解热镇痛药和非甾体抗炎药
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第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。
其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。
背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
从炎症的主要的组织变化可分类如下：1）变质性炎症2）增生性炎症3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。
2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。
非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。
每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。
40％使用者年龄超过40岁。
近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。
3、前列腺素（PG）存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。
最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。
现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。
PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。
4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
第四章 解热镇痛药及非甾类抗炎药讲解
OH CONH S O N CH3 O N
T1/236~45h
美洛昔康
结构特点：苯并噻OX-2较COX-1强
OH O N N H S CH3 O O
N S CH3
（六）、选择性COX-2抑制剂
• 90年代末上市
O O S H2N N N O O S H3C CF3 CH3 CH3
水溶液
不溶于
OCOCH3
阿司匹林体内代谢
COOH OCOCH3 HOOC OH
-C H
3C
OH COOH
HO HOOC OH OH
O O H
甘氨酸结合 OH
H2 HC N CO
OH CO
葡萄糖醛酸
HOOC
OH OH
HO OH CO2C6H9O6 COOH OC6H9O6
阿司匹林稳定性： 1、与颗粒大小有关（越大越稳定） 2、相对湿度有关 3、与润滑剂如：三硅酸镁、硬酯酸镁（钙）、氢氧化铝有关 4、与温度、微量元素Cu、Fe有关,PH无关
塞利昔布 celecoxib
罗非昔布 rofecoxib
O
O
三、抗痛风药（Gout Suppressant）
痛风病：体内嘌呤代谢紊乱引起，血中尿 酸过多，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中 析出，刺激组织，引起痛风性关节炎、痛 风性肾病、肾尿酸盐结石症
一、抗痛风发作药
H3CO H3CO H3CO NHCOCH3 H3CO O OCH3
CH2CH2NH2 HO N H
H3CO
CH2COOH N C O CH3
抑制PGs生物合成 高效消炎药：可的松 5 ， 保泰松25 作用：风湿性、类风湿性、痛风性关节炎 、红斑狼疮、其他炎症和癌症及不易控制 Cl 发热
解热镇痛和非甾体抗炎药
第五章解热（镇痛）和非甾体抗炎药教学重点：1. 解热（镇痛）药。
2. 非甾体抗炎药物。
3. 抗痛风药。
教学难点：1. 手性中心在药物结构中的作用。
2. 药物结构修饰的方法和思路。
3. 药物与受体的作用方式对药效的影响。
教学设计：1. 从阿司匹林的结构修饰介绍如何消除或减少药物的副作用。
2. 芳基乙酸和芳基丙酸类药物的区别。
3. 通过Darzens反应介绍芳基丙酸的合成方法。
4. 手性中心在芳基丙酸类药物中的作用。
5. 以选择性COX-2抑制剂为例，介绍药物作用靶点对药效和副作用的影响。
教学方法：多媒体演示。
教学时数：4学时。
抗炎药物包括甾体抗炎药及非甾体抗炎药。
甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有其他多种生物活性。
本章主要讨论非甾体抗炎药物。
非甾体抗炎药物的类型较多，就作用机制而言，非甾体抗炎药物主要针对炎症机制而发挥抗炎作用的药物和抑制尿酸沉淀而起作用的药物，前者包括解热镇痛药物和非甾体抗炎药物，而后者则又称为痛风治疗药物。
这三类药物的治疗用途各异，但在药物品种及其作用机制上密切相关。
第一节解热（镇痛）药（antipyretic analgesics）解热镇痛药是指能降低超过正常体温温度的药物。
该类药物在治疗剂量内对正常体温没有影响，并且能够升高痛觉的阈值，使痛觉神经对疼痛的感觉变得迟钝，所以该类药物在降温的同时，通常也有止痛的效果。
解热镇痛药的作用位点为下丘脑的热量控制中心，通过抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。
由于解热镇痛药作用于外周神经系统，与吗啡类镇痛药的作用机制不同，所以该类药物不易产生耐受性和成瘾性。
一、水杨酸类1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道刺激较大。
1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了阿司匹林（aspirin），其解热镇痛效果优于水杨酸钠，且副作用较低，临床应用至今100余年仍不失为有效的解热镇痛和抗风湿药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、发热、神经痛、关节痛及急性和慢性风湿痛等。
第六章解热镇痛药和非甾200710new
易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性
解热镇痛和非甾体抗炎药
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第六章_解热镇痛药和非甾体抗炎药总结
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毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄
毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄
解热镇痛药和非甾体抗炎药
膜磷脂
甾体抗炎药
磷脂酶A2
非甾体抗炎药
花生四烯酸
环氧酶
脂氧酶
前列腺素内过氧化物 PG类 血栓素
白三烯（LT） 致炎↑
支气管收缩↑
药效
抗炎、镇痛和解热作用很强。
镇痛活性为吲哚美辛的6倍，
CH2COOH
阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，
阿司匹林的35倍
NH
Cl
Cl
药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小
老药新用
➢阿司匹林的副作用是什么？
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
缺点：胃肠道刺激
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酰胺
COOOCOCH3
AlOH
成酯
2
乙酰水杨酸铝
5位加氟代苯
COOOCOCH3
H3NCH(CH2)4NH3 COO-
O
第六章
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？ ➢解热镇痛药与镇痛药的区别？ ➢解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？
[5-氢过 氧化二十 碳四烯酸]
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？
水杨酸
空气
空气
醌型有色物质
继续氧化 缩合
脱水
水杨酸
醌型有色物质
醌氢醌结构
– 酚羟基被氧化成醌型有色物质
– 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色
– 水溶液变化更快
碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行
鉴别反应
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解毒药
N -乙 酰半胱 氨酸
HO O
HO
S
HN CH3
O
O
N H
CH3
O O
（肝肾毒性）
N CH3
N -乙 酰基亚 胺醌
过量服SH
HO O
HO O
谷胱甘 肽
N H
CH3
（失活）
肝蛋白
N H
CH3
以硫醚 氨酸或 半胱氨 酸 结合物 形式经 肾脏排 泄
肝坏死 肾衰竭
（三）合 成
OH
OH
白色沉淀
+ CH3COOH
醋酸臭味
可用于鉴别
3、显色反应——酚羟基
1）Aspirin与FeCl3不显色
2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的 水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别
O
COOH
CO
3
+Fe3+ 3
OH
Fe/3+3H+ OH
4、氧化反应——酚羟基
阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色 物质，这是保存时颜色加深主要原因
