nmda受体拮抗剂的种类有哪些

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mk-801分子质量

mk-801分子质量MK-801（也称为迷走酸盐801）是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，其分子质量为275.33克/摩尔。

NMDA受体是一种离子通道受体，参与神经递质谷氨酸的转导过程，对神经元的正常功能起着重要作用。

MK-801作为一种NMDA受体拮抗剂，可以阻断NMDA受体通道的开放，从而抑制神经元兴奋。

这使得MK-801在神经科学研究中被广泛应用，特别是在研究记忆和学习、神经退行性疾病、药物成瘾和神经元保护方面。

研究表明，MK-801可通过阻断NMDA受体的活化来干预神经递质谷氨酸的信号传递。

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在神经元之间传递信号时起到重要作用。

然而，过度的谷氨酸释放和NMDA受体的过度活化可能导致神经细胞的损伤和死亡。

MK-801的拮抗作用可以减少过度的NMDA受体活化，从而保护神经元免受损伤。

在学习和记忆的研究中，MK-801被广泛用于探究NMDA受体对学习和记忆形成的影响。

通过给小鼠注射MK-801，研究人员可以观察到记忆和学习能力的变化。

研究发现，MK-801可以干扰长期增强（LTP）的形成，这是一种与学习和记忆密切相关的神经可塑性现象。

这些研究为我们进一步了解学习和记忆的机制提供了重要线索。

除了学习和记忆，MK-801还被用于研究神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。

这些疾病与神经元损伤和死亡有关，而MK-801的拮抗作用可以减少NMDA受体的过度活化，从而保护神经元免受进一步损伤。

MK-801还被用于研究药物成瘾。

药物成瘾是一种复杂的神经行为现象，其中NMDA受体在药物奖赏和依赖过程中起着重要作用。

通过使用MK-801，研究人员可以研究NMDA受体在药物成瘾中的作用机制，并探索可能的治疗方法。

MK-801作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有广泛的应用前景。

它在研究学习和记忆、神经退行性疾病、药物成瘾和神经元保护等领域发挥着重要作用。

进一步的研究将有助于我们更好地理解神经递质谷氨酸的信号传递以及相关疾病的发生机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

艾司氯胺酮的临床应用及潜在副作用探析

艾司氯胺酮的临床应用及潜在副作用探析艾司氯胺酮（Ketamine）是一种传统的麻醉药物，近年来在临床应用中逐渐显露出更多的潜力。

本文将对艾司氯胺酮在临床应用中的作用和潜在副作用进行探析。

作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，艾司氯胺酮在麻醉和镇痛领域中得到广泛应用。

在手术麻醉中，艾司氯胺酮被广泛用于心脏手术、神经外科手术和烧伤手术等高风险手术中，通过减少术后炎症反应、缓解术后疼痛等方式来提高术后康复质量。

此外，艾司氯胺酮还可用于急性疼痛的治疗，比如在急诊抢救中，艾司氯胺酮能够提供快速和有效的镇痛效果。

除了麻醉和镇痛领域，艾司氯胺酮在精神科领域中也显示出了其独特的作用。

最初，艾司氯胺酮被认为是一种致幻剂，在兴奋和幻觉状态下使用，但随后的研究表明，艾司氯胺酮在治疗忧郁症、焦虑症、创伤后应激障碍和药物依赖症等精神疾病中也表现出了较好的效果。

一项新的研究发现，艾司氯胺酮通过恢复神经网络的平衡，改善了抑郁症患者的症状，并在临床上取得了较好的疗效。

然而，艾司氯胺酮的潜在副作用也是我们需要重视的。

首先，艾司氯胺酮可能会引起幻觉、视觉扰动以及幻觉状态的产生，因此在使用时需要谨慎使用，确保在专业监护下进行。

其次，艾司氯胺酮可能会导致血压升高、心率加快等副反应，尤其在老年人和心血管疾病患者中需要格外注意。

另外，艾司氯胺酮的长期使用可能会对认知功能产生不良影响，因此需要对患者进行定期随访和评估。

为了更好地应对艾司氯胺酮的副作用，研究人员正在努力寻找替代品。

其中一项研究显示，使用局部麻醉药物丁卡因可以减少艾司氯胺酮的副作用，而且可以提供类似的镇痛效果。

此外，一些新型的NMDA受体拮抗剂正在研发中，具有更好的安全性和有效性。

这些新药物的开发将为临床应用提供更多的选择。

总之，艾司氯胺酮在临床上具有广泛的应用前景。

它不仅在麻醉和镇痛领域发挥重要作用，还在精神科领域中显示出了较好的疗效。

然而，我们应该充分认识到其潜在的副作用，并且不断努力寻找替代品以提高疗效和安全性。

新型抗抑郁药氯胺酮的研究进展

新型抗抑郁药氯胺酮的研究进展一、综述近年来，抗抑郁药物的研究取得了重要进展。

氯胺酮作为一种新型抗抑郁药，受到了广泛关注。

本文将对氯胺酮在抗抑郁方面的研究进展进行综述，以期为相关研究提供参考。

氯胺酮是一种合成的麻醉药物，具有独特的非竞争性NMDA受体拮抗作用。

与传统抗抑郁药相比，氯胺酮具有起效快、疗效高、副作用少等优点。

越来越多的研究表明，氯胺酮在治疗抑郁症方面具有良好的应用前景。

关于氯胺酮抗抑郁机制的研究主要集中在以下几个方面：一是通过调节神经递质的释放，如谷氨酸、多巴胺和5羟色胺等，从而改善抑郁症状；二是通过阻断NMDA受体，减轻炎症反应和氧化应激，从而发挥抗抑郁作用；三是氯胺酮可能通过调节神经营养因子和神经元再生等方式，促进神经功能的恢复。

在临床研究方面，氯胺酮已经成功应用于多种抑郁症患者的治疗。

一项对难治性抑郁症患者的多中心随机对照试验显示，氯胺酮可以有效改善患者的抑郁症状，提高生活质量。

还有一些研究探讨了氯胺酮与其他药物（如抗癫痫药、抗焦虑药等）的联合应用，以进一步提高疗效。

尽管氯胺酮在抗抑郁方面显示出良好的应用前景，但仍存在一些亟待解决的问题，如药物安全性、耐受性、长期使用可能的副作用等。

在未来的研究中，需要进一步深入探讨氯胺酮的作用机制、剂量效应关系、长期使用安全性等问题，为临床治疗提供更加充分的依据。

氯胺酮作为一种新型抗抑郁药，具有独特的作用机制和显著的疗效。

关于氯胺酮的研究正处于快速发展阶段，未来有望为抑郁症患者提供更有效、更安全的治疗方法。

1. 抗抑郁药物的作用与挑战抑郁症是一种常见的心理障碍，其治疗方法多种多样。

传统的抗抑郁药物虽然在一定程度上能够改善患者的症状，但许多患者仍面临药物治疗副作用大、疗效不稳定等问题。

寻找新型抗抑郁药物具有重要的临床意义。

抗抑郁药物的主要作用机制是通过调节大脑中的神经递质平衡来降低抑郁症状。

氯胺酮作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在低剂量下可产生短暂的兴奋作用，可用于治疗抑郁、焦虑和疼痛等疾病。

骨骼肌松弛药及其拮抗药

骨骼肌松弛药及其拮抗药简介骨骼肌松弛药（neuromuscular blocking agents，NMBAs）是一类可用于临床麻醉和手术操作中的药物，其作用是通过阻断神经肌肉接头的传导，使骨骼肌无法收缩，从而达到松弛肌肉的目的。

在一些需要精细操作或持续时间较长的手术中，使用骨骼肌松弛药可以有效降低肌肉的张力，提供更好的手术场景。

然而，在临床应用中，骨骼肌松弛药也需要注意其副作用和拮抗药的使用。

一、骨骼肌松弛药分类根据作用机制和药物结构的不同，骨骼肌松弛药可以分为两类：非去极化型和去极化型。

非去极化型骨骼肌松弛药非去极化型骨骼肌松弛药是通过阻断乙酰胆碱在神经肌肉接头的结合来抑制肌肉收缩的传导，从而引起肌肉松弛。

常见的非去极化型骨骼肌松弛药有氯化巴库溴铵、罗库溴铵等。

去极化型骨骼肌松弛药去极化型骨骼肌松弛药与神经肌肉接头的乙酰胆碱受体发生结合后，可以释放出大量乙酰胆碱，导致肌肉无法收缩。

一般来说，去极化型骨骼肌松弛药的作用持续时间较短，需要与其他药物联合使用维持肌肉松弛。

常见的去极化型骨骼肌松弛药有琥珀核酮、顺铂、罗库溴铵等。

二、骨骼肌松弛药的应用骨骼肌松弛药主要用于以下情况：1.手术操作：在一些需要减少肌肉张力的手术中，例如胸腔镜手术、矫正术等，使用骨骼肌松弛药可以帮助医生更好地进行手术操作。

