NMDA受体拮抗剂_盐酸美金刚胺的合成

2008年第16卷合成化学

　Vol .16,2008 第2期,245～246Chinese Journal of Synthetic Che m istry No .2,245～246　

・制药技术・

N MDA 受体拮抗剂———盐酸美金刚胺的合成

3

韩　石,刘毓宏,左斌海,唐彬喜

(珠海联邦制药股份有限公司,广东珠海　519040)

摘要:以1,32二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、R itter 反应,合成了12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N 2甲基2D 2天冬氨酸受体(NMDA )拮抗剂———盐酸美金刚胺,总收率

71.9%,其结构经1

H NMR,

13

C NMR,M S 和元素分析表征。

关　键　词:NMDA 受体拮抗剂;盐酸美金刚胺;药物合成中图分类号:R914.5

文献标识码:A

文章编号:100521511(2008)022*******

N MDA Acceptor Ant agon ist ———

Synthesis of M e manti n e Hydrochlori de

HAN Shi,　L IU Yu 2hong,　Z UO B in 2hai,　T ANG B in 2xi

(Zhuhai United Laborat ories Co .,L td,Zhuhai 519040,China )

Abstract:Me mantine hydr ochl oride in overall yield of 71.9%was synthesized by hydr olysis,salt 2f or m ing and recrystallizati on of 12acetyla m ido 23,52di m ethylada matane which was p repared by a one 2pot p r ocedure thr ough hal ogenati on and R itter reacti on fr om 1,32di m ethylada matane .The structure was characterized by 1

H NMR,

13

C NMR,MS and ele mental analysis .

Keywