15.胎儿发育障碍的产前超声影像检查和遗传学诊断-梁...

引起胎儿宫内生长受限的基因病变
染色体非整倍体
染色体结构异常
嵌合体 (真 / 局限性胎盘
染色体 微缺失/微重复 单基因病变 /
单亲二倍体
核 型 能 檢 測
胎兒 芯片
• 患病率 • 出现超声异常機會 • 特异性超声表现機會 • 診斷更難 • 需要仔細檢查微小的
超声特征
Trisomic rescue: Uniparental disomy
Features 正常/相对性大头 relative large head size
小头 (大脑大小减少 至正常容积1/3)
Inheritance
三角形小脸,小下颌, 牙齿异 常
常染色体显性 遗传或 常染
色体隐性遗传 并基因印记
鸟状头,头极小,窄面,喙状突 常染色体
起鼻，下颌后缩
隐性遗传
小头骨发育不良先天性侏儒
3 (20%)
Preterm
9 (60%)
FGR
12 (80%)
BPD=22 4 (18%) 9 (41%) 7 (32%)
Neiswanger et al Prenat Dx 2006
Prader–Willi syndrome
• 15q11-13 (pat父親) 微缺失單/ 母親二倍体 (UPD)
Napolitano J Ultrasound Med 2009
Seckel Syndrome
Seckel Syndrome
Vascone et al J Prenatal Med 2014
Takikawa et al Fetal Dx Tx 2008
8
10/19/2018
引起胎儿宫内生长受限的基因病变
染色体非整倍体
染色体结构异常
嵌合体 (真 / 局限性胎盘
染色体 微缺失/微重复 单基因病变 /
单亲二倍体
核
型
能
檢
測
• 患病率 • 出现超声异常機會
• 特异性超声表现機會
胎兒
• 診斷更難 • 羊水过多+生长受限需排除
• 患病率 • 出现超声异常機會 • 特异性超声表现機會 • 診斷更難 • 需要仔細檢查微小的
超声特征
病例1
32 周, 未行产检, Ut<date; USG 羊水穿刺 . PCR: 18三体
典型13三体
病例 2
唐氏综合征筛查: NT 0.68 mm fBhCG 0.67MoM, PAPPA 0.1MoM T21: 1:36 / T13/18 –ve NIPT: 两次均失败
檢
嵌合体 (真 / 局限性胎盘
測
染色体 微缺失/微重复
单基因病变 / 单亲二倍体
• 患病率 • 出现超声异常機會 • 特异性超声表现機會 • 診斷更難 • 需要仔細檢查微小的
超声特征
4
10/19/2018
病例 6: 4p15.1 缺失
29歲初產婦 早孕唐篩低危1:4245 • FBhCG 0.25MoM, • PAPPA 0.19MoM 17周: • 發育遲緩, 羊水缺乏, • 臍動脈血流AEDF 羊穿: • 核型46XX • aCGH:4p15.1 del (214kb)
BPD FL AC
1
病例 2: 三倍体
三倍体: 早孕期
10/19/2018
病例 3
胎儿偏小， 严重羊水过少， (无胎膜破裂, 肾脏膀胱正常) 眼距寬, 骶隆起
骶隆起
病例 3
羊穿: 核形12号等臂染色体
枕骨突出 sacral lump
眼距寬
Isochromosome 12p 十二号染色体短臂等臂染色体
Prader–Willi syndrome
Prader–Willi syndrome
10 /11
7 /11 7 /11 4 /11
Geysenbergh Prader-Willi Genet Counsel 2011
Gross et al Am J Med Genet 2015
Prader–Willi syndrome
正常
12q del, 12p dup
病例 3: Isoch12p 病理学检查
宫内生长迟缓， 160克，~16周 上肢近端短，
枕骨突出， 低耳位， 眼眶突出, 小颌畸形
眼距宽 阔鼻 薄唇, 宽嘴 无唇腭裂
2
病例 3: Sacral lump 骶区肿块
尾骨突出, 肛门完整,女性生殖器， 无脊柱裂， X-ray:无骨骼异常
病例 4
唐筛NT 2.0mm fBhCG 0.54MoM, PAPPA 0.30MoM T21: 1:141; T13: 1:322; T18 1:471
USG 輕微生长受限 副耳, 未见其他异常
羊穿核型:46,XX,r(22)
10/19/2018
引起胎儿宫内生长受限的基因病变
染色体非整倍体
染色体结构异常
Hyperteolorism Broad nasal bridge Prominent glabella Greek warrior helmet
Chen et al. Prenat Diagn 2004
5
10/19/2018
Wolf–Hirschhorn Syndrome
Greek Warrior Helmet 希腊勇士头盔
10/19/2018
营养不良, BMI低,
孕妇年龄过 大或过小
基因异常
胎儿感染
致畸物质
胎儿宫内 生长受限
胎儿结构 异常
孕妇自身疾 病或妊娠并
发症
胎盘病变或 脐带异常
多胎妊娠
引起胎儿宫内生长受限的基因病变
染色体非整倍体
染色体结构异常
嵌合体 (真 / 局限性胎盘)
染色体 微缺失/微重复 单基因病变 /
单亲二倍体
• 1:25,000 -1:10,000活产婴 • 肌张力低, 吸吮反射差 • 哭声弱, 上唇薄 • 食欲过盛，肥胖 • 身材矮小 • 行为和精神障碍
Primordial dwarfism原始侏儒症: ----单基因病变; 非胎盤受限
Syndrome
Silver–Russell syndrome
Seckel syndrome
FETAL GROWTH RESTRICTION AND GENOMIC DIAGNOSIS 胎儿宫内生长受限与基因诊断
梁德杨 教授
香港中文大学 妇产科学系主任
Tak Yeung LEUNG
Chairman & Professor Department of Obstetrics and Gynaecology The Chinese University of Hong Kong
23周人流 370g, 胎盘小, 拇指残迹