2.止痉药：在某些痉挛性疾病的治疗中，如癫痫发作和痉挛性偏头痛等，骨骼肌松弛药可以起到缓解肌肉痉挛的作用。

3.气管插管和呼吸机应用：骨骼肌松弛药可以使患者全身肌肉松弛，便于气管插管和呼吸机的应用。

三、拮抗药的使用骨骼肌松弛药使用后，常需要拮抗药物来逆转其作用，恢复肌肉的收缩功能。

拮抗药可以分为四类：非选择性抗胆碱酯酶药物、选择性M2肌肉胆碱受体拮抗剂、非选择性逆转剂和选择性逆转剂。

常用的拮抗药物包括新斯的明、新福林、生长胰岛素样生长因子-1、格拉昔芬、格拉潘肽等。

在选用拮抗药物时，需要根据使用的骨骼肌松弛药的类型和患者的具体情况来进行选择和调整。

26911934_NMDA_受体及其拮抗剂的研究进展

ＮＭＤＡ受体及其拮抗剂的研究进展叶玉莹ꎬ罗扬文ꎬ于沛(暨南大学药学院新药研究所ꎬ广东广州５１０６３２)摘要:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体是一种离子型谷氨酸受体ꎬ在中枢神经系统兴奋性的突触传递㊁可塑性和兴奋毒性中起着关键作用ꎬ与机体的记忆㊁学习和情绪密切相关ꎮ本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎬ为Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据ꎮ关键词:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体ꎻ结构ꎻ分布ꎻ生理活性ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂中图分类号:Ｒ３６３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２５１－００８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＥＹｕｙｉｎｇꎬＬＵＯＹａｎｇｗｅｎꎬＹＵＰｅｉ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈꎬＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｉｓｓｉｏｎꎬｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄＩｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｍｅｍｏｒｙꎬｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｅｍｏｔｉｏｎｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｅｔａｉｌｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｓｔｕｄｉｅｄｍｏｒｅａｔｐｒｅｓ￣ｅｎｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂａｓｉｓｆｏｒＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎻＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎻＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎻＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀作为神经递质中的一种ꎬ谷氨酸受体在神经信号传递中扮演着重要的角色ꎬ其表达的数量㊁分布和种类等均影响着正常的神经生理功能ꎬ逆转这些受体的功能变化对于治疗或预防神经性疾病有重要意义ꎮ兴奋性的突触传导主要通过激活两类谷氨酸受体而实现ꎬ即离子型的谷氨酸受体(ｉｏｎｏ￣ｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)和代谢型的谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)ꎬ根据对激动剂的亲和力不同ꎬ分为３个亚型Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体㊁α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异亚唑丙酸(ＡＭＰＡ)受体和Ｋａｉｎａｔｅ受体ꎮ本文重点关注ＮＭＤＡ受体研究进展ꎬ随着研究的深入ꎬ以及研究仪器㊁方法和其他相关领域的发展ꎬＮＭＤＡ受体的结构逐渐明确ꎬＮＭＤＡ受体有多种亚型ꎬ由不同亚单位组成的受体亚型ꎬ具有不同的生物物理和生物化学特性ꎮ本文将从结构分布和生理活性这两方面详细总结ＮＭＤＡ受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ综合文献的研究ꎬ提供该受体在神经性疾病中的重要作用ꎬ为相关研究提供信息依据ꎮ１㊀ＮＭＤＡ受体的结构和分布ＮＭＤＡ受体分布在全脑中ꎬ以海马㊁大脑皮质㊁纹状体㊁杏仁体为主ꎮ目前已鉴定出了多种ＮＭＤＡ受体亚基ꎬ包括广泛表达的ＮＲ１ꎬ４个不同的ＮＲ２亚基(Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ)ꎬ两个ＮＲ３子单元(Ａ和Ｂ)ꎮ１.１㊀ＮＲ１㊀ＮＲ１是ＮＭＤＡ受体的基本亚基ꎬ是ＮＭＤＡ受体复合物的功能性亚单位ꎬ是实现该受体离子通道的功能所必需的ꎬ且ＮＲ１形成离子通道ꎬ是调节能力最强的神经递质受体ꎬ广泛地分布在中枢神经系统ꎮ１.２㊀ＮＲ２㊀ＮＲ２是多基因家族ꎬ分别编码为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ㊁ＮＲ２Ｄꎮ其中ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ对ＮＭＤＡ受体的结构和功能十分重要ꎮ含ＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体有突触后密集区蛋白(ＰＳＤ－９５)等[１]一些相同的结合配偶体ꎬＮＲ２Ａ可以与Ｈｏｍｅｒ蛋白㊁β－Ｃａｔｅｎｉｎ蛋白[２]和Ｒａｂ亲和蛋白３Ａ结合[３]ꎬ在成人脑部中主要表达在突触内[４]ꎻ而ＮＲ２Ｂ则与突触ＲａｓＧＴＰ酶激活蛋白(ＳｙｎＧＡＰ)等结合ꎬ在成人脑部中表达在突触外[５]ꎬ两者较其他ＮＭＤＡ受体亚型都有较大的单通道电㊀作者简介:叶玉莹ꎬ女ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:４５２９７２０９２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:于沛ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＴｅｌ:０２０－８５２２４４５１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｐｅｉｙｕ＠ｊｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ导系数ꎬ对胞外镁离子的阻断更敏感ꎬ钙离子渗透率更大[６]ꎮＮＲ２亚单位分布不同ꎬ且在成长过程中也会变化ꎮ在胚胎时期ꎬＮＲ２Ｂ和ＮＲ２Ｄ是主要的亚单位ꎬ前者表达于中枢神经系统中ꎬ后者只表达在间脑和脑干ꎻ出生两周后ꎬＮＲ２Ａ在中枢神经系统的表达逐渐增多ꎬＮＲ２Ｂ的表达在出生后７~１０天达到高峰并限制在前脑区域ꎬＧｌｕＮ２Ｃ出现较晚且限制在小脑和嗅球中ꎬＧｌｕＮ２Ｄ的表达则在出生后发育而下降ꎮＮＲ２Ｂ与ＮＲ２Ａ有着代偿的联系ꎬ减少突触ＮＲ２Ｂ的表达可使ＮＲ２Ａ的表达增加[７]ꎬ且抑制因子－１沉默转录因子(ＲＥＳＴ)参与了ＮＲ２Ｂ向着ＮＲ２Ａ随年龄增大而成熟的转变[８]ꎮ１.３㊀ＮＲ３㊀ＮＲ３主要在发育中的中枢神经系统中表达ꎬＮＲ３经过不同的剪接得到两个成员:ＮＲ３Ａ和ＮＲ３ＢꎮＮＲ３Ａ在胚胎时期含量较低ꎬ但出生后很快升高ꎬ在青春期减少ꎬ主要分布于海马㊁皮质和丘脑等ꎻＮＲ３Ｂ主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元ꎬＮＲ３单独不能形成功能受体ꎬ但是ＮＲ３可以与ＮＲ１和ＮＲ２形成ＮＭＤＡ受体复合物ꎬ起到负性调节的作用ꎮ１.４㊀ＮＭＤＡ受体异四聚体的组成㊀功能性的ＮＭＤＡ受体是一个由两个必需的ＮＲ１亚基和两个ＮＲ２亚基或ＮＲ３亚基构成的异四聚体(见图１)ꎬ这些亚基结构高度相似ꎬ进而构成胞外的氨基末端域(ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)㊁胞外的配体结合域(ｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＬＢＤ)㊁跨膜区(ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎꎬＭＤ)和胞内羧基末端域(ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)ꎬ与ＡＴＤ相连的ＬＢＤ进而与ＭＤ连接形成离子通道ꎬＭＤ的螺旋结构与ＣＴＤ相连[９]ꎮＬＢＤ由Ｓ１和Ｓ２两个子结构域ꎬ其中在上部的Ｓ１结构具有一定刚性并与ＡＴＤ相连ꎬ而在下部的Ｓ２结构具有一定的可变范围并与ＭＤ相连ꎬＬＢＤ与ＭＤ相连的可变性对于形成ＮＭＤＡ受体离子通道结构有着重要的作用ꎮＭＤ有３个跨膜的螺旋结构Ｍ１㊁Ｍ３和Ｍ４以及成孔凹环的Ｍ２ꎬＭ３在谷氨酸门控型离子通道中有着最保守的片段ꎬ有关于与ＮＭＤＡ受体相似的ＡＭＰＡ受体的研究推测ＭＤ的打开是通过Ｍ３的自转或远离Ｍ２中心的侧向位移而完成[１０]ꎻＭ２尖端有一个关键的ＱＲＮ位点决定了钙离子对通道的渗透性ꎮＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＣＴＤ有很多可以影响到ＮＭＤＡ受体活性的蛋白质相互作用和磷酸化位点ꎬ鼠海马神经元ＮＲ２Ａ的ＣＴＤ中的羟基端与ＰＳＤ－９５的相互作用介导着ＮＭＤＡ受体的聚集分布[１１]ꎮ㊀㊀可以看出ꎬＮＭＤＡ受体的结构和分布整体表现出的特点与其激活或抑制的状态以及生理活性有关ꎮＮＭＤＡ受体结构上的不同结合位点㊁不同亚基组成的亚型不同在分布上有各自的特点ꎬ它们有各自的时空变化特点ꎬ存在独特和交叉的部分ꎬ提示与个体生长发育过程各种生理功能的成熟有关ꎮ２　ＮＭＤＡ受体的生理活性亚基不同的ＮＭＤＡ受体激活后产生的生理活性有差异ꎮ２.１㊀ＧｌｕＮ１亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ１亚基是所有ＮＭＤＡＲｓ的重要组成部分ꎬ与ＮＲ２和/或ＮＲ３的两个亚基组成ＮＭＤＡ图１㊀ＧｌｕＮ１Ａ/ＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡ受体离子通道的晶体结构受体通道ꎮ此外ꎬＧｌｕＮ１亚基上存在甘氨酸(Ｇｌｙ)结合位点ꎬ调节ＮＭＤＡ受体的激活ꎮＧｌｕＮ１亚基也与神经元细胞死亡有关ꎬ有文献报道ＧｌｕＮ１亚基氮－末端域(Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏ￣ｍａｉｎꎬＮＴＤ)的一种配体ꎬ即组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)调整着ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ动力学从而控制着神经元的死亡[１２]ꎬＣａｓｔｉｌｌｏ－Ｇóｍｅｚ等[１３]研究发现针对ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ的自身抗体存在致病潜力ꎮ２.２㊀ＧｌｕＮ２亚基的生理活性㊀ＮＲ２亚基分为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ４四种ꎮＮＲ２Ａ调节着神经元ＮＭＤＡ受体诱导的小神经胶质细胞与神经元细胞的物理相互作用[１４]ꎬ减少齿状颗粒神经元中ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ的表达ꎬ显著抑制树突生长[１５]ꎬ甘氨酸通过触发ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ非离子移变的活性而发挥了神经保护作用[１６]ꎮＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ在神经迁移和皮质分层中扮演着不可缺少的角色ꎬ表达在谷氨酸能突触的ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ直接加速上升途径突触的细化[１７]ꎬ其活性的正反馈对于青少年学习过程的视觉记忆有着启动的作用[１８]ꎬ在ａｇｏｕｔｉ相关肽神经元中参与了对体重平衡和血糖平衡的中央控制[１９]ꎮ至于ＮＲ２Ｃ－ＮＭＤＡＲｓ则在局部缺血后介导着神经保护作用[２０]ꎬＮＲ２Ｃ敲除模型小鼠表现出精神分裂症样的异常ꎬ如认知障碍和前脉冲抑制缺陷ꎬ在氯胺酮诱导的行为敏感性的维持上有重要作用[２１]ꎬ与ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ一起促成丘脑底核中突触的活性ꎮ另外突触前包含ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ的ＮＭＤＡ受体在孤束核可能控制着迷走神经的传入兴奋性ꎮ２.３㊀ＧｌｕＮ３亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ３亚基有ＧｌｕＮ３Ａ和ＧｌｕＮ３Ｂ两种亚型ꎮ在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中ꎬＧｌｕＮ３Ａ通过增强突触传导而促进ＮＭＤＡ生成[２２]ꎬ表达在嗅觉系统的ＧｌｕＮ３Ａ与嗅觉系统的发育有关[２３]ꎮＮＲ３Ａ在早期发育期间在ＣＮＳ中广泛表达[２４]ꎬ而ＮＲ３Ｂ在成人的运动神经元群体中富集[２５]ꎮ由此可见ꎬ亚型不同的ＮＭＤＡ受体的活性存在着交叉和差异ꎬ这是ＮＭＤＡ受体成为治疗神经性疾病靶点的一部分困难所在ꎮＮＭＤＡ受体的过度激活会导致神经系统中突触功能发生改变ꎬ进而引起中风㊁外伤性脑损伤㊁亨廷顿氏舞蹈病㊁阿尔兹海默病㊁精神分裂症和抑郁症等的发生ꎬ抑制ＮＭＤＡ受体的活性可以减轻兴奋毒性ꎬ预防和减缓神经元的损伤ꎮ３　ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＮＭＤＡ受体具有５个不同的结合位点ꎬ分别为①递质结合位点ꎻ②甘氨酸调节位点ꎻ③离子通道孔结合位点ꎻ④多胺调节位点ꎻ⑤Ｚｎ２＋结合位点ꎮ根据结合位点的不同ꎬ分为不同的靶向ＮＭＤＡ受体的药物ꎬ下面主要介绍靶向ＮＭＤＡ受体甘氨酸位点㊁多胺调节位点及离子通道孔结合位点的药物ꎮ３.１㊀甘氨酸位点㊀甘氨酸在可以作为ＮＭＤＡ受体必不可少的共同配体ꎬ结合到ＮＭＤＡ受体甘氨酸结合位点上ꎬ促进ＮＭＤＡ受体的活性ꎬ甘氨酸也可以直接激活ＮＲ３－ＮＭＤＡ受体ꎬ具有兴奋性递质的功能ꎮ３.１.１㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４(２－氯－１－羟基－７－苯氧基苯基喹啉酮)是一种有效的ＮＭＤＡ拮抗剂ꎬ通过阻断其甘氨酸Ｂ结合位点来拮抗ＮＭＤＡ受体的活性(结构式见图２)ꎮＬ－７０１ꎬ３２４可用于缓解焦虑㊁紧张和焦虑障碍㊁促进镇静ꎬ用于预防癫痫发作或降低其严重程度的药物ꎬＬ－７０１ꎬ３２４在小鼠中具有抗抑郁药样活性ꎬ部分是通过促进海马ＢＤＮＦ系统介导的[２６]ꎮ图２㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４结构式３.１.２㊀ＡＣＥＡ－１０２１㊀ＡＣＥＡ－１０２１(６ꎬ７－二氯－５－硝基－１ꎬ４－二氢喹喔啉－２ꎬ３－二酮)与具有纳米摩尔亲和力的ＮＭＤＡ受体的甘氨酸位点结合ꎬ并且对非ＮＭＤＡ(ＡＭＰＡ/ｋａｉｎａｔｅ)受体表现出相对较少的亲和力[２７](结构式见图３)ꎮ在癫痫发作之前或之后立即用ＡＣＥＡ－１０２１治疗后ꎬ可以防止高达８６％接受致命剂量可卡因的小鼠死亡[２８]ꎮ图３㊀ＡＣＥＡ－１０２１结构式３.１.３㊀ＧＬＹＸ－１３(Ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ)㊀ＧＬＹＸ－１３是一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(ＮＭＤＡＲ)甘氨酸位点功能部分激动剂和认知增强剂ꎬ也显示出快速的抗抑郁活性ꎬ无精神分裂副作用(结构式见图４)ꎮ用于治疗重度抑郁症(ＮＣＴ０３６１４１５６ꎬＮＣＴ０３５６０５１８)ꎬＧＬＹＸ－１３通过增强导水管周围灰质中的ＡＭＰＡ受体功能来缓解慢性应激诱导的抑郁样行为[２９]ꎮ图４㊀ＧＬＹＸ－１３结构式３.１.４㊀ＡＶ－１０１㊀ＡＶ－１０１(２－氨基－４－(２－氨基－４－氯苯基)－４－氧代丁酸)是ＮＭＤＡ受体ＧｌｙＢ位点的选择性拮抗剂(结构式见图５)ꎬ在双盲随机并有安慰剂对照的Ⅰ期临床试验中显示出其安全性高和药物动力学特点良好ꎬ可以用于治疗神经性疼痛甚至是抑郁症[３０]ꎮ图５㊀ＡＶ－１０１结构式３.１.５㊀Ｄ－环丝氨酸(Ｄ－Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ)㊀Ｄ－环丝氨酸(４－氨基－１ꎬ２－恶唑烷－３－酮)是ＮＭＤＡ受体的共激动剂(结构式见图６)ꎬ在临床上对精神分裂症患者的神经可塑性没有影响ꎬ在ＬＴＰ测试中表现出很大的前高频视觉刺激神经反应ꎬ说明Ｄ－环丝氨酸能结合ＮＭＤＡ受体[３１]ꎬ且在仍未结束的一个临床试验中被用于治疗抑郁症(ＮＣＴ０３０６２１５０)ꎮ图６㊀Ｄ－环丝氨酸结构式３.２㊀多胺结合位点㊀广谱的ＮＭＤＡ受体拮抗剂能影响所有ＮＭＤＡ受体而产生严重的精神副作用ꎬ限制了其临床运用ꎬ因此ꎬ选择性作用ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体拮抗剂成为更安全㊁有效的药物ꎮ３.２.１㊀ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)㊀ＭＫ－０６５７(４－甲基苄基(３Ｓꎬ４Ｒ)－３－氟－４‐[(嘧啶－２－ｙｌａｍｉｎｏ)甲基]哌啶－１－羧酸酯)是一种口服生物可利用的选择性Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体亚基２Ｂ(ＧｌｕＮ２Ｂ)拮抗剂(结构式见图７)ꎬ目前正处于Ⅱ期临床试验中(ＮＣＴ０１９４１０４３ꎬＮＣＴ０２４５９２３６)ꎬ其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚ꎬＬｅｉ等[３２]研究发现ＭＫ－０６５７缓解了慢性约束应激(ＣＲＳ)诱导的小鼠外侧缰中的绝望样行为ꎬ这种缓解可能涉及ＬＨｂ中ＢＤＮＦ表达的降低ꎬ从而降低神经元活性ꎮ图７㊀ＭＫ－０６５７结构式３.２.