肺炎球菌多糖疫苗

肺炎球菌多糖疫苗Ⅳ期临床研究-大面积安全性观察

[摘要] 目的进行国产23价肺炎球菌多糖疫苗Ⅳ期临床研究，评价其在大面积使用后的临床安全性和不良反应发生率，发现疫苗接种后罕见不良反应。方法对接种23价肺炎球菌多糖疫苗的受种者发放疫苗接种监测卡，30d以后回收监测卡，统计局部及全身反应情况，收集罕见不良反应。结果本次观察共接种121255人次，回收有效监测卡114172张，局部反应发生率0.34%，全身反应发生率0.29%，未见罕见和极罕见不良反应。结论国产23价肺炎球菌多糖疫苗上市后大面积使用是安全的，未发现疫苗接种后罕见不良反应。

肺炎球菌是人体上呼吸道正常定植菌之一，其致病菌株不仅可以直接由鼻咽部入侵中耳、鼻窦、支气管、肺部等引起粘膜感染发病，还可经血流传播导致中枢神经系统、腹腔、关节、心瓣膜、心包等无菌部位的侵袭性肺炎球菌疾病（invasive pneumococcal diseases, IPD）。各个年龄段的人都会被肺炎球菌感染，尤其儿童和老人是感染的高危人群。肺炎球菌至今仍为细菌性肺炎最常见的病因，同时也是细菌性脑膜炎的第2位的病因[1]。WHO估计肺炎球菌感染每年至少导致160万人死亡，并且90%以上死亡病例发生在发展中国家[2]。23价肺炎球菌多糖疫苗对控制和预防肺炎球菌感染（特别是老年人肺部感染，儿童中耳炎和脑膜炎）效果明显[3]。国产23价肺炎球菌多糖疫苗2006年在国内上市，尚无大面积临床使用安全性观察资料，为了评价国产23价肺炎球菌多糖疫苗大面积使用的临床安全性和不良反应发生率，发现疫苗接种后罕见不良反应，2009-2010年，我们组织全国18个省区市参与国产23价肺炎球菌多糖疫苗大面积使用临床安全性观察，观察样本量接近15万人，现将观察结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 疫苗国产23价肺炎球菌多糖疫苗批号：20080606，20080608，20080911，20081213，20090102，20090203，20090305，20090507，20090710，成都生物制品研究所（现更名为成都生物制品研究所有限责任公司）生产，并已获得国家批签发合格证。疫苗的运输、储存、现场使用均严格按照《疫苗储存和运输管理规范》和《预防接种工作规范》的规定进行。1.2 观察对象符合说明书接种条件的2岁以上易感人群进行疫苗接种后，自愿参加疫苗接种后安全性观察者。全国选取河南、福建、吉林、黑龙江、陕西、宁夏、新疆、四川、广西、江苏、湖北、湖南、浙江、云南、江西、安徽、广东、上海共18个省区市的使用23价肺炎球菌多糖疫苗的接种点作为观察点。

1.3 接种方法在2009年09月到12月期间，所有受种者在当地预防接种点/接种门诊接种疫苗，接种部位为上臂三角肌处，接种方式为肌肉注射，接种剂量为0.5ml，免疫程序为1人1针次。

1.4 安全性观察方法对2岁以上接种人群按说明书要求规范接种疫苗，每个观察对象发放《23价肺炎球菌多糖疫苗预防接种监测卡》，由观察对象或其监护人记录疫苗接种后的局部和全身反应，要求记录本次接种后7日内接种局部和全身反应发生情况，30日内异常反应发生情况，并记录所有就医、服药、住院行为，发生呼吸道疾病随时报告。该登记卡应于疫苗接种后30日后交回接种人员。接种人员对收回的登记卡核实，签名。无论受种者疫苗接种后是否出现局部或全身反应，均应将《23价肺炎球菌多糖疫苗预防接种监测卡》返还研究者。

1.5 统计分析用Excel进行原始数据双录入，用SPSS19.0进行数据分析。

2 结果

2.1 受种者基本情况此次国产23价肺炎球菌多糖疫苗临床安全性观察共发放疫苗接种监测卡15万张，实际收回121255张，严格按照监测卡质量要求，剔除无受种者姓名，性别，年龄和无任何不良反应记录信息的监测卡，实际有效监测卡114172张，回收率80.8%，有效率94.2%。受种者性别分布见表1，年龄段分布见表2。