有解热镇痛作用
解热镇痛作用强
但毒性仍较大
但毒性较大
非那西丁
N H
CH3
1887年用于临床
致癌作用和毒性，现淘汰
对乙酰氨基酚(扑热息痛) 1949年用于临床 解热镇痛作用好 毒副作用小
现为本类主要品种
HO O
N H
CH3
（一）理化性质 1、弱酸性（酚OH）
H N
O HO
2、水解性（酰胺键）
• pH=6时最稳定，不易水解 • 酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAc
比较：解热镇痛药与镇痛药
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
中枢前列腺素类物质合成与释放，PGE2是已 知目前最强的致热物质——发热。 内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激 后释放出来——发热。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺 激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释 放内源性白细胞致热原。
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
解热镇痛和非甾体抗炎药
OH O
O
OH Glycin OH Salicylic acid
N H OH
OH
O
Acetyl salicylic acid
Salicyl glycine
O
O
O
HO OGluc
OH OGluc Glucuronide
OH OH
OH Glucuronide
[可能存在的杂质]：
• 1. 未反应或储存不当水解产生的水杨酸（用 铁盐呈色反应检查）及苯酚； • 2. 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物，可引 起过敏反应，含量不超过 0.003% （ W/W） 则无影响。
H R
O NH + H
O
N H
吡唑酮类药物构效分析（以保泰松为例）
H,活性增加 , CH3取代活性消失
4 3 5 2 1N
O
吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
O
N
OH活性增加 ,
CH3, Cl, NH2也有活性
主要反应 O
]
主要反应
O N H 非那西汀 主要反应 O
N H 对乙酰氨基酚
HO
O N OH
NH2
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血
[可能存在的杂质]：
•
反应过程中乙酰化不完全或因贮 存不当 ( 成品部分水解 ), 可能有对胺 基酚存在 , 药典中规定应检查对胺基 酚。
+
O C CH3 O
乙酰水杨酸苯酯
（二） 苯胺类
对乙酰胺基酚 Paracetamol
解热镇痛药
O OH O G lu c 水杨酸葡萄糖醛酸 G lu c u ro nid e
O O G lu c OH 水杨酸葡萄糖醛酸 G luc uron ide HO
O OH OH
代谢产物
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的 结合物，
并以此从肾脏排出体外
O
OH O
O N H OH 水杨酰甘氨酸 S alic y lgly c ine
2.1 解热镇痛药 与非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。
它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
结构改造：
副作用——对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起 胃及十二指肠出血症。（与游离-COOH有关）
1、成盐 刺激性减少 水溶性增加 注射剂
O C O O O 阿司匹林铝 CH3
O C O O O
O
. H3N
CH3 赖氨匹林
NH
O NH3
.Al(OH)
2
O C O O O
.H3N
CH3
O N H NH3 O
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
O OH O O H 2S O 4 N a 2 C O 3 /H 2 O heat O OH OH O O O Na + OH OH
Aspirin的代谢途径
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，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸
典型药物：*阿司匹林 （Aspirin）
化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic
acid 又名乙酰水杨酸。
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）
主要杂质及检测
游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类
水杨酸、酚
COOH OH
OH
紫堇色
酯类
OH
COOH
OH
COO OH
OH CH3COOH
OCOCH3
OH
COOH
OCOCH3
COO OCOCH3
不溶 Na2CO3
酸酐类杂质---乙酰水杨酸酐
COOH OCOCH3 +
(CH3CO)2O
OCOCH3 OO
O
OCOCH3
赖氨匹林
水杨酰胺
二、乙酰苯胺类
• 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886 年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
用，但毒性仍较大。
O
N H
CH3
• 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。
• 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。 • 1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二
氧化碳成功地合成得到水杨酸。 • 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
• 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 • 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 • 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床
• 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（A PC）的使用。
H3C O
O
N H
CH3
• 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似 ，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现 是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
• 作用机制--选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或 ）脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少前列腺素 类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成 与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
湿、酸、碱、受热 微量金属离子催化
O
醌类（有色） 淡黄色→红棕色→黑色
酸性，可作为酰化试剂
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关 节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板 聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此， 本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
异构酶
血栓素合成酶
致热，致痛 PG类
血栓素类（TXA2）
（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等） 聚集血小板，收缩血管
是作用最强的致热物质
解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图
Hale Waihona Puke 致痛物质H+，Ca2+，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 P物质
神经末梢，导致疼痛
致炎物质
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
作用
• 使发热的体温恢复正常 • 缓解疼痛（钝痛）
分类
• 水杨酸类：阿司匹林 • 乙酰苯胺类：扑热息痛 • 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。
性质
水解性↑ ↑
乙酰水杨酸
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、