２㊀ＰＥＡＱＸ㊀ＰＥＡＱＸ([[[１Ｓ)－１－(４－溴苯基)乙基]氨基]－(２ꎬ３－二氧代－１ꎬ４－二氢奎噁啉－５－基)甲基]膦酸)是一种选择性ＧｌｕＮ２Ａ拮抗剂(结构式见图８)ꎬ可用于治疗皮质播散性抑郁症[３３]及精神分裂症[３４]ꎮＭａｒｅｓ等[３５]的研究结果表明ꎬＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ首选拮抗剂ＰＥＡＱＸ的抗惊厥作用具有年龄依赖性差异ꎮ图８㊀ＰＥＡＱＸ结构式３.２.３㊀艾芬地尔(ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ)㊀艾芬地尔(４－[２－(４－苄基哌啶－１－基)－１－羟丙基]苯酚)是一种口服生物可利用的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体拮抗剂(结构式见图９)ꎬ用作脑血管扩张剂[３６]ꎬ并在临床试验中用于治疗药物成瘾[３７]ꎬ特发性肺纤维化和ＣＯＶＩＤ－１９ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ结合并抑制谷氨酸ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂꎬ从而防止ＮＭＤＡＲ信号传导ꎮ抑制了神经元的兴奋性毒性ꎬ从而潜在地增强了认知功能ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ可快速改善抑郁样行为ꎬ激活ｍＴＯＲ信号传导并调节ＣＵＭＳ大鼠海马体中的促炎细胞因子[３８]ꎮ一项关于ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ治疗ＣＯＶＩＤ－１９确诊住院患者的安全性和有效性的研究正在进行２ｂ/３期临床试验(ＮＣＴ０４３８２９２４)ꎮ３.３㊀离子通道孔位点㊀非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂能与ＮＭＤＡＲ离子通道孔深部的ＰＣＰ位点结合ꎬ阻断与ＮＭＤＡＲ耦联的钙通道ꎬ减少Ｃａ２＋内流ꎬ抑制ＮＭＤＡＲ的受体－通道的活动ꎮ目前发现的作用于ＮＭＤＡＲ离子通道孔位点的药物图９㊀艾芬地尔结构式主要包括:苯环己哌啶(ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅꎬＰＣＰ)㊁地卓西平(ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅꎬＭＫ－８０１)㊁氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊁美金刚(ｍｅｍａｎ￣ｔｉｎｅ)㊁拉尼西明(ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅꎬＡＺＤ６７６５)㊁氧化亚氮(ｎｉｔｒｏｕｓｏｘｉｄｅꎬＮ２Ｏ)ꎮ３.３.１㊀Ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅ(ＭＫ－８０１)㊀ＭＫ－８０１是ＮＭＤＡ受体(受体ꎬＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸)的强效非竞争性拮抗剂(结构式见图１０)ꎬ影响认知功能㊁学习和记忆ꎮ它具有ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ麻醉剂ꎬ抗惊厥药ꎬ烟碱拮抗剂和神经保护剂的作用ꎮ由于其严重的精神副作用ꎬ如幻觉㊁妄想㊁言语贫乏㊁意志减退等ꎬ禁用于临床ꎬ其使用主要限于动物和组织实验[３９]ꎮ图１０㊀ＭＫ－８０１结构式３.３.２㊀氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊀在细胞实验中ꎬ氯胺酮(结构式见图１１)通过抑制ＰＫＣ/ＥＲＫ通路而引起海马神经元的凋亡可以被兴奋性的ＮＭＤＡ受体激活所反转[４０]ꎮ氯胺酮表现出快速的降低抑郁症患者情绪低沉程度的效果ꎬ这种效果可能是基于其改变额顶骨连接模式的能力[４１]ꎬ并且其代谢产物２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ对ＡＭＰＡ受体有兴奋活性和抗抑郁的药理活性ꎬ值得注意的是ꎬ这个代谢产物可能表现出更少的氯胺酮相关副作用[４２]ꎻ但是其对ＮＭＤＡ受体的抑制能力却弱于氯胺酮ꎬ似乎２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ的抗抑郁作用不是完全由于其抑制ＮＭＤＡ受体的活性[４３]ꎮ最近的一项实验显示ꎬ氯胺酮诱导催眠效果和神经可塑性是通过破坏磷酸化ＭＡＰＫ激酶(ｐ－ＭＥＫ)与磷酸化ｐ－ＥＲＫ的偶联ꎬ下调ｐ－ＥＲＫ水平并上调磷酸化Ｆａｓ相关死亡域蛋白(ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＦａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｐ－ＦＡＤＤ)水平[４４]ꎮ氯胺酮作为经典的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾经在临床试验中用于术后止痛(ＮＣＴ０２９５０２３３)[４５]㊁重度抑郁症(ＮＣＴ０３６０９１９０)[４６]ꎬ现在也有用于耳鸣(ＮＣＴ０３３３６３９８)㊁酒精复发(ＮＣＴ０２６４９２３１)和难治性抑郁症(ＮＣＴ０２７８２１０４)的临床试验正在进行ꎮ３.４㊀其他ＮＭＤＡ受体相关药物３.４.１㊀右美沙芬(ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ)㊀右美沙芬是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂(结构式见图１２)ꎬ由Ｒｏｃｈｅ公司开发ꎬ曾在临床试验中用于抑郁症(ＮＣＴ０２８６０９６２ꎬＮＣＴ０２１５３５０２)和精神分裂症(ＮＣＴ０２４７７６７０)ꎬ现有正在进行的临床试验用于治疗化疗所致外周神经病变(ＮＣＴ０２２７１８９３)㊁亨廷顿病图１１㊀氯胺酮结构式(ＮＣＴ０３８５４０１９)和痴呆型激动症(ＮＣＴ０２４４６１３２)ꎬ临床上主要是用于镇咳ꎮ研究显示ꎬ右美沙芬对血管性痴呆(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)大鼠的海马神经损伤和认知能力缺陷有预防作用[４７]ꎬ但由于其与５－ＨＴ受体的作用可能导致５－羟色胺综合征ꎬ会出现呕吐㊁恶心㊁腹泻和嗜睡等副作用[４８]ꎮ图１２㊀右美沙芬结构式３.４.２㊀金刚烷胺(ａｍａｎｔａｄｉｎｅ)㊀金刚烷胺(结构如图１３所示)也是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾被用于治疗ＰＤ㊁药物导致的锥体束外反应以及病毒感染病等ꎬ在人体中可能导致反副交感神经生理样副作用(如口干㊁尿潴留㊁便秘㊁恶心㊁头晕和失眠等)ꎮ最近的研究显示[４９]ꎬ金刚烷胺增强大鼠运动和探寻活动相关的黑质纹状体和中脑缘的多巴胺功能ꎬ在一项随机双盲试验中[５０]ꎬＮｏｕｒｂａｋｈｓｈ等[５１]发现金刚烷胺改善多发性硬化疲劳方面并不优于安慰剂ꎬ并导致更频繁的不良事件ꎮ图１３㊀金刚烷胺结构式３.４.３㊀石杉碱Ａ(ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ)㊀石杉碱Ａ(结构如图１４所示)为蛇足石杉(Ｈｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ)中成分ꎬ已批准用于治疗ＡＤꎬ是一个选择性的ＡＣｈＥ拮抗剂和非选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ有抗炎㊁镇痛和抗痉挛作用[５２]ꎬ陈庆状等[５３]研究发现ＨｕｐＡ可通过减少Ａβ与淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ＡＢＡＤ)的结合而改善线粒体损伤ꎬ进而改善ＡＤ小鼠的认知和记忆功能障碍ꎮ曾在临床试验中用于精神分裂症(ＮＣＴ００９６３８４６)和痴呆症(ＮＣＴ０１０１２８３０)ꎬ也有用于外伤性脑损伤(ＮＣＴ０１６７６３１１)和提高认知能力(ＮＣＴ０１６７６３１１)的临床试验正在进行ꎬ另外一项实验证明饮食诱导的肥胖小鼠中ꎬＨｕｐＡ治疗可以有效地改善认知功能[５４]ꎮ图１４㊀石杉碱Ａ结构式㊀㊀现将与ＮＭＤＡ受体有关的药物总结如表１所示ꎮ表１㊀ＮＭＤＡ受体相关药物药物名称化学结构抗抑郁机制氯胺酮ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎮ２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏ￣ｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ氯胺酮代谢产物:激动ＡＭＰＡ受体ꎻ抑制ＮＭＤＡ受体Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅＮＭＤＡ受体共激动剂ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ(Ｇｌｙｘ－１３)ＮＭＤＡ受体调节剂ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂美金刚ＮＭＤＡ受体阻断剂ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅ(ＡＺＤ６７６５)非选择性㊁非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ－８０１地卓西平ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ用ＭＫ－８０１治疗可减少ＴＢＩ后脑损伤动物的焦虑并增加海马依赖性记忆ＢＭＳ－９８６１６３ＧｌｕＮ２Ｂ负变构调节剂ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ替来他明ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＣＰＰＮＭＤＡ受体拮抗剂东莨菪碱ꎬｓｃｏ￣ｐｏｌａｍｉｎｅＮＭＤＡ受体拮抗剂表１(续)药物名称化学结构抗抑郁机制ＰＥＡＱＸꎬＮＶＰ－ＡＡＭ０７７ＧｌｕＮ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂Ｒｏ２５－６９８１ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂艾芬地尔ꎬｉｆ￣ｅｎｐｒｏｄｉｌＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ(ＣＰ－１０１ꎬ６０６)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ拮抗剂ＭＧＳ－００３９ｍＧｌｕＲ２/３选择性拮抗剂４　总结与展望至此ꎬＮＭＤＡ受体在神经性疾病中的重要位置已不言而喻ꎬ其作为治疗和预防神经性疾病的靶点的潜力大ꎬ但由于分型的高度同源和其广泛的生理活性ꎬ单一化合物针对性成药较难ꎬ温和的㊁亚型选择性强的ＮＭＤＡ受体调节剂又或联用共激动剂和变构调节剂有着更好的成药前景ꎬ由回顾前人的研究成果与已经上市的有关ＮＭＤＡ受体的药物可见ꎮ因此ꎬ接下来的研究方向便可能为:①已有ＮＭＤＡ受体拮抗剂的结构改造ꎬ以增加其对不同位置㊁不同亚型的ＮＭＤＡ受体的选择性ꎻ②寻找更具选择性的变构调节剂或共激动剂ꎻ③通过基础研究构建与谷氨酸能神经生理活动相关的生理信号系统ꎬ通过间接的靶向其他重要靶点以影响ＮＭＤＡ受体和有关的生理信号通路ꎬ以达到调节谷氨酸能神经功能的目的ꎻ④进一步研究药物相互作用ꎬ寻找在治疗作用和副作用上互补或协同的药物组合ꎬ以达到系统地调节ＮＭＤＡ受体活性的目的ꎮ我们有理由相信ꎬ随着更多的研究成果的浮出ꎬ关于ＮＭＤＡ受体的探索将会在神经领域中继续深入ꎬ治疗和预防神经性疾病的研究道路由此开辟ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＮＧＭꎬＫＩＭＥ.Ｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３(１２):ａ００５６７８. [２]ＡＬ－ＨＡＬＬＡＱＲＡꎬＣＯＮＲＡＤＳＴＰꎬＶＥＥＮＳＴＲＡＴＤꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｄｉ－ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００７ꎬ２７(３１):８３３４－８３４３. [３]ＳＴＡＮＩＣＪꎬＣＡＲＴＡＭꎬＥＢＥＲＩＮＩＩꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｐｈｉｌｉｎ３ＡｒｅｔａｉｎｓＮＭ￣ＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＧｌｕＮ２Ａ/ＰＳＤ－９５ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):１０１８１.[４]ＣＵＬＬ－ＣＡＮＤＹＳꎬＢＲＩＣＫＬＥＹＳꎬＦＡＲＲＡＮＴＭ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ:ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２００１ꎬ１１(３):３２７－３３５.[５]ＫＩＭＭＪꎬＤＵＮＡＨＡＷꎬＷＡＮＧＹＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＮＲ２Ａ－ａｎｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＲａｓ－ＥＲＫｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００５ꎬ４６(５):７４５－７６０.[６]ＰＡＯＬＥＴＴＩＰ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３３(８):１３５１－１３６５.[７]ＴＲＡＹＮＥＬＩＳＳＦꎬＷＯＬＬＭＵＴＨＬＰꎬＭＣＢＡＩＮＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[８]ＢＡＲ－ＳＨＩＲＡＯꎬＭＡＯＲＲꎬＣＨＥＣＨＩＫＧ.ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｕｎｉｔｓｉｎＨｕｍａｎＢｒａｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１(１２):ｅ１００４５５９.[９]ＭＩＤＧＥＴＴＣＲꎬＧＩＬＬＡꎬＭＡＤＤＥＮＤＲ.Ｄｏｍａｉｎａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆａｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｌｉｇａｎｄ－ｆｒｅｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２(４):５６.[１０]ＳＯＢＯＬＥＶＳＫＹＡＩꎬＲＯＳＣＯＮＩＭＰꎬＧＯＵＡＵＸＥ.Ｘ－ｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｙｍｍｅｔｒｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎＡＭＰＡ－ｓｕｂｔｙｐｅｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４６２(７２７４):７４５－７５６.[１１]ＹＡＮＹＧꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＵＳＪꎬｅｔａｌ.ＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅＮＭＤＡｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｓｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＧｌｕＮ２Ａｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌꎬ２０１４ꎬ３０(４):６５５－６６６.[１２]ＬＥＳＥＰＴＦꎬＣＨＥＶＩＬＬＥＹＡꎬＪＥＺＥＱＵＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｂｙｒａｉｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｄｙｎａｍ￣ｉｃｓｏｆｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７(１１):ｅ２４６６.[１３]ＣＡＳＴＩＬＬＯ－ＧÓＭＥＺＥꎬＯＬＩＶＥＩＲＡＢꎬＴＡＰＫＥＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｎａｔｕ￣ｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ１ｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｅｐｉｔｏｐｅａｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｃｌａｓｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ２２(１２):１７７６－１７８４. [１４]ＥＹＯＵＢꎬＢＩＳＰＯＡꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＧｌｕＮ２ＡＳｕｂｕｎｉｔＲｅｇｕｌａｔｅｓＮｅｕｒｏｎａｌＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＩｎｄｕｃｅｄＭｉｃｒｏｇｌｉａ－ＮｅｕｒｏｎＰｈｙｓｉｃａｌＩｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):８２８.[１５]ＫＡＮＮＡＮＧＡＲＡＴＳꎬＢＯＳＴＲＯＭＣＡꎬＲＡＴＺＬＡＦＦＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ａｓｕｂｕｎｉｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｉｎｍａｔｕｒｉｎｇｄｅｎｔａｔｅｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０３１５５.