注：在大面积疫苗接种工作中存在2岁以下儿童误接种的情况，总计147例(0.1%)。此次大面积接种中最大接种年龄为89岁。

2.2 0～7d全身反应情况全身反应情况要求受种者在接种疫苗后0～7d出现的下述症状及其程度进行记录，全身症状包括：发热、头痛、乏力/嗜睡、烦躁、恶心/呕吐、腹泻、过敏反应。

注：※发热：同一人无论发热时间长短，统计时按一人次计算。※※过敏反应:主要为过敏性皮疹，未见过敏性休克、过敏性紫癜等严重反应。※※※其他：为接种人员在上述症状外填报的受种者自述症状，如咳嗽，流涕，头晕，脚痛，咽部红肿，咳喘，血压高，扁桃体炎，上感等非典型症状。

2.3 0～7d局部反应情况局部反应情况要求受种者在接种疫苗后0～7d出现的接种部位下述症状及其程度进行记录，局部症状包括：接种部位发红、肿胀、硬结、疼痛、瘙痒、皮疹。

2.4 0～30d住院情况在0～30d内，住院例数为146例，主要为上呼吸道感染、皮疹、发热、手足口病、扁桃体炎，肺炎等。经调查，与疫苗接种相关住院原因主要为发热和皮疹，

经住院治疗均很快痊愈，其他为偶合发病，与疫苗接种无关。

3 讨论

国产23价肺炎球菌多糖疫苗（商品名：惠益康）具有良好的安全性。此次23价肺炎球菌多糖疫苗上市后大面积使用临床安全性观察结果发现，全身不良反应发生率0.29%，局部反应发生率0.34%，与Ⅱ~Ⅲ期临床研究中[4]，疫苗接种人群后局部及全身反应轻微的结论完全一致，而且疼痛发生率大大低于Ⅱ~Ⅲ期临床研究。在此次大面积临床安全性观察未见罕见和极罕见不良反应，因此，国产23价肺炎球菌多糖疫苗完全可以大规模推广应用，为肺炎球菌性疾病的预防做出贡献。

受种者接种23价肺炎球菌多糖疫苗后最常见的全身不良反应为发热反应，发生率1.20%，与常见疫苗接种后发热发生率相当，其他全身不良反应发生率均在0.20%以下，是安全可接受水平。受种者局部不良反应发生率均在0.80%以下，其中疼痛发生率为0.80%，可能与疫苗多糖浓度较高，并且使用苯酚作为防腐剂有关。

此次23价肺炎球菌多糖疫苗临床观察中，由于基层接种门诊的疏忽，出现了2岁以下幼儿接种疫苗的情况，总计147例。虽然属于误种，但经过30天的接种反应观察，未出现严重不良反应，表明23价肺炎球菌多糖疫苗的接种安全性。在以后的接种宣传和培训中，应加强接种人员对受种者年龄的监督，防止误种情况的发生。此次临床观察中，超过95%的受种者为2-10岁儿童，而肺炎球菌感染人群呈典型的U型分布[3]，即儿童和老人是肺炎球菌感染的高危人群，因此，应积极推进老年人健康保健及23价肺炎球菌多糖疫苗接种工作。由于23价肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下的婴幼儿的免疫原性较差，将多糖结合到蛋白载体上制成的结合疫苗可以克服婴幼儿对多糖抗原无应答的现象[4] ，2010年美国辉瑞公司已经开发出13价肺炎球菌多糖结合疫苗，将对保护2岁以下婴幼儿免受肺炎球菌的感染起到重要作用。希望国内厂家能尽快研发出国产肺炎球菌多糖结合疫苗，供国内婴幼儿使用。本研究属于疫苗Ⅳ期临床观察中的大面积临床使用的安全性观察，由于各地疾病预防控中心不良反应诊断水平，接种人员对接种注意事项掌握尺度可能不尽相同，可能存在偏倚，从而影响结果的准确性。有待进一步扩大样本量和观察区域，加强基层培训，对23价肺炎球菌多糖疫苗安全性进行深入研究。