解热镇痛药和非甾体抗炎药

缺点：刺激胃肠道，引发出血
游离-COOH，酸性 PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻 血栓素合成受阻→出血
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酯 5位加氟代苯 成酰胺
OCOCH3 COO
F
COO-
OCOCH3 AlOH
F
2
阿司匹林铝
贝诺酯 NHCOCH3
O
OH 二氟尼柳
OH
COO-
OCOCH3. H3N+CH(CH2)4N+H3 COO-
• 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。
HO O
N H
CH3
典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO O
N H
CH3
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)aceta
COOH OCOCH3
COOH OH
CH3COOH
湿、酸、碱、受热 微量金属离子催化
O
醌类（有色） 淡黄色→红棕色→黑色
酸性，可作为酰化试剂
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关 节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板 聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此， 本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
学习目标
• 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型 • 理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 • 了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制
异构酶
血栓素合成酶
致热，致痛 PG类
血栓素类（TXA2）
（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等） 聚集血小板，收缩血管
是作用最强的致热物质
解热镇痛药和非ห้องสมุดไป่ตู้体抗炎药作用机制示意图
致痛物质
H+，Ca2+，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 P物质
神经末梢，导致疼痛
致炎物质
区别
镇痛药
作用机制 阿片受体
是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。
性质
水解性↑ ↑
乙酰水杨酸
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、
受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易
被水解，生成水杨酸和醋酸。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应。
赖氨匹林
水杨酰胺
二、乙酰苯胺类
• 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886 年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作
用，但毒性仍较大。
O
N H
CH3
• 合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。
耐受性 成瘾性
严重
局麻药 抑制神经传导 无
解热镇痛药
抑制前列腺素 的生物合成
无
用途 锐痛 手术前 钝痛
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
作用
• 使发热的体温恢复正常 • 缓解疼痛（钝痛）
分类
• 水杨酸类：阿司匹林 • 乙酰苯胺类：扑热息痛 • 吡唑酮类：安乃近
一、水杨酸类
游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类
水杨酸、酚
COOH OH
OH
紫堇色
酯类
OH
COOH
OH
COO OH
OH CH3COOH
OCOCH3
OH
COOH
OCOCH3
COO OCOCH3
不溶 Na2CO3
酸酐类杂质---乙酰水杨酸酐
COOH OCOCH3 +
(CH3CO)2O
OCOCH3 OO
O
OCOCH3
• 作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生 物合成→解热
• 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛 • 抑制白三烯的生物合成→抗炎
膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸
解热镇痛药和非甾体抗炎 药的作用靶点
甾体抗炎药的 作用靶点
脂氧化酶（LOX） 环氧酶（COX）
白三烯类（LTs）
前列腺素内过氧化物 致炎，收缩支气管
• 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（A PC）的使用。
H3C O
O
N H
CH3
• 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似 ，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现 是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。
水杨酸苯酯
乙酰水杨酸
典型药物：*阿司匹林 （Aspirin）
化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic
acid 又名乙酰水杨酸。
合成
无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）
主要杂质及检测
第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Ant i-inflammatory Agents
• 作用机制--选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或 ）脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少前列腺素 类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成 与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。
• 早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。 • 1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二
氧化碳成功地合成得到水杨酸。 • 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。
• 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。 • 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 • 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床