[１６]ＨＵＲꎬＣＨＥＮＪꎬＬＵＪＡＮＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｉｎｅｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｏｎ－ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｃｏｎｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３４４５９.[１７]ＹＡＭＡＳＡＫＩＭꎬＯＫＡＤＡＲꎬＴＡＫＡＳＡＫＩＣꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇｒｏｌｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢａｎｄＧｌｕＮ２Ｄｉｎｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(３５):１１５３４－１１５４８.[１８]ＮＡＫＡＭＯＲＩＴꎬＳＡＴＯＫꎬＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｖｉｓｕａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ:ａｍｏｄｅｌｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｌｅａｒｎｉｎｇ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１３２(１):１１０－１２３.[１９]ÜＮＥＲＡꎬＧＯＮçＡＬＶＥＳＧＨꎬＬＩＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＧｌｕＮ２ＡａｎｄＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓｉｎＡｇＲＰａｎｄＰＯＭＣｎｅｕｒｏｎｓｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ４(１０):６７８－６９１.[２０]ＣＨＵＮＧＣꎬＭＡＲＳＯＮＪＤꎬＺＨＡＮＧＱＧꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＭｅ￣ｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈＧｌｕＮ２Ｃ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ(ＮＭＤＡ)ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＩｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３７０３３.[２１]ＹＡＭＡＭＯＴＯＴꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＴꎬＹＡＭＡＧＵＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１６(６１０):４８－５３.[２２]ＳＷＡＮＧＥＲＳＡꎬＶＡＮＣＥＫＭꎬＰＡＲＥＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２ＤＳｕｂｕｎｉｔＣｏｎｔｒｏｌＮｅｕｒｏｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳｕｂｔｈａｌａｍｉｃＮｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２３]ＭＡＨＦＯＯＺＫꎬＭＡＲＣＯＳꎬＭＡＲＴíＮＥＺ－ＴＵＲＲＩＬＬＡＳＲꎬｅｔａｌ.ＧｌｕＮ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｓＮＭＤＡｓｐｉｋｉｎｇｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１６(９３):４７－５６.[２４]ＤＡＳＳꎬＳＡＳＡＫＩＹＦꎬＲＯＴＨＥＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＮＭＤＡｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ３Ａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９８ꎬ３９３(６６８３):３７７－３８１.[２５]ＣＨＡＴＴＥＲＴＯＮＪＥꎬＡＷＯＢＵＬＵＹＩＭꎬＰＲＥＭＫＵＭＡＲＬＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｃｉｔａｔｏｒｙｇｌｙｃｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＮＲ３ｆａｍｉｌｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４１５(６８７３):７９３－７９８.[２６]ＬＩＵＬꎬＪＩＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬ－７０１３２４ｉｎｍｉｃｅ:Ａｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０２１(３９９):１１３０３８.[２７]ＷＯＯＤＷＡＲＤＲＭꎬＨＵＥＴＴＮＥＲＪＥꎬＧＵＡＳＴＥＬＬＡＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡＣＥＡ－１０２１ａｎｄＡＣＥＡ－１０３１:ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ４７(３):５６８－５８１.[２８]ＭＡＴＳＵＭＯＴＯＲＲꎬＢＲＡＣＫＥＴＴＲＬꎬＫＡＮＴＨＡＳＡＭＹＡＧ.ＮｏｖｅｌＮＭＤＡ/ｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｃａｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９７ꎬ３３８(３):２３３－２４２. [２９]ＹＡＮＧＰＳꎬＰＥＮＧＨＹꎬＬＩＮＴＢꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ￣ｎｉｓｔＧＬＹＸ－１３ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｒｏｕｇｈｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌｇｒａｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０(１７８):１０８２６９. [３０]ＷＡＬＬＡＣＥＭꎬＷＨＩＴＥＡꎬＧＲＡＫＯＫＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ:Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ－４－ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＰａｉｎꎬ２０１７(１７):２４３－２５１.[３１]ＦＯＲＳＹＴＨＪＫꎬＢＡＣＨＭＡＮＰꎬＭＡＴＨＡＬＯＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｕｇｍｅｎｔｉｎｇＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇｏｎＷｏｒｋｉｎｇＭｅｍｏｒｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＳｃｈｉｚｏ￣ｐｈｒｅｎｉａ:ＡｎＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＡｃｕｔｅｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ[Ｊ].ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４３(５):１１２３－１１３３.[３２]ＬＥＩＴꎬＤＯＮＧＤꎬＳＯＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌａｔｅｒａｌｈａｂｅｎｕｌａｉｍｐｒｏｖｅｓｄｅｓｐａｉｒ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ４５(１０):１７１７－１７２４.[３３]ＢＵＦꎬＮＩＥＬꎬＱＵＩＮＮＪＰꎬｅｔａｌ.ＳａｒｃｏｍａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｎｎｅｘｉｎ－１ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｆｔｅｒＣｏｒｔｉｃａｌＳｐｒｅａｄｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＭｅｄｉ￣ａｔｅｄｂｙＮＲ２Ａ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(４):１２６９.[３４]ＰＩＴＴＭＡＮ－ＰＯＬＬＥＴＴＡＢꎬＨＵＫꎬＫＯＣＳＩＳＢ.Ｓｕｂｕｎｉｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｍｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓｕｂｔｙｐｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔｏｓ￣ｃｉｌｌｏｐａｔｈｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｒｏｎｔａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１１５８８.[３５]ＭＡＲＥＳＰꎬＴＳＥＮＯＶＧꎬＫＵＢＯＶＡＨ.ＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ＰｒｅｆｅｒｒｉｎｇＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰＥＡＱＸｉｎＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＲａｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(３):４１５.[３６]ＩＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＫ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓｂｙｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｉｇ￣ｍａ－１ａｎｄＩＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰＬｏＳｏｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７９８９. [３７]ＫＯＴＡＪＩＭＡ－ＭＵＲＡＫＡＭＩＨꎬＴＡＫＡＮＯＡꎬＯＧＡＩＹꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｙｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ:Ｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｎｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ３９(２):９０－９９.[３８]ＹＡＯＹꎬＪＵＰꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｒａｐｉｄｌｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓꎬａｃｔｉｖａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＣＵＭＳｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ２３７(５):１４２１－１４３３.[３９]ＯＬＳＺＥＷＳＫＩＲＴꎬＷＥＧＯＲＺＥＷＳＫＡＭＭꎬＭＯＮＴＥＩＲＯＡＣꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅａｎｄｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＮ－ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｉａｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００８ꎬ６３(１):８６－９１.[４０]ＪＩＡＮＧＳꎬＬＩＸꎬＪＩＮＷꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＫＣ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１８(６７３):１２２－１３１.[４１]ＭＵＴＨＵＫＵＭＡＲＡＳＷＡＭＹＳＤꎬＳＨＡＷＡＤꎬＪＡＣＫＳＯＮＬＥꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃＤｏｓｅｓｏｆＫｅｔａｍｉｎｅＣａｕｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓｏｆＮＭＤＡａｎｄＡＭＰＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＦｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌＣｏｎｎｅｃ￣ｔｉｖｉｔｙｉｎＨｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(３３):１１６９４－１１７０６. [４２]ＬＵＭＳＤＥＮＥＷꎬＴＲＯＰＰＯＬＩＴＡꎬＭＹＥＲＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｒｅｌｅｖａｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ(２Ｒꎬ６Ｒ)－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅｄｏｎｏｔｂｌｏｃｋＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(１１):５１６０－５１６９.[４３]ＺＡＮＯＳＰꎬＭＯＡＤＤＥＬＲꎬＭＯＲＲＩＳＰＪꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｏｎｓｏｆｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３３(７６０４):４８１－４８６.[４４]ＳＡＬＯＲＴＧꎬÁＬＶＡＲＯ－ＢＡＲＴＯＬＯＭÉＭꎬＧＡＲＣíＡ－ＳＥＶＩＬＬＡＪＡ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｎｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｒｕｐｔｅｄｐ－ＭＥＫ/ｐ－ＥＲＫｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｐ－ＦＡＤＤｉｎｂｒａｉｎｃｏｒｔｅｘ:Ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＡＢＡ(Ａ)ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９(８８):１２１－３１.[４５]ＳＨＡＮＴＨＡＮＮＡＨꎬＴＵＲＡＮＡꎬＶＩＮＣＥＮＴＪꎬｅｔａｌ.Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＳｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｅｒｓｉｓｔｉｎｇＰｏｓｔ－ＳｕｒｇｉｃａｌＰａｉｎＡｆｔｅｒＴｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｉｃＳｕｒｇｅｒｉｅｓ:ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬＦａｃｔｏｒｉａｌＤｅｓｉｇｎꎬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＰｉｌｏｔＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＰａｉｎＲｅｓꎬ２０２０(１３):３７７－３８７.[４６]ＨＥＲＲＥＲＡ－ＭＥＬＥＮＤＥＺＡꎬＳＴＩＰＰＬＡꎬＡＵＳＴＳꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｙｍａｔｔｅｒｖｏｌｕｍｅｏｆｒｏｓｔｒａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅｘｐｒｅｄｉｃｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ￣ｓａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｋｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(４３):６３－７０.[４７]ＸＵＸꎬＺＨＡＮＧＢꎬＬＵＫꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎａｌＤａｍａｇｅａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａｂｙＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(５):３４９４－３５０２. 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NMDA啊

