第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药

1838年，人们从植物中提取得到水杨酸， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功 地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且 廉价合成水杨酸的途径。
1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和 抗风湿药物用于临床。


水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其 制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此， 对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。
四、苯乙酸类

代表药：双氯芬酸钠
区别甲氯芬那酸
CH2COOH NH Cl Cl
Cl COOH NH Cl CH3

抗炎、镇痛和解热作用很强。


镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍
解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍

药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小
是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。
扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救
邻助效应、拼合原理
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第二节 非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）

此类化合物的活性与酸性密切相关

能烯醇化的-二酮是必要结构，即4-位上必须有 一个H存在，否则丧失抗炎作用。
H R O N N O
O
OH R N N
4位上的H带来了药物的酸性

酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：
γ-酮基保泰松
磺吡酮 尿酸排泄剂，抗痛风
3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用， 必须有适宜的酸性。


吲哚乙酸类：吲哚美辛
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸


1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康
苯乙酸类：双氯芬酸钠

芳基丙酸类：布洛芬，萘普生
一、吡唑酮类

早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨 基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少 及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。

3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物 是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它 具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎 治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松， （Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作 用，且毒性较低，副作用较小。
HO N H O CH3
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
HO N H O CH3
化学名
N-(4-羟基苯基)乙酰胺
N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛
性质

为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。

空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为 21.8年（25℃）。
苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作 用，但毒性仍较大。
O N H CH3


合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是 非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾 广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长 期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红 蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年 6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的 使用。
电子等排性：
元素周期表中同一主族的的元素最外层的电 子数目相等，且都有相似的物理化学性质。
电子等排体： 这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原 子、离子或分子 ，就称为电子等排体。
一价等排体 -F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I
二价等排体 -O-, -S-, -Se-, -Te三价等排体 -CH=, -N=, -P=, -AS=
H3C O N H O CH3


另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚 （Paracetamol），其作用与Phenacetin类似， 1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁 的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是 在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热 镇痛药物的主要品种。

良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可 用于对阿司匹林过敏的患者。


作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的 生物合成→解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛
膜磷脂
酶
花生四烯酸
环氧酶
前列腺素内过氧化物
异构酶
PG类 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等） 是作用最强的致热物质
致痛物质
H+，OH-，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素
神经末梢，导致疼痛
COOH OCOCH3
O
OCOCH3
是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。
性质

水解性↑ ↑
阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。
“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻基促进或邻助效应
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后 （1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床， 改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多 年的历史。
阿司匹林
Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团 酰基苯对位的-Cl可被取代
OH H3CO N O O CH3
N3
齐多美辛

5-位的甲氧基可被-F取代

吲哚环–N= 可被-CH= 代替
舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性较好；
二、吲哚乙酸类
在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反
应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨 酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者 希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。
COOH NH2 HO N H HO N H NH2
色氨酸
5-羟色胺
后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚
OH
OCOCH3 COO NHCOCH3
拼合原理(combination principles)： 是指将两种化合物的结构拼合在一个分子 内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一 分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得 二者作用的联合效应。
水杨酸衍生物，表6-1
二、苯胺类

乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰” （Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在 1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久 就发现其毒性较大，后退出了使用。
缺点：胃肠道刺激


游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
结构改造
成盐 成酰胺 成酯 5位加氟代苯

COOOCOCH3
掩蔽-COOH,方法：
OH
O O
COOH
OCOCH3 COO NHCOCH3
AlOH 2
F O OH F
COOOCOCH3. H3N+CH(CH2)4N+H3 COO-
甲芬那酸 Mefenamic Acid 氟芬那酸 Flufenamic Acid
R1
CH3 H
R2
CH3 CF3
R3
H H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid
Cl
CH3
Cl
COOH OH
COOH NH R
电子等排体互换，-HO→NHR
概念：

电子等排性


电子等排体
生物电子等排体
生物电子等排原理
临床应用
具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。
临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌 肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎 的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板 中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚 集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
作用

使发热的体温恢复正常 消除疼痛，钝痛
作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂
合成


无水操作 反应终点控制：Fe3+
主要杂质及检查
游离水杨酸、酚类、酯类

水杨酸、酚
COOH OH
紫堇色
OH

OH
酯类
COOH OH COO OH
OH CH3COOH
OCOCH3
Na2CO3
不溶
OH
COOH OCOCH3
COO OCOCH3
副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐
OCOCH3 O + (CH3CO)2O O
CH2COOH NH Cl Cl
三种作用机制

抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和 血小板的生成 抑制脂并刺激花生四烯酸的 再摄取。
五、芳基烷酸类