出生缺陷产前诊断是多学科复杂系统工程

出生缺陷产前诊断是多学科复杂系统工程

以“健康中国，妇女健康”为主题的“2018年林巧稚妇产科学论坛暨第十四届妇产科华润会议”7月19日至22日在北京举行。本次会议理论联系临床实际，突出人文理念，覆盖了我国妇产科学领域重点临床内容，以专题讲座、病例分析、专家面对面等多种形式开展学术交流。北京协和医院妇产科刘俊涛教授在题为《染色体病的产前筛查和产前诊断》的报告中，介绍了当前我国出生缺陷所面临的严峻形势，分享了产前筛查和产前诊断的最新研究进展。

我国是出生缺陷高发国家

刘俊涛教授首先介绍说，出生缺陷是指新生儿出生时就存在的外表或内部结构异常或功能异常，包括解剖结构、组织结构、细胞结构和分子结构等各种异常。全世界每年有500多万缺陷婴儿出生，约85%在发展中国家。我国是出生缺陷高发国家，每年新发出生缺陷患儿90万例，其中先天性心脏病超过13万例，神经管缺陷1.8万例，唇颚裂2.3万例，先天性听力障碍3.5万例，唐氏综合征2.5万例，出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例。

出生缺陷是我国婴儿死亡的主要原因。2000年全国婴幼儿死亡率为千分之32.2，其中出生缺陷占12.5%；2011年，全国婴幼儿死亡率为千分之12.1，其中出生缺陷占19.2%，占比不断提高。出生缺陷也是我国儿童残疾的主要原因。约30%的出生缺陷患儿5岁前死亡，40%终身残疾。在我国现有的8000多万残疾人中，先天性残疾约占全部残疾的9.6%；在全国998万智力残疾中，先天性智力残疾占21.36%。同时，出生缺陷给患儿家庭和社会带来了巨大经济负担。我国每年因神经管缺陷儿出生带来的疾病负担超过2亿元，每年新发先天性心脏病患者生命周期总疾病负担超过126亿元；每年新出生的唐氏综合征患儿，生命周期总疾病负担为100亿元；2003年我国所有存活的唐氏综合征患者，一年的疾病经济负担超过50亿元。

刘俊涛教授说，出生缺陷发生的原因十分复杂，主要是遗传因素、环境因素或者两者共同作用的结果。环境因素致畸作用早在20世纪40年代就已经被确认，其中包括高温、高热、放射性等物理因素和药物、农药化肥等化学因素以及病原体感染之类的生物因素等。在各种先天性胎儿异常中，单基因异常占15%至20%，染色体异常占5%，外界及宫内环境影响占10%，多基因或多因素占65%至75%。遗传因素引起的出生缺陷根据发生原因、部位和遗传方式可分为3大类，单基因遗传病、多基因遗传病和染色体畸变遗传病。以染色体病为例，染色体病是由染色体畸变造成的，即由于染色体的数目或结构发生改变而引起的遗传性疾病，包括常染色体病和性染色体病。我国每年出生活婴中染色体异常者约为0.3%。染色体数目异常包括三倍体或多倍体，常染色体三体异常，性染色体数目异常等。染色体结构异常包括染色体微缺失异常，染色体片段易位、倒位、重复等异常，总体发生率约占足产月的1/250至1/300。

刘俊涛教授强调，由于21三体、18三体的胎儿能够存活到足月，因此也受

到临床高度关注。如唐氏综合征是最常见的新生儿染色体病，每800个至1000个宝宝中会随机出现1例。唐氏综合征表现为严重的智力和体格发育缺陷，无法治疗，平均IQ在50左右，相当于8岁或9岁的孩子，40%合并有先天性心脏病，白血病发病率比正常孩子高15倍，目前唐氏综合征患者平均寿命已达60岁左右，唐氏综合征是一种出生后严重致愚致残疾病。

产前筛查模式不断丰富

刘俊涛教授指出，减少出生缺陷，预防比治疗更重要。世界卫生组织倡议有效降低出生缺陷首先要做好产前筛查和诊断。他接着说，从以年龄为指标的产前筛查到中孕期血清筛查、早孕期超声及血清学联合筛查，再到早中孕期联合筛查、早中孕期序贯筛查、胎儿游离DNA检测，近年来产前筛查技术进展非常快。

1984年Merkate等首次报道了怀有染色体异常特别是DS胎儿的孕妇，其血清AFP水平偏低，此后发现β-HCG，uE3等以胎盘分泌为主的蛋白，在孕妇血清中的含量水平可作为中孕期筛查指标，中孕期筛查成为一种基于血清学的多指标联合筛查方法。中孕期筛查主要针对低龄孕妇开展，每个指标在不同遗传病中有所不同，如AFP在唐氏综合征下降25%，18三体下降35%，13三体轻度升高。但临床实践发现如果仅单独用以上某个指标进行唐氏综合征筛查检出率较低，大约只有30%至40%，如果同时检测几个指标，联合计算风险则遗传病检出率将大大增加。不同的联合筛查方案检出效率不尽相同，目前AFP、HCG、uE3三项指标组合的三联筛查，对15～20+6周的孕妇进行筛查总体检出率为60%至70%，假阳性率5%。三联筛查也是目前国内最流行的产前筛查模式，二联或三联筛查的筛查对象是低年龄和低危所有孕妇，筛查模式是外周取血并根据结果进行风险计算。

刘俊涛教授介绍，早孕期筛查是一种血清学与超声结合的新的筛查模式，筛查孕周提前至11～13+6周。引入超声对胎儿颈后透明带测量（NT）和胎儿鼻骨测量，这种新模式在假阳性率相同的前提下检出率较高。早孕期联合筛查也有多种方案，血清筛查指标主要有妊娠相关蛋白A（PaPP-A）和Free β-HCG等，理想的筛查方案是NT联合PaPP-A联合Free β-HCG。NT联合PaPP-A的早孕期血清筛查，三联或四联的中孕期筛查可得到孕妇最终风险值，筛查检出率为96%，假阳性率为2%。分层序贯筛查是产前筛查一种新模式，NT联合PaPP-A早孕期筛查，对极高危病例要进行产前诊断；对中间值病例要進行三联或四联中孕期筛查，共同风险计算后的高危病例要进行产前诊断，共同风险计算低危病例可继续妊娠；对极低危病例可继续妊娠。这一筛查模式检出率为94%，假阳性率2%，但需要高质量的超声支持和准确的孕周信息。

20世纪初，无创DNA产前检测技术（NIPT）开始应用于产前筛查。使用NIPT新技术精准筛查大幅提高了染色体病检出率，如21三体检出率达到99%，18三体检出率达到96.8%，13三体检出率达到92.1%，X单体检出率达到88.6%，其他X或Y染色体异常检出率达到93.8%，与早中孕期联合筛查90%的检出率相比都有了很大的提高。NIPT筛查假阳性率21三体为0.03%，18三体为0.15%，13三体为0.2%，X单体为0.12%，其他X或Y染色体异常为0.12%，21、18、