现在已发现多种有机化合物通过阻滞受体的离子通道发挥了拮抗NMDA受体功能的作用，这些化合物属于NMDA受体的非竞争性拮抗剂，其效应的产生往往需要 NMDA受体提前被激活。另外，这些化合物尽管结构不同，但它们均带有正电荷，因而其通道阻滞效应具有电压依赖性的特点，且不能区分NMDA受体的不同亚型，例如麻醉剂苯环己哌啶 (PCP)和氯胺酮以及临床上应用的美金刚和金刚烷胺。
多数NMDA受体是一个四聚体，它由两个NRI亚单位和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。图中仅显示一个NRl， NR2组成的异二聚体。 NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点， NRl亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位，实心箭头指示变构调质(如锌离子)的调节位点．离子通道，可被不同的通道阻滞剂所阻滞，如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮，它们均为非竞争性拮抗剂。细箭头指示有争议的调节位点。
【对AD的治疗作用】在AD患者中，β-淀粉样蛋白可以通过如下机制增加Glu水平：①抑制海马细胞摄取和转运Glu。 ②引起巨噬细胞产生Glu。③调节Glu载体活性，进而调节突触的Glu水平。④增加海马区钙依赖的 Glu的释放。盐酸美金刚通过阻滞NMDA受体从而间接抑制β淀粉样蛋白的作用，阻止AD的病程。此外，美金刚还能增加脑源性神经营养因子（BDNF)的含量，增强其作用，对神经细胞提供保护作用，改善记忆。
首先，NMDA受体在兴奋毒过程中具有重要作用，此过程是由于谷氨酸过量释放引起NMDA受体被过度激活，细胞内钙离子聚集，最终导致神经元死亡。脑缺血(如中风或脑外伤)、神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病) 以及癫痫等，均可以使得突触前谷氨酸大量释放，引起兴奋毒的产生。 NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同，可分为非竞争性NMDA受体拮抗剂和竞争性NMDA受体拮抗剂。非竞争性NMDA受体拮抗剂作用于除结合谷氨酸部位之外的离子通道部位和调节部位，按其作用机制又可再分为离子通道开放阻断剂、甘氨酸部位拮抗剂和多胺（PA）部位拮抗剂等。其中，离子通道开放阻断剂研究得最多、最早，其作用机制也了解得比较透彻，这类药物包括是一具有镇痛作用的静脉全麻药。可选择性抑制丘脑