Wolf–Hirschhorn Syndrome
希腊勇士头盔
Wolf–Hirschhorn Syndrome
Wolf–Hirschhorn Syndrome
Sepulveda J Ultrasound Med 2007
Debost-Legrand Birth Defects Research 2013
嵌合体 (真 / 局限性胎盘)
染色体 微缺失/微重复 单基因病变 /
单亲二倍体
• 患病率 • 出现超声异常機會 • 特异性超声表现機會 • 診斷更難 • 需要仔細檢查微小的
超声特征
病例 5
• 唐筛: NT 1.64mm, fBhCG 3.64MoM, PAPPA 0.15MoM • T21 1:7 ; T18 1:222 ; T13 1:405 • CVS – mos 47XX+16(16) / 46XX(12); Amnio - 46XX
小头
(MOPD) types I/III (Majewski )
MOPD type II
小头
Meier–Gorlin syndrome
小头
皮肤干燥,头发及眉毛稀疏 常染色体 隐性遗传
眼、鼻突出,牙齿异常(小或 常染色体
缺失), 声音高而尖锐
隐性遗传
耳发育不全, 膝盖骨缺失/ 常染色体
发育不全
隐性遗传
Trisomic rescue三体自救:单亲二倍体
单亲二倍体 可能引起疾病
Confined placental mosaicism chr 16 16号染色体局限性胎盘嵌合体
• 1/3 16号三体局限性胎盘嵌合体 • 丢失父源性16号染色体= maternal UPD母源性单亲二倍体
单亲二倍体 双亲二倍体
7
10/19/2018
Russell Silver syndrome
21 岁, 10周CRL略高于 第五百分位 18周出现FGR,临界性羊水偏少 ; 羊穿 46XY; 脐动脉、大脑中动脉多普勒正常，至37周开始高于 第95百分位 剖宫产: 1.2kg AS 3/7 pH 7.28
FL
BPD
AC BPD / AC
Uniparental disomy May cause diseases
Mosaic chr 16 & Uniparental Disomy
• 1/3 T16 confined placental mosaic • Loss paternal chr16= maternal UPD
UPD=15
Infant death
UPD=15
BPD=22
Infant death嬰死
3 (20%)
4 (18%)
Preterm早產
9 (60%)
9 (41%)
FGR發育不良
12 (80%)
7 (32%)
Neiswanger et al Prenat Dx 2006
引起胎儿宫内生长受限的基因病变
染色体非整倍体 核
型
染色体结构异常 能
Falkert et al Prenat Dx 2005
Seckel syndrome
小头性侏儒
鸟状头 • 眼睛突出，眼距近 • ,喙状鼻 • 下颌小而后缩
Seckel syndrome
鸟状头 • 眼睛突出，眼距近 • ,喙状鼻 • 下颌小而后缩
Seckel Syndrome
鸟状百度文库 • 眼睛突出，眼距近, ,喙状鼻, 下颌小而后缩
Thick Nuchal Fold NF增厚
Hypertelorism眼距宽
Hypospadius 尿道下裂
Ikonomou et al MFNMed 2013
Prader–Willi syndrome
• 15q11-13 (pat父親) 微缺失 • 1:25,000 -1:10,000活产婴 • 肌张力低, 吸吮反射差 • 哭声弱, 上唇薄 • 食欲过盛，肥胖 • 身材矮小 • 行为和精神障碍
病例 5
• 唐筛: NT 1.64mm, fBhCG 3.64MoM, PAPPA 0.15MoM • T21 1:7 ; T18 1:222 ; T13 1:405 • CVS – mos 47XX+16(16) / 46XX(12); Amnio - 46XX
真嵌合体
病例 5
• 唐筛: NT 1.64mm, fBhCG 3.64MoM, PAPPA 0.15MoM • T21 1:7 ; T18 1:222 ; T13 1:405 • CVS – mos 47XX+16(16) / 46XX(12); Amnio - 46XX
局限性 胎盘嵌合体
三体自救
三体自救
3
10/19/2018
与16号染色体嵌合体 相关的併發症
胎盘嵌合体
真嵌合体
Neiswanger et al Prenat Dx 2006
病例 5
• 唐筛: NT 1.64mm, fBhCG 3.64MoM, PAPPA 0.15MoM • T21 1:7 ; T18 1:222 ; T13 1:405 • 絨毛活檢CVS – mos 47XX+16(16) / 46XX(12);羊穿 Amnio - 46XX • 与16号三体局限性胎盘嵌合体 相关的 FGR
Asymmetrical growth restriction
Prader–Willi syndrome
Gross et al Am J Med Genet 2015
Bigi et al Prenat Dx 2008
6
10/19/2018
Prader–Willi syndrome
L’Hermin´e et al Prenat Diagn 2003
Wolf–Hirschhorn Syndrome
Wolf–Hirschhorn Syndrome
hyperterlorism
Micrognathia, high glabella
Debost-Legrand Birth Defects Research 2013
Chen et al Taiwanese J OG 2011
超声: 结构正常 非对称性FGR
問題:若沒有做絨毛活檢而上直接做羊穿, 能否診斷胎盘嵌合体????
答案:困難,因沒有超聲特異表徵 NIPT或有提示是胎盘嵌合体
36周剖宫产 • 出生体重 1.4kg
局限性 胎盘嵌合体
Thick Placenta with cysts is associated with CPM chr 16