受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易
被水解，生成水杨酸和醋酸。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
学习目标
• 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型 • 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 • 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制
缺点：刺激胃肠道，引发出血
游离-COOH，酸性 PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血栓素合成受阻→出血
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酯 5位加氟代苯 成酰胺
OCOCH3 COO
F
COO-
OCOCH3 AlOH
F
2
阿司匹林铝
贝诺酯 NHCOCH3
O
OH 二氟尼柳
OH
COO-
OCOCH3. H3N+CH(CH2)4N+H3 COO-
• 作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生 物合成→解热
• 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛 • 抑制白三烯的生物合成→抗炎
膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸
解热镇痛药和非甾体抗炎 药的作用靶点
甾体抗炎药的 作用靶点
脂氧化酶（LOX） 环氧酶（COX）
白三烯类（LTs）
前列腺素内过氧化物 致炎，收缩支气管
• 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。
HO O
N H
CH3
典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO O
N H
CH3
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)aceta
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸
典型药物：*阿司匹林 （Aspirin）
化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic
acid 又名乙酰水杨酸。
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）
主要杂质及检测
游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类
水杨酸、酚
COOH OH
OH
紫堇色
酯类
OH
COOH
OH
COO OH
OH CH3COOH
OCOCH3
OH
COOH
OCOCH3
COO OCOCH3
不溶 Na2CO3
酸酐类杂质---乙酰水杨酸酐
COOH OCOCH3 +
(CH3CO)2O
OCOCH3 OO
O
OCOCH3
赖氨匹林
水杨酰胺
二、乙酰苯胺类
• 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886 年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
用，但毒性仍较大。
O
N H
CH3
• 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。
• 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。 • 1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二
氧化碳成功地合成得到水杨酸。 • 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
• 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 • 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 • 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床
• 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（A PC）的使用。
H3C O
O
N H
CH3
• 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似 ，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现 是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
• 作用机制--选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或 ）脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少前列腺素 类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成 与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
湿、酸、碱、受热 微量金属离子催化
O
醌类（有色） 淡黄色→红棕色→黑色
酸性，可作为酰化试剂
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关 节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板 聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此， 本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
异构酶
血栓素合成酶
致热，致痛 PG类
血栓素类（TXA2）
（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等） 聚集血小板，收缩血管
是作用最强的致热物质
解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图
Hale Waihona Puke 致痛物质H+，Ca2+，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 P物质
神经末梢，导致疼痛
致炎物质
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
作用
• 使发热的体温恢复正常 • 缓解疼痛（钝痛）
分类
• 水杨酸类：阿司匹林 • 乙酰苯胺类：扑热息痛 • 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。
性质
水解性↑ ↑
乙酰水杨酸
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、
受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易
被水解，生成水杨酸和醋酸。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
学习目标
• 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型 • 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 • 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制
缺点：刺激胃肠道，引发出血
游离-COOH，酸性 PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血栓素合成受阻→出血
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酯 5位加氟代苯 成酰胺
OCOCH3 COO
F
COO-
OCOCH3 AlOH
F
2
阿司匹林铝
贝诺酯 NHCOCH3
O
OH 二氟尼柳
OH
COO-
OCOCH3. H3N+CH(CH2)4N+H3 COO-
• 作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生 物合成→解热
• 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛 • 抑制白三烯的生物合成→抗炎
膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸
解热镇痛药和非甾体抗炎 药的作用靶点
甾体抗炎药的 作用靶点
脂氧化酶（LOX） 环氧酶（COX）
白三烯类（LTs）
前列腺素内过氧化物 致炎，收缩支气管
• 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。
HO O
N H
CH3
典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO O
N H
CH3
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)aceta