艾司氯胺酮的药理学特性及其在小儿麻醉中的应用进展

◇综述与讲座◇摘要艾司氯胺酮是N -甲基-D -天冬氨酸（NMDA ）受体的拮抗剂，通过与NMDA 受体、阿片受体、M 胆碱受体、单胺受体、腺苷受体和其他嘌呤受体相互作用发挥抗焦虑、催眠、镇静和镇痛作用。

作为氯胺酮更强效的S 型异构体，效力大约是氯胺酮的2倍。

与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有起效和代谢快、强镇痛、呼吸抑制轻微、认知功能恢复快、精神副反应发生率低等特点，成为小儿临床麻醉药物的新选择。

本文就艾司氯胺酮的药理学特性和近年在小儿麻醉中的应用研究进展作一综述，为小儿围手术期安全用药提供参考。

关键词艾司氯胺酮；镇静；镇痛；小儿中图分类号：R614文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)03-0328-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.011艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA ）受体拮抗剂，于2019年底在国内上市应用于临床麻醉。

艾司氯胺酮是氯胺酮更强效的S 型异构体，具有起效和代谢快、强镇痛、认知功能恢复快、精神副反应发生率低等特点，成为小儿临床麻醉药物的新选择。

本文就艾司氯胺酮的药理学特性和近年在小儿麻醉中的应用研究进展作一综述，为小儿围术期的安全用药提供参考。

1药理作用艾司氯胺酮是一种水溶性苯环利定衍生物，为NMDA 受体的非竞争性抑制剂，一方面作为通道阻断剂可有效缩短通道开启时间，另一方面作为变构调节剂可降低通道开启频率［1］。

艾司氯胺酮缓慢地从受体解离，持续阻断兴奋性神经递质的传导，发挥镇痛作用［2］。

艾司氯胺酮的催眠机制可能与NMDA 受体的快速阻断和超极化（HCN-1）受体的激活有关，而胆碱能和胺能系统的正、负调节可导致阿片系统的增敏，并增强了内源性抗伤害系统的活性，产生显著的镇静、镇痛作用［3］。

有研究发现，艾司氯胺酮通过上调Nrf2/HO-1信号通路，抑制四氯化碳（CCl 4）诱导的细胞凋亡及相关蛋白表达的变化，减轻CCl 4诱导的肝损伤和氧化应激，有效保护肝脏［4］。

阿尔茨海默病治疗报告

阿尔茨海默病治疗报告阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，简称AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征为记忆和认知功能的丧失。

目前，虽然尚无完全治愈该病的方法，但针对症状的治疗以及药物干预方案已具有一定的效果。

本报告旨在介绍当前可用于阿尔茨海默病治疗的主要方法和药物，以提供给医学工作者和患者一份全面的参考。

一、非药物疗法1. 认知训练认知训练是通过一系列的操作、模拟和复杂任务来刺激大脑，以促进认知功能的提高。

这种训练可以包括解谜游戏、文字游戏、音乐疗法等，通过刺激大脑神经元之间的连接以及促进突触可塑性的形成，从而改善患者的认知能力。

2. 物理活动物理活动可以促进身体的循环系统和神经系统的健康。

有研究表明，进行定期的锻炼可以减缓认知功能的下降，并改善患者的情绪和社交能力。

适当的运动方式可以包括散步、游泳、瑜伽等，但需根据患者的实际情况来确定运动强度。

二、药物治疗1. 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂是目前用于治疗阿尔茨海默病的主要药物之一。

该类药物的作用是通过抑制胆碱酯酶的活性，增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善神经传递和记忆功能。

常用的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐（Donepezil）、甲唑苯啶（Rivastigmine）等。

2. N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂用于调节谷氨酸的活动，并减少神经元之间的兴奋性。

该类药物在阿尔茨海默病的治疗中被证明可以改善认知功能，并减轻病情。

常用的NMDA受体拮抗剂包括美金刚（Memantine）。

三、综合治疗1. 家庭支持和护理阿尔茨海默病患者需要家人和亲人的长期支持和陪伴。

提供给他们一个温暖、舒适的生活环境，定期陪伴交流，并确保他们的饮食和生活习惯的规律性。

2. 心理治疗心理治疗可以帮助患者应对认知衰退和情绪问题。

认知行为疗法、音乐疗法、艺术疗法等都可以起到一定的辅助作用，改善患者的生活质量。

四、临床试验目前，许多研究机构正在进行阿尔茨海默病的临床试验，包括基因疗法、干细胞治疗等。

神经递质受体激动剂和拮抗剂的类型

2、神经递质、受体、激动剂和拮抗剂的类型神经递质受体激动剂拮抗剂胆碱类：M-受体：M1-M5M:M:N-受体：N1、N2毒菌碱阿托品乙酰胆碱毛果芸香碱N1:槟榔碱六烃季胺氧化震颤素十烃季胺N:美加明烟碱N2:M N:刖毒杀虫剂促使Ach释放：蝎毒黑寡妇蜘蛛毒液a-银环蛇毒Ca2+ Mg2+抑制Ach合成：密胆碱-3 三乙基胆碱4-吡啶抑制Ach释放：^=^*1 ^=^*1 -=^1肉毒毒糸胆碱酯酶抑制剂：新斯的明毒扁豆碱腾喜龙有机磷脂类河豚毒单胺类：去甲肾上腺素受多巴胺激动剂：多巴胺拮抗剂：(1)儿茶酚胺：体：左旋多巴AMPTa去甲肾上腺素 a 1、a 2苯丙胺(安非他氯内嗪b多巴胺 B 1、B 2明) 氯氮平c肾上腺素可卡因利血平(2)吲哚胺:多巴胺受体：哌甲酯(利他灵) 肾上腺素拮抗剂: 5-羟色胺D1—D5受体司来吉米镰刀菌酸血清紧张素肾上腺素激动剂：5-羟色胺拮抗剂:5-羟色胺受体：咪唑克生PCPA5-HT1—5-HT7 受5-羟色胺激动剂：去甲肾上腺素拮体氟西汀抗剂：芬氟拉明 a :MDMA酚妥拉明LSD B :去甲肾上腺素激心得安动剂：心得平a :心得静异丙肾上腺素、NEB : NE E氨基酸类:谷氨酸门控离子谷氨酸激动剂：谷氨酸拮抗剂: (1) 抑制性氨基酸通道受体：NMDA AP5类:NMD/受体AMPA酒精甘氨酸非NMD受体红藻氨酸PCP( 2) 兴奋性氨基(AMP/受体、KA Y氨基丁酸激动剂：Y氨基丁酸拮抗剂酸类:受体) 毒蝇蕈醇荷牡丹碱谷氨酸G蛋白耦联谷氨受巴氯芬CGP335348天冬氨酸体：苯二氮卓类印防己毒素ACPD受体巴比妥酸盐烯丙基甘氨酸L-AP4 NMDA S体类固醇甘氨酸拮抗剂：士的宁多肽类: 神经肽类阿片肽类受体：阿片肽类激动剂：阿片肽类拮抗剂：阿片肽类K & 3吗啡纳洛芬胃肠肽类海洛因纳洛酮激肽类杜冷丁纳曲酮芬太尼美沙酮其他：前列腺素组胺内皮源性舒张因子(NO CO)核苷类核苷类的阻断剂：咖啡因NO的拮抗剂：L-NAME。

