出凝血疾病概述

随后由组织产生的微量凝血活酶激活凝 血系统，形成纤维蛋白，并将红细胞和 白细胞包绕其中，形成牢固的止血血栓 （红色血栓），血小板释放的血栓收缩 蛋白，使血块退缩，加强止血作用。
血栓
3. 凝血因素 凝血因子:共14个因子参与凝血过程
因子 VI 事实上是活化的第五因子
凝血因子 生成部位 Ⅰ 纤维蛋白 肝 Ⅱ 凝血酶原 肝 Ⅲ 组织因子 脑．肺等组织 Ⅳ 钙离子 Ⅴ 易变因子 肝 Ⅶ 稳定因子 肝 Ⅷ 抗血友病球蛋白 肝脾血小板 Ⅸ血浆凝血活酶 肝 Ⅹ Stuart-Prower 肝 Ⅺ血浆凝血活酶 肝 Ⅻ接触因子 肝 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 肝 激肽释放酶原(PK) 肝 高分子量激肽原(HMWK) 肝
半衰期(h) 90 60
12－15 6－ 8 8－12 12－24 48-72 48－84 48－52 72－120 35 144
凝血过程：一系列蛋白质水解的过程，大 体上可以分为三个阶段 A、凝血活酶生成期X→Xa B、凝血酶生成期 Ⅱ→Ⅱa C、纤维蛋白形成期Ⅰ→Ⅰa
⑴凝血活酶形成（第一期）： ①由组织因子启动的凝血过程称为外原性凝血 途 径 ， TF 与 FⅦ 或 FⅦa 在 Ca2+ 存 在 下 形 成 TF/FⅦ或TF/FⅦa,可激活FⅩ成为FⅩa,反应 速度快（15s以内）。是凝血重要的始动机制。
血小板释放功能 ATP释放试验： 血小板5-HT含量测定： 血小板凝血酶敏感蛋白（TSP）测定：
血浆β－血小板球蛋白（β－TG ）和血小 板第４因子（PF4）测定血浆β－TG 和 PF4增高表示血小板被激活及其释放反应 亢进。 血小板表面及血浆α－颗粒膜蛋白（GMP140）测定血小板在体内破坏后，GMP－ 140就进入血浆内。测定血浆内的GMP140 含量可反映血小板破坏的程度。
肝素辅因子Ⅱ活性测定(HC-Ⅱ)：
HC-Ⅱ由肝脏合成，它与凝血酶以1:1 的比例形成复合物、从而灭活凝血酶。 HC-Ⅱ的这一作用在肝素参与下可加快 1000倍。它对因子Ⅹ的抑制作用缓慢， 且不被肝素所加快。先天性HC-Ⅱ缺陷少 见，约占1％，获得性HC-Ⅱ缺陷见于DIC 和重型肝炎，且与AT-Ⅲ有平行关系。
蛋白C(PC)系统测定： PC系统包括蛋白C、蛋白S(PS)。PC在 肝脏合成需依赖维生素K。
5.纤溶异常: 3P FDP D二聚体
（四）诊断进行的程序 1. 是否出血性疾病 2. 大致区分是血管、血小板、出凝血障碍 或其他疾病。 3. 进一步检查。
出血性疾病的实验项目选择
凝血障碍的实验项目选择
血管内皮功能 VWF测定：抗原 VWF抗原含量。 多聚体分析 ： VWF结构。 交叉免疫电泳：VWF多聚化程度。 VWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：RcoF）抗 原测定：vWF功能。
2.血小板量与质异常所致出血性疾病 血小板数量有关的项目 一般项目 毛细血管脆性试验：血小板数量或质量。 出血时间：血小板数量或质量。 血块收缩试验：血小板数量或质量。
新的凝血反应模式
组织损伤
内皮损伤
TF+ VIIa VII
IX
IXa
VIIIa
Xa
X
II
Xa Va Ca2+ PL
纤维蛋白原
凝血酶 IIa
溶解性纤维蛋白
XIIIa
纤维蛋白（凝块）
Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.
