新药人体耐受性试验须注意事项

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耐受性试验中须关注的事项
剂量递增
的考虑
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剂量递增的基本原则
递增系数过小，会增加不必要的试验
例数；递增系数过大，会增加受试者 的危险性。
安全性大的药物剂量递增幅度大，有
的可成倍增量；安全性小的药物剂量 递增幅度应小些。
递增的原则：初期递增幅度可较大，
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健康受试者（3）
农民或民工
偏僻的山区找农民、或在民工
当中选择受试者，这些人群也是
弱势人群，选择他们进行人体耐
受性试验是否有违赫尔辛基原则?
其代表性又如何?
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病人受试者
当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；
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估计最大给药剂量须关注的问题
不宜从假想的II期
临床试验拟用的给 药剂量来反推耐受 性试验设计的最大 给药剂量
也应注意选择相关
的适应症参考
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一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全
后，才可继续下一个较高剂量的试验。
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耐受性试验中须关注的事项
对耐受和
药代试验的 先后顺序的 看法
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耐受和药代试验的先后顺序
健康受试者通 常的研究顺序
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耐受性试验结果分析应关注的事项
剂量依赖关系：
➢应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如
有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药 所引起，应予重视。
➢一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更
应及时进行剂量相关性分析。
反应的时间关系：
➢应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是 自行缓解。并用自身前后对比进行分析。
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耐受性试验中须关注的事项
如何选择
受试者
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健康受试者（1）
参照指导原则来建立入选 和排除标准；
男女各半?
男科和妇科用药特殊处理。
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在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。
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不良反应程度的判断标准（1）
不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应：
略有不适，可耐受，不影响日常活动，不 必处理。如恶心，思睡 中度不良反应：
有不适，较难耐受，影响日常活动，需对 应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应：
临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量
➢SF(safety factor)
根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩 小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为 安全系数。
➢将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从
最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD
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如果有药代动力学资料:
药代动力学变异性 药代动力学的非线性特征
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决定剂量递增的相关因素（3）
毒性较大的如细
胞毒药物宜改良 Fibonacci法，即 组间距由大逐渐 缩小。
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试验递增方案（爬坡试验）
同的。
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Ⅰ期临床试验设计与实施
研究的内容
人体耐受性试验
(tolerance trial)
人体药代动力学试验
(pharmacokinetics trial)
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人体耐受性试验研究目的
首次观察人体对新药的耐受程度；
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耐受性试验中须关注的事项
最大耐受
剂量的估计
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最大给药剂量的估计
同一药、同类药，或结构相近的药物的单
次最大剂量；
动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏
器出现可逆性变化的剂量的1/10；
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耐受性试验中须关注的事项
终止试验标准
的可操作性
！
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终止试验标准
在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规 定的最大剂量，亦应终止试验。
剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作 学习，生活等）
半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应
足法规要求是不够的，应根据临床试验 实际情况进行调整。一个严谨而周密的 试验结束时的最终例数往往超过30例。
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人体耐受性试验的受试者例数（2）
伦理问题和 药厂负担
原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现
不良反应出现的剂量；
从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）
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不良反应程度的判断标准（3）
细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级 标准 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治 疗后出现与药物有关的达到一定程 度的毒性反应 细胞毒类药物试验： 有1/3受试者发生DLT此剂量的前一 剂量视为最大耐受剂量（MTD）
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费氏递增的剂量绝对值递增示意图
剂量 (mg/kg)
120 110 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
1
2
3
4
5
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组别
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递增比例
费氏递增的剂量递增比例示意图
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
后期则渐小。
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决定剂量递增的相关因素（1）
起始剂量 剂量－毒性曲线的陡峭程度 起始剂量与药理学活性剂量和
毒性剂量之间的距离。（体重 差异控制在10%以内）
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决定剂量递增的相关因素（2）
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确定起始剂量应注意的问题（1）
最合适的动物种
属不一定是最敏
感动物，而是与
评价人类危险度 最相关的。
?
注意选择 相关的适 应症参考
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确定起始剂量应注意的问题（2）
单次给药量 可在一天之 内分次给予
?
注意体重、体 表面积与药物 剂量间关系
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。
即+100%， +67%， +50%，+30%~+35%，……以后均按 +1/3 递增 (2) 定比递增法
特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
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❖Dollry法 (考虑有效性）：
最敏感动物最小有效量的1/50-1/100
❖改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)：
小鼠急毒LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30
变化幅度太大，难取合适的值
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FDA推荐的药物安全起始剂量估计
➢NOAEL(no observed adverse effect level)：
相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量
➢换算系数：
依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例
➢HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10 ➢MRSD(maximum recommended starting dose)：
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观察时间的界定
生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监
护状态下，观察24～48小时。
个别药物可观察2～5天，应根据药物代谢的规
律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追 踪随访，直到恢复。
试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。
必要时，7～10天对某些指标进行复查。
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浅谈新药人体耐受性试验 须关注的事项
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新药临床试验的分期
新药临床试验是一个逻辑性强、试验步
骤明确的过程；
早期小规模研究的信息，用于支持规模
更大、目的性更强的后续研究；
新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、
Ⅲ、Ⅳ期临床试验；
各期临床试验的目的和试验设计是不相
?
先进行耐受性试验 后进行药动学试验
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耐受和药代试验的先后顺序
病人作为受试者
➢有的人体耐受性试验与药代动力学试
验可同步进行。
➢有的人体耐受性-药代动力学试验还
可与初步药效观察同步进行。 在不增加受试者风险和痛苦的前
提下，可进行一些无创性药效检查。 如细胞毒类抗肿瘤药物。
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剂量组别
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剂量递增的步骤和顺序
每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。
一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中 1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利 于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同 意书所列不良反应或风险的影响。
外文献），取其起始量1/2作为起始 剂量；
有同类药临床耐受性试验参考，取
其起始量1/4作为起始剂量；
同类药临床治疗量的1/10。
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由动物试验结果估算起始剂量
❖改Biblioteka BaiduBlach well法 (考虑安全性)：
两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案
组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加， 则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时， 每组可增至6-8人。
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耐受性试验中须关注的事项
起始剂量如何
确定
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首先参考临床应用资料
有同样药临床耐受性试验参考（国
严重不适，难耐受，应停药并进行及时 处理或抢救。
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不良反应程度的判断标准（2）
也可参照《预防用疫苗临床试验 不良反应分级标准指导原则》：
四级分级标准
试验有1/2受试者发生分级标准中 的2级或2级以上不良反应则为终止 试验标准。
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不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药
剂量范围。
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关注人体耐受性试验研究的意义
注意! Ⅰ期临床试验是新药早期研发的重
要阶段，而人体耐受性试验是新药Ⅰ期 临床试验在人体内的初试，因此密切关 注人体耐受性试验中各环节的设计与实 施，可以尽早的发现药物的特点，尽可 能降低受试者的风险，获取新药风险和 受益比的信息和资料。
对象；
耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合
药物治疗指征患者；
➢烧伤患者 ➢某些高血压、心律失常、精神科
的患者
➢在正常人试验的基础上实施?
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人体耐受性试验的受试者例数（1）
按照法规试验的最低受试者例数要求
20-30例；
试验例数往往是预先难以确定的，仅满
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健康受试者（2）
国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：
女性为弱势，有自身生理特点，从伦 理学方面考虑不宜纳入；
女性在临床试验实际实施过程较容易 受到心理暗示，在知情同意书中所告 知的的不良反应，有可能在女性患者 中较易出现；
如果试验疗程超过4周，难以避开女 性月经周期，则女性作为受试者也不 适宜参加。