老年痴呆症的药物研究

老年痴呆症的药物研究老年痴呆症是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力下降和行为异常等症状。

随着人口老龄化的加剧，老年痴呆症的发病率也呈现上升趋势，给社会和家庭带来了巨大的负担。

目前，药物治疗是老年痴呆症管理的重要手段之一，本文将对老年痴呆症的药物研究进行探讨。

1. 老年痴呆症的药物治疗原则老年痴呆症的药物治疗原则主要包括以下几个方面：1.1 延缓疾病进展目前，尚无法根治老年痴呆症，因此药物治疗的主要目标是延缓其进展速度。

通过调节神经递质的平衡、改善脑细胞代谢功能等方式，可以有效减缓老年痴呆症的病情发展。

1.2 缓解症状老年痴呆症患者常常伴有记忆力减退、认知能力下降等症状，药物治疗可以通过改善神经递质功能、增强脑细胞代谢等方式，缓解这些症状，提高患者的生活质量。

1.3 控制并发症老年痴呆症患者常常伴有抑郁、焦虑等心理问题，同时还容易出现行为异常、睡眠障碍等并发症。

药物治疗可以通过调节神经递质功能、改善脑细胞代谢等方式，控制这些并发症的发生和发展。

2. 常用药物治疗老年痴呆症目前，临床上常用的药物治疗老年痴呆症主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂两类。

2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前治疗老年痴呆症的一线药物，其作用机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱在脑内的浓度，从而改善神经递质功能。

常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐（Donepezil）、盐酸加兰他敏（Galantamine）和盐酸氨基丁酸（Rivastigmine）等。

2.2 NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂主要通过阻断NMDA受体的活性，减少谷氨酸的神经毒性作用，从而保护脑细胞免受损伤。

目前临床上常用的NMDA受体拮抗剂是盐酸美金刚（Memantine），它可以改善老年痴呆症患者的认知功能和行为表现。

3. 药物研究进展随着对老年痴呆症认识的不断深入，药物研究也在不断取得新的进展。

M、N、α、β受体详解及阻断剂

M、N、α、β受体详解及阻断剂M受体是毒蕈碱型受体（muscarinicreceptor）的简称,广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上。

M受体的分布:主要分布于胆碱能神经节后纤维所支配的效应器，如心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。

M受体家族可分为5种亚型，较为公认的是M1、M2、M3三种亚型。

当乙酰胆碱与这类受体结合后，可产生一系列副交感神经末梢兴奋地效应，包括心脏活动的抑制 (血压下降、心率下降) ，支气管平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩，以及消化腺分泌增加等。

这类受体也能与毒覃碱结合，产生类似的效应。

近年发现M 受体有五种亚型，M1受体主要分布于交感节后神经和胃壁细胞，受体激动引起兴奋和胃酸分泌；M2受体主要分布于心肌、平滑肌，激动引起心脏收缩力和心率降低；M3受体主要分布于腺体和血管平滑肌，引起平滑肌松弛和腺体分泌。

M4 和M5尚未找到与之相对应的药理学分型。

M1、M2、M3这三种受体均有各自的选择性激动剂和拮抗剂，阿托品对这三种M受体均可阻断。

N受体位于神经节与神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱较为敏感，故将之称为烟碱受体或者N受体。

N受体的分布：N受体根据分布不同，分为NM （nicotinic muscle, 或称N2受体）受体和NN （nicotinic neur, 或称N1受体）受体。

NM受体分布于神经肌肉接头（骨骼肌细胞膜），NN受体分布于神经节。

N受体胆碱亚型根据其分布部位不同可分为：神经肌肉接头N受体，即NM受体（nicotinic muscle）受体（又称N2受体）及神经节N受体（又称N1受体）。

神经N受体与中枢N受体又称NN受体（nicotinic neuronal）受体α受体又称“α型肾上腺素能受体”。

能与交感神经节后纤维释放的递质、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的受体之一。

结合后能使血管平滑肌、子宫平滑肌、扩瞳孔肌等兴奋,使其收缩;也能使小肠平滑肌抑制,使其舒张。

NMDA

药理学特性，脑内分布也不均一。ＮＭＤ受体功在Ａ能受多种内源性物质及药物的精细调制，ＮＭＤＡ受体拮抗剂也因作用位点和亲和力、亚单位选择性、本身理化性质的不同而有不同的作用特点。ＮＭＤＡ受体拮抗剂主要类型及其作用特点如一（）Ｆ：１谷氨酸
维普资讯
中国药物依赖性杂志（ｈｎｒｇＤｐｎ）２０；１１５ＣｉＪＤｕｅｅｄ０２１（）２
［述］综
ＮＭＤＡ受体拮抗剂的奖赏效应与阿片类药物精神依赖性
陈惠红朱永平
（浙江大学医学院毒理研究室．杭州，１０６３００）
阿片类药物的奖赏效应是阿片类药物产生精神
ＭｇＨＺ等多种配体的结合位点。分子克隆、、ｎ研究证实ＮＭＤＡ受体复合物是由不同亚单位组成的。所有ＮＭＤ受体都有至少一个ＮＲ１单位结Ａ亚
赖性，美金胺亲和力小．作用较弱，并呈现快速阻
后，包括ｃ等第信使系统和细胞内信号转导ａ：改变参与阿片类药物精神依赖性的长期慢性神经适应性变化。慢性阿片类用药使ｖＴＡＭＤＡ受ＮＲ１
体（ＮＲ１）亚单位数量选择性上调，并改变ＮＭＤＡ
且出现兴奋特征．表明中脑边缘系统ＤＡ浓度增加
是阿片类药物产生精神依赖性的重要基础。
２ＮＭＤ受体在阿片类药物精神依赖性形成中的Ａ

NMDA受体

谷氨酸(Glu ) 和门冬氨酸(Asp)是内源EAA 的代表,上述EAA的生理和病理功能,主要是由它们调控的, C N S有其特异的受体,统称谷氨酸受体( Glu-R)。

通过放射配基结合研究发现,脑不同部位的Glu-R 对于外源性配基和拮抗剂的亲和力不同,又将其分为5种亚型: N-甲基-D-门冬氨酸R(NMDA-R)、红藻氨酸R(KA-R)、使君子酸R(QA-R或称AMPA-R )、AP4-R和AePo-R,均是以其外源性特异激动剂命名的。

ACPD-R 不与离子通道耦联,而与G-蛋白相耦联,称代谢型EAA-R。

NMDA-受体/离子通道复合体(NMDA-R/lonophore Complex,简称NMDA-R)。

NMDA-R与钙通道相耦联，主要分布于大脑皮层、海马和杏仁核，其次为中脑、丘脑和小脑。

NMDA-R至少有5个药理学上分别独立的受点：递质受点、甘氨酸受点、锌离子受点，分布于受体表面。

位于离子通道内的镁离子受点和苯环哌啶（PCP）受点。

1.递质受点（TBS）除NMDA外，Glu和Asp是內源性主要配基，选择性地与TBS结合，激活NMDA-R。

Glu释放过多，过度激活NMDA-R，细胞内游离的钙离子过多，则可引起神经元退化或坏死，又起着兴奋性毒素的病理作用。

Glu和Asp的主要生理和病理作用，主要是通过激活NMDA-R实现的。

2.PCP受点PCP等非竞争性拮抗剂是与处于离子通道深部位的PCP受点结合，阻断与NMDA-R耦联的钙通道，减少钙离子内流，从而减弱或对抗EAA引起的效应。

3.甘氨酸受点（GBS）甘氨酸和同系物D-丙氨酸和D-丝氨酸选择性地与GBS结合。

脑内尚有另一种与NMDA-R相耦联的Gly-R,形成NMDA-R/GBS/离子通道复合体。

故此Gly-R称为士的宁不敏感的Gly-R或GBS，它被激活时引起兴奋效应。

NMDA-R要充分被激活和它介导的反应要充分呈现，必需有Gly参加。

成年动物脑组织中GBS并不恒定地处于完全被激活状态，给动物注射Gly或D-丝氨酸，可以恒定地增强NMDA-R介导的兴奋效应。

老年痴呆症的治疗方法

老年痴呆症是一种慢性进行性的疾病，主要表现为记忆力丧失、思维功能下降、行为异常等症状。

目前尚无法治愈老年痴呆症，但可以通过药物治疗、康复训练和非药物治疗来延缓病情的进展，提高患者的生活质量。

下面将详细介绍老年痴呆症的常见治疗方法。

一、药物治疗1.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶是分解乙酰胆碱的酶，而乙酰胆碱在学习、记忆和注意力等认知功能中起着重要作用。

胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶的活性，增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而起到神经保护和改善认知功能的作用。

