露与疾病的关系；人群干预措施的评价及估计疾病发展趋势。
2．局限性1)出现生态学谬误，生态学研究发现的某因素与某疾病分布上的一致性，可能是两者存在真正的因果联系，也可能两者毫无关系。
在对生态学研究的结果作结论时应慎重。
2)难以控制混杂因素3)存在多重共线性问题4)人群中某些变量，特别是有关社会人口学及环境方面的一些变量，易于彼此相关。
5)难以确定因果联系●历史性队列研究：其特点是追溯到过去某时期决定人群对某因素的暴露史，然后追踪至现在的发病或死亡情况。
1.优点：暴露与结局虽然跨时间很长，但资料收集及分析却可以在较短时间内完成，省时，省人力、物力；2.缺点：历史档案不一定符合设计要求，故适用范围较窄。
●病例对照研究：1.优点：1)特别适用于罕见病的研究，有时往往是罕见病病因研究的唯一选择，因为病例对照研究不需要太多的研究对象，此时队列研究常常不实际。
药物不良反应曾经给人类造成过沉重的灾难
药物不良反应曾经给人类造成过沉重的灾难，如1961年发生的“反应停”事件，1968年的“少女阴道癌”事件。
药品就像一把双刃剑，它能为我们的健康带来福音，相反，如果使用不当，则会变成一把锋利的钢刀，给我们的生命造成不能弥补的伤害。
一、引言人类近代以来，50年前发生过“反应停”灾难。
事件起于1961年，在西德妇科大会上，医生报告发生了多例没有胳膊、腿，手和脚都直接长在躯干上的畸形儿，他们有点像海豹，所以后来也称他们为“海豹儿”。
经过流行病学调查，十几个国家一万多个孩子得了这种病，并且其中一半在出生之后就死亡了。
（见右图）流行病学调查发现，这些孩子的母亲在怀孕早期都曾因呕吐服用过一种药物，它的通用名叫沙利度胺，商品名叫“反应停”。
这个药物刚研发出来的时候，并不是作为止吐药来应用，而是作为镇静剂推向市场，但后来发现治疗妊娠呕吐的效果很好，被应用于临床。
因此，反应停导致了畸形胎儿“海豹儿”的出现。
“反应停”没有在美国引起严重的不良后果，要归功于当时美国FDA药品审评官员――凯尔西，她在审批药厂递上来的材料时，发现材料不能被接受，不仅药效学的研究有问题，而且在其它上报的材料中也发现了很问题，她要求厂家提供有关药品药效学安全性相关的一些材料，这样前后经过大概一年多的时间，而此时，西德会议上反应停“海豹儿”的不良反应被报告了。
也就是说，由于凯尔西的严格审查，此药品没有在美国上市，保护了美国的公众。
因此，凯尔西医生还获得了当时美国总统肯尼迪的特别嘉奖。
药品不良反应是一场灾难，如果我们不注意、不警惕、不防范，它带给我们人类的是不可弥补的伤害。
上图又是一例药品不良反应带来的严重后果。
事件发生在美国。
1968年波士顿妇科大会报道，在波士顿一年中发生了8例少女阴道癌。
阴道癌不少见，但是发生在十六七岁花季少女身上的阴道癌，而且在如此短的时间内连续发生，引起了临床医生的高度关注。
后经流行病学调查研究，发现这些孩子的母亲在妊娠早期曾经发生过先兆流产，都服用过乙烯雌酚来保胎。
药品生产技术《反应停事件》
反响停事件1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰〔Chemie Gr ünenthal〕开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反响。
1957年10月，反响停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反响停风行欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反响药物〞，成为“孕妇的理想选择〞。
在美国，反响停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得时机进入美国市场。
1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反响停的平安性产生疑心，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。
1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反响停，不久其他国家也停止了反响停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。
由于这一事件，Chemie Grünenthal 支付了亿西德马克的赔偿。
这一事件被称作反响停事件，该事件对人们认识药物不良反响以及建立完善的药品审批和不良反响检测制度起到了至关重要的推动作用。
1965年，一名以色列医生发现反响停对麻风病患者的自身免疫病症有治疗作用〔在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身〕，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。
5反应停——“海豹胎”的罪魁祸首
5反应停——“海豹胎”的罪魁祸首第一篇：5 反应停——“海豹胎”的罪魁祸首第五章问题式教学材料反应停——“海豹胎”的罪魁祸首沙利度胺（Thalidomide）又名“反应停”，是50年代后期由联邦德国生产的一种毒性低、副作用小、十分温和的镇静安眠药，经动物实验验证是安全无害的，对治疗妊娠妇女早期的恶心、呕吐效果明显。
一时间“反应停”风靡欧洲、澳大利亚、加拿大、日本等十多个国家，成了抢手的妇科良药。
但不久德国首先报道，使用“反应停”的孕妇生下四肢短小如鳍的怪胎，形如海豹，被称为“海豹胎”。
几年间仅联邦德国就有8000多例“海豹胎”出生，日本受害者也有千余例，酿成了触目惊心的药物性灾难。
因此，沙利度胺成为禁药，被禁止销售达四十年之久。
其实“反应停”是一对对映体构成的混合物，其中一种物质对缓解孕妇妊娠反应有作用，而另一种会导致“海豹胎”。
并且近来通过研究发现，沙利度胺在治疗多发性骨髓瘤方面具有良好疗效。
因此该药又重新在市场上出现。
为了避免悲剧事件的再次发生，请你查阅有关资料，回答下列问题1、写出沙利度胺的结构式，并指明哪一种沙利度胺会导致“海豹胎”？2、为了充分发挥沙利度胺的抗癌作用，而又避免发生“海豹胎”，你有什么好的建议。
第二篇：海豹肢畸形儿及海豹胎1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形。
1961年10月，在原西德妇科学术会议上，有三名医生分别报告发现很多婴儿有类似的畸形。
这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为“海豹肢畸形儿”及“海豹胎”。