凝血学说现代概念
六、出血性疾病的治疗
1. 病因治疗 2. 对症治疗：补充血小板和凝血因子，止 血药，局部处理。 3. 其他
㈤复合性止血机制异常 先天性：血管性血友病 获得性：DIC
五、出血性疾病的诊断
出血性疾病必需有临床和实验室检查资料的密 切结合才能得出正确的诊断，实验室诊断尤为 重要。
㈠
病 史 详细完整的病史是诊断出血性疾病的重要依 据。自幼出血，应考虑遗传性出血性疾病。需 详细询问家族史，必要时作家系调查，获得性 出血性疾病应进一步了解其原发病情况。
三、纤维蛋白的溶解
纤维溶解系统的组成： 由纤溶酶原（PLG） 纤溶酶激活剂：组织型纤溶酶原活化剂 （t-PA）尿激酶型纤溶酶原活化剂（uPA） 纤溶酶相关抑制物
1.纤溶酶原通过内源性途径（Ⅻa）、外源性途 径成为纤溶酶，纤溶过程启动。 内源性途径：与内源性凝血过程密切相关。当 FⅫ被激活时，可激活前激肽释放酶转化为激 肽释放酶，使纤溶酶原转变为纤溶酶。 外源性途径：血管内皮受损伤时， t-PA 或 u-PA 释放入血流， 裂解纤溶酶原成为纤溶酶。
常 见 少 见 常见、小、分散 常见、大、片状、往往单个出现 无（过敏性紫癜可有） 多见（血友病） 少 见 常 见 可见，立即压迫常可止血 常在手术后数小时出血 女性较多 男性较多 少 见 多 见 短暂，反复发作 常为终身性
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㈢实验室检查 通过病史、体检可大致了解出血性疾 病可能属那一类，然后按下列步骤进行 实验室检查。
②蛋白C系统：PC、PS、血栓调节蛋白 （TM），属VitK依赖蛋白质。灭活Ⅴ因 子和Ⅷ因子，阻碍Ⅹa与血小板结合。促 纤维蛋白溶解。
③组织因子途径抑制物TFPI ：直接抑制 Ⅹ a。
④体内的单核－巨噬细胞系统可以通过其 吞噬作用，将某些凝血物质清除掉，起 到抗凝作用。例如凝血酶原激活物，纤 维蛋白（原）降解产物，Ⅸa，Ⅹa，Ⅶa 等皆可被吞噬清除。
血浆凝血酶原时间 PT检测外源性凝血活性 的综合指标。Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子 影响此实验结果。 凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性测定： 血浆中所含因子Ⅱ、Ⅴ、源自文库、Ⅹ水平减低 见于先天性Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子缺乏症、 维生素Ｋ缺乏症、肝脏疾病、DIC、口服 抗凝剂等。
4、抗凝异常 抗凝血酶Ⅲ测定（AT-Ⅲ） AT-Ⅲ或称为肝素辅因子Ⅰ，是由肝脏 合成。AT-Ⅲ增高见于血友病、口服抗凝 剂等，可导致出血。AT-Ⅲ降低见于、先 天性AT-Ⅲ缺乏、肝病、DIC的血栓性疾 病等，可导致血栓形成。
出血性疾病概述
温州医学院附一院血液科
胡旭东
内容
因止血功能缺陷而引起的以自发性出血 或血管损伤后出血不止为特征的疾病.
机体有一套止血机制（包括血管、血小板 以及凝血系统），还有一套抗凝系统以 及纤溶系统. 凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤溶维持 动态平衡，保证血流通畅。
一 、正常止血机制
血管因素
血小板因素
传统瀑布式凝血反应模式
内源性系统(内皮损伤)
XII XIIa
外源性系统(组织损伤)
TF
XI IX
XIa VIIa IXa VIIIa Ca2+ PL Xa X Ca2+ VII
II
Xa Va Ca2+ PL 纤维蛋白原
凝血酶 IIa
溶解性纤维蛋白
XIIIa
纤维蛋白（凝块）
Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.
凝血过程分两个阶段 1.启动阶段，通过组织因子途径（外源）实现， 由此生成少量凝血酶。 2.放大阶段，少量凝血酶发生正反馈，通过“截 短”的内在途径生成足量凝血酶，以完成正常 的凝血过程。
二、抗凝机制
①抗凝血酶（AT）占血浆生理抗凝活性的 75%，主要功能是与Ⅹa结合为复合物， 抑制Ⅹa的凝血作用；抗凝活性与肝素有 关。
㈡血小板异常 ⑴血小板数量异常：血小板减少、血小板增多 ⑵血小板质量异常 遗传性（血小板无力症，巨大血小板综合征） 获得性（抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球 蛋白血症）
㈢凝血异常 先天性：血友病 获得性：肝病性凝血障碍、VitK缺乏 ㈣抗凝及纤维蛋白溶解异常 肝素过量、敌鼠钠中毒、蛇咬伤、溶栓药物过量。
㈡出血特点
血 友 病 关 节 病
皮 肤 黏 膜 出 血
各类出血性疾病的临床鉴别
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临床表现
皮肤瘀点 皮肤瘀斑 关节出血 肌肉出血 手术后出血 性 别 家族史 疾病过程
血小板及血管类疾病
凝血障碍或抗凝异常类疾病
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凝血因素
当血管发生破损时, 机体发生了什么反应?