常见的胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐、石杉碱等。

2.NMDA受体拮抗剂NMDA受体是大脑中的一种神经递质受体，当神经元活动过度时，NMDA受体会被激活，从而引起神经细胞的死亡。

NMDA受体拮抗剂可以阻断过度活化的NMDA受体，减少神经元的损害和死亡，从而起到保护神经元和改善认知功能的作用。

常见的NMDA受体拮抗剂有美金刚、马来酸美金刚等。

二、康复训练康复训练是老年痴呆症治疗的重要手段，通过各种认知和功能性训练，能够帮助患者延缓病情进展，提高生活自理能力和社交能力。

康复训练可以包括以下几个方面：1.认知训练认知训练主要针对患者的记忆力、注意力、思维和语言等方面进行。

可以通过一些记忆游戏、解谜题以及语言练习等活动来锻炼患者的大脑功能。

2.生活技能训练生活技能训练主要包括日常生活自理能力的训练，例如如何穿衣、洗澡、用餐等。

通过逐步引导患者进行这些日常活动，可以提高他们的生活质量并减少对他人的依赖。

3.运动和物理治疗运动和物理治疗可以帮助患者保持良好的身体状态，延缓肌肉萎缩和关节僵硬等问题的发生。

适当的体育锻炼和物理治疗可以改善血液循环、增强肌肉力量，同时还可以提高患者的心理状态。

三、非药物治疗除了药物治疗和康复训练，非药物治疗也可以为老年痴呆症患者提供一些帮助。

以下是一些常见的非药物治疗方法：1.心理疏导2.社交活动3.饮食调理合理的饮食结构对老年痴呆症患者的健康非常重要。

MK-801 (Dizocilpine)_NMDA受体拮抗剂_Apexbio

Evaluation Sample客户使用Apexbio产品发表的文献COA (Certificate Of Analysis)MSDS (Material Safety Data Sheet)SDF(5S,10R)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-5,10-epiminodibenzo[a,d][7]annulene[H][C@]1(C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C32)N([H])[C@]3(C([H])([H])[H])C4=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C14分子量储存条件运输条件试用装：蓝冰运输。

其他可选规格：常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。

产品描述MK-801（Dizocilpine）是一种有效的和选择性的NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，Ki值为30.5 nM。

MK-801可作为一种开放通道的阻滞剂，作用于NMDA受体操纵的离子通道。

MK-801是一种用于中枢神经系统的药物，具有麻醉和抗惊厥作用[1]。

NMDA受体是一种谷氨酸门控阳离子通道，在调节突触传递、神经可塑性和中枢神经系统发育中具有重要作用。

它参与一系列生理过程，如学习、记忆和疼痛等。

大鼠皮层切片的体外电生理研究表明，MK 801对NMDA的去极化反应具有有效的、选择性的和非竞争性的拮抗效应[3]。

成熟培养物用溶解的10 μM MK-801在37度下处理30分钟后表现出减弱的凋亡性细胞死亡[2]。

在永久性神经功能障碍的大鼠中，MK-901治疗可改善神经功能和组织学结果，对神经元坏死具有轻度损伤[4]。

啮齿动物用0.1 mg/kg的MK801处理后具有学习/记忆障碍和认知功能障碍[5]。

参考文献：[1] Kovacic P, Somanathan R. Clinical physiology and mechanism of dizocilpine (MK-801): electron transfer, radicals, redox metabolites and bioactivity. Oxid Med Cell Longev. 2010 Jan-Feb;3(1):13-22. doi: 10.4161/oxim.3.1.10028.[2] Wise-Faberowski L, Pearlstein RD, Warner DS. NMDA-induced apoptosis in mixed neuronal/glial cortical cell cultures: the effects of isoflurane and dizocilpine. J Neurosurg Anesthesiol. 2006 Oct;18(4):240-6.[3] Wong EH, Kemp JA, Priestley T, Knight AR, Woodruff GN, Iversen LL. The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7104-8.[4] Kocaeli H, Korfali E, Oztürk H, Kahveci N, Yilmazlar S. MK-801 improves neurological and histological outcomes after spinal cord ischemia induced by transient aortic cross-clipping in rats. Surg Neurol. 2005;64 Suppl 2:S22-6; discussion S27.[5] van der Staay FJ, Rutten K, Erb C, Blokland A. Effects of the cognition impairer MK-801 on learning and memory in mice and rats. Behav Brain Res. 2011 Jun20;220(1):215-29.。

NMDA受体及其拮抗剂的研究进展

NMDA受体及其拮抗剂的研究进展
叶玉莹;罗扬文;于沛
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2022(41)4
【摘要】N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种离子型谷氨酸受体,在中枢神经系统兴奋性的突触传递、可塑性和兴奋毒性中起着关键作用,与机体的记忆、学习和情绪密切相关。

本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了N-甲基-D-天冬氨酸受体各亚型的特点,介绍并汇总了目前研究较多的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,为N-甲基-D-天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据。

【总页数】8页(P251-258)
【作者】叶玉莹;罗扬文;于沛
【作者单位】暨南大学药学院新药研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R363
【相关文献】
1.NMDA受体靶向拮抗剂的研究进展
2.NMDA受体拮抗剂和GABA受体拮抗剂对小鼠帕金森模的影响
3.谷氨酸NMDA受体拮抗剂在青光眼治疗中的研究进展
4.NMDA受体拮抗剂作为快速起效抗抑郁药物的研究进展
5.NMDA受体拮抗剂治疗药物依赖的研究进展
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艾滋海默症的治疗方案

一、药物治疗1. 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂是治疗艾滋病海默症的首选药物，主要通过抑制脑内胆碱酯酶的活性，增加脑内乙酰胆碱的含量，从而改善认知功能。

常用的胆碱酯酶抑制剂包括：（1）多奈哌齐（Donepezil）：每日1次，剂量为5mg或10mg。

（2）利凡斯的明（Rivastigmine）：每日2次，剂量为1.5mg或3mg。

（3）加兰他敏（Galantamine）：每日2次，剂量为4mg或8mg。

2. NMDA受体拮抗剂NMDA受体拮抗剂可减少神经元损伤和神经元死亡，改善认知功能。

常用的NMDA受体拮抗剂包括：（1）美金刚（Memantine）：每日2次，剂量为5mg或10mg。

3. 抗氧化剂抗氧化剂可清除自由基，减轻神经元损伤。

常用的抗氧化剂包括：（1）维生素E：每日100mg。

（2）维生素E和维生素C复合片：每日1片。

4. 免疫调节剂免疫调节剂可调节免疫系统，减轻炎症反应，改善认知功能。

常用的免疫调节剂包括：（1）CD101：每日1次，剂量为50mg。

二、非药物治疗1. 认知康复训练认知康复训练通过训练和锻炼患者的认知功能，提高其认知水平。

常用的认知康复训练方法包括：（1）记忆力训练：如记忆单词、图片等。

（2）注意力训练：如数字广度训练、字母替换训练等。

（3）执行功能训练：如决策训练、问题解决训练等。

2. 心理治疗心理治疗可帮助患者应对疾病带来的心理压力，提高生活质量。

常用的心理治疗方法包括：（1）认知行为疗法：帮助患者识别和改变不良的思维模式。

（2）心理疏导：倾听患者的心理需求，提供心理支持。

3. 社会支持家庭、朋友和社会的支持对于艾滋病海默症患者来说至关重要。

家人和朋友的关心与陪伴，可以帮助患者缓解心理压力，提高生活质量。

三、生活方式干预1. 健康饮食合理膳食，保证营养均衡，有助于提高患者的生活质量。

建议患者多吃富含抗氧化剂的食物，如新鲜蔬菜、水果、坚果等。

2. 适量运动适量运动可以改善血液循环，增强体质，提高免疫力。

神经递质受体激动剂和拮抗剂的类型

神经递质受体激动剂和拮抗剂的类型2、神经递质、受体、激动剂和拮抗剂的类型神经递质受体激动剂拮抗剂胆碱类：M-受体：M1-M5M:M:N-受体：N1、N2毒菌碱阿托品乙酰胆碱毛果芸香碱N1:槟榔碱六烃季胺氧化震颤素十烃季胺N:美加明烟碱N2:M N:刖毒杀虫剂促使Ach释放：蝎毒黑寡妇蜘蛛毒液a-银环蛇毒Ca2+ Mg2+抑制Ach合成：密胆碱-3 三乙基胆碱4-吡啶抑制Ach释放：^=^*1 ^=^*1 -=^1肉毒毒糸胆碱酯酶抑制剂：新斯的明毒扁豆碱腾喜龙有机磷脂类河豚毒单胺类：去甲肾上腺素受多巴胺激动剂：多巴胺拮抗剂：(1)儿茶酚胺：体：左旋多巴AMPTa去甲肾上腺素 a 1、a 2苯丙胺(安非他氯内嗪b多巴胺 B 1、B 2明) 氯氮平c肾上腺素可卡因利血平(2)吲哚胺:多巴胺受体：哌甲酯(利他灵) 肾上腺素拮抗剂: 5-羟色胺D1—D5受体司来吉米镰刀菌酸血清紧张素肾上腺素激动剂：5-羟色胺拮抗剂:5-羟色胺受体：咪唑克生PCPA5-HT1—5-HT7 受5-羟色胺激动剂：去甲肾上腺素拮体氟西汀抗剂：芬氟拉明 a :MDMA酚妥拉明LSD B :去甲肾上腺素激心得安动剂：心得平a :心得静异丙肾上腺素、NEB : NE E氨基酸类:谷氨酸门控离子谷氨酸激动剂：谷氨酸拮抗剂: (1) 抑制性氨基酸通道受体：NMDA AP5类:NMD/受体AMPA酒精甘氨酸非NMD受体红藻氨酸PCP( 2) 兴奋性氨基(AMP/受体、KA Y氨基丁酸激动剂：Y氨基丁酸拮抗剂酸类:受体) 毒蝇蕈醇荷牡丹碱谷氨酸G蛋白耦联谷氨受巴氯芬CGP335348天冬氨酸体：苯二氮卓类印防己毒素ACPD受体巴比妥酸盐烯丙基甘氨酸L-AP4 NMDA S体类固醇甘氨酸拮抗剂：士的宁多肽类: 神经肽类阿片肽类受体：阿片肽类激动剂：阿片肽类拮抗剂：阿片肽类K & 3吗啡纳洛芬胃肠肽类海洛因纳洛酮激肽类杜冷丁纳曲酮芬太尼美沙酮其他：前列腺素组胺内皮源性舒张因子(NO CO)核苷类核苷类的阻断剂：咖啡因NO的拮抗剂：L-NAME。