除上述畸形外，尚可引起其他畸形的发生。
医学研究表明，“海豹胎”的病因，是妇女在怀孕初期服用“反应停”(酞胺哌啶酮)所致。
反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。
流行病学案例讨论
《反应停与先天性畸形关系的研究》案例讨论公共卫生学院2010级预防医学黄波20103021700431、案例中对原因不明疾病进行了哪些方面的研究？运用了哪些流行病学方法？这些方法各有哪些优缺点？答：1）、《反应停与先天性畸形关系的研究》中进行了描述流行病学、分析流行病学和实验流行病学方面的研究。
案例对反应停引起的先天性畸形——海豹肢畸形的临床表现进行了描述，通过病例报告及病例分布特点说明了海豹肢畸形在什么时间、什么地区、哪些人群中发生及发生多少的现象，不同国家的短肢畸形病例数与反应停销售量之间的关系得到了分析，继之通过人群回顾性的调查，分析了反应停致畸形的现象，以及剂量和时间对致畸作用的影响，最后通过动物实验初步分析了反应停致畸形机制的研究。
2）、案例中运用了以下流行病学方法：①、横断面调查：横断面调查所获得的描述性资料是在某一时点或一个较短的时间区间内收集的，客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病的关联。
在案例中，反应停于1956年投放市场，1959年~1961年间，许多国家发生了病例数逾万的先天性畸形的流行，具有相同的临床表现。
在较短的时间区间（1959~1962），横断面调查揭示了典型的海豹肢畸形的时间分布集中在1959到1962年之间，地区分布上缺乏确切数据，但是从当时世界各地的病例报告来看，使用反应停的地方就有短肢畸形的发生，大致说明了地区分布与反应停使用的关系，对于人群分布，没有证据说明反应停只在某些人群致畸，或在某些人群中比在其他人群更易致畸，种族、气候和饮食与发生畸形无关。
横断面调查基本阐明了海豹肢畸形的三间分布以及短肢畸形与疾病的关系。
优点：I、通过对发病地区或人群的调查，描述了海豹肢畸在时间、地区和人群中的分布，从而为发现高危人群（孕期服用反应停）或有关的病因提供了初步的线索；II、在较短的时间（1959~1962）获得海豹肢畸形分布与反应停使用关系的初步结果，能够为预防海豹肢畸形的再发提供策略依据；缺点：I、海豹肢畸形的分布不集中，分布于世界上许多的国家，横断面研究获得的资料分散，样本量小不足以对疾病和病因的因果关系进行分析；II、横断面调查的结论可靠性不高，只能描述疾病的分布，不能充分说明反应停的使用就是海豹肢畸形的病因，因果关系不强。
反应停事件的反思
“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。
1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。
这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。
最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。
反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。
反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。
反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。
问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。
2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。
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“反应停”事件
“反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？
凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。
梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。
这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。
从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。
经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。
梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇
的影响。
人们后来才知道，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。
“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。
麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。
为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。
FDA声望大振。
美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。
就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。
经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。
“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。
现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。
活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。
“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了约1．2万名畸形儿。
这一悲剧增强了人们对药物毒副作用的警觉，也完善了现代药物的审批制度。
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