当血管发生破损时，首先是该处血管发 生短暂地收缩，使血流变缓，同时因损 伤而暴露出来的胶原组织和受损红细胞 释放出ADP 和组织凝血活酶等物质，使 血小板发生变形、粘附、聚集及释放反 应，最后形成血小板血栓而止血。
1. 血管机制： ⑴ 血管受损时，局部血管发生收缩，此过程需 要15~30秒。 ⑵ 内皮细胞释放vWF因子，导致血小板聚集。 ⑶ 受损的基底胶原暴露，激活Ⅻ，启动内源性 凝血途径。 ⑷ 内皮细胞表达释放组织因子TF，启动外源性 凝血。 ⑸ 表达并释放凝血酶调节蛋白（TM），启动蛋 白C系统，防止局部血栓形成。
2.纤溶酶降解纤维蛋白成小分子，称为纤维蛋白 （原）降解产物fdp（FDP），D-二聚体明显升 高提示体内过量纤维蛋白生成以及降解，即继 发性纤溶亢进。
四、出血性疾病的分类
㈠血管壁异常 ⑴先天性：先天性结缔组织病、遗传性毛 细血管扩张症 ⑵获得性：败血症、过敏性紫癜、糖尿病、 动脉硬化
遗传性出血性毛细血管扩张征（HHT） 是一组常染色体显性遗传的血管及管壁结构异 常，可以涉及多个器官系统。
血小板数量 血小板计数: 外周血巨核细胞测定：
血小板形态及生成
外周血血小板观察： 骨髓涂片及病理： 血小板平均体积测定： 血小板生存时间测定：
常用的血小板功能试验 粘附功能 玻璃球粘附试验： 聚集功能（吸光度法） 常用诱聚剂聚集试验（胶原、ADP、肾上 腺素、5-HT等）：血小板聚集功能。 特殊诱聚剂聚集试验（瑞斯托霉素、血 小板激活因子、刺参粘多糖等）：同上。
⑤其他：肝素为一种蛋白多糖，分子量
3000~30000d，与ATⅢ结合使之变构，活性增强， 灭活凝血酶，以及Ⅹa，Ⅸa，Ⅺa以及缓激肽释 放酶。 8以上单糖能加速ATⅢ对Ⅹa作用，对凝血酶无作 用，功能区域为Ⅰ。 16以上单糖或寡糖能同时加速ATⅢ与凝血酶作用 以及对Ⅹa的作用。为区域为Ⅱ、Ⅲ。 区域Ⅰ、Ⅱ同时作用能促进ATⅢ与Ⅸa、Ⅺa、 Ⅱa的作用。
1.血管及其支撑组织异常所致出血性疾病 一般项目 毛细血管脆性试验：血管脆性，通透性增加，血 小板减少或功能异常。
出血时间：血管收缩能力，血管内皮细胞与血小 板互相反应能力。
阿斯匹林耐量试验：血管壁合成PGI2-TXA2平衡 状态。
血管壁结构 甲毛细血管镜检查：毛细血管襻形态，数 量、结构、血液流动状态及对各种刺激 的反应。 内镜检查：局部血管及血流状态。 病理学检查：血管及周围组织的显微及超 微、免疫组化结构。
②内源性凝血途径参与这一反应系统的凝血因子， 全部来源于血液，反应缓慢（约5～10min）。 内源性凝血从因子Ⅻ激活开始。参与的凝血因 子有：Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、 Ca2+ ,PF3,最后激活 FⅩ形成FⅩa。
⑵凝血酶生成（第二期）：即凝血的共同途径。 经内、外两种途径形成的FⅩa在 Ca2+ 存在下与 FⅤ、PF3形成复合物（凝血活酶），凝血酶原 被激活为凝血酶。 ⑶纤维蛋白形成（第三期）：在凝血酶作用下， 纤维蛋白原裂解形成为纤维蛋白单体，聚合而 成为纤维蛋白。
3.凝血异常所致出血性疾病 活化部分凝血活酶时间（APTT）及其纠正 试验检测内源性凝血功能。 APTT延长见 于先天性Ⅷ、Ⅸ缺乏所引起的血友病甲、 乙和因子Ⅺ、Ⅻ缺乏症，或获得性上述 因子缺乏症，血循环中抗凝物质增加缺 乏症等。 APTT缩短见于DIC和妊高症等 高凝状态。
凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的活性测定： 血浆中凝血因子Ⅷ减低见于血友病甲，按 减低程度分：重型（＜2％）、中型（＞ 2～5％）、轻型（＞5～25％）、亚临床 型（＞25～45％）。 因子Ⅺ减低见于Ⅺ缺乏症， 因子Ⅻ减少见于先天性因子Ⅻ缺乏症。
血管内皮损伤
正常内皮细胞（电镜扫描）
血小板附着受损的内皮细 胞表面（单箭头指示）
2.血小板机制 ⑴ 血小板通过vWF的桥梁作用黏附于受损 内皮下的胶原纤维。 (2)血小板之间通过纤维蛋白原互相连，称 之为血小板聚集(aggregation)。 (3)聚集的血小板变形、活化, 发生释放反 应。导致血小板的非可逆性聚集，形成 血小板血栓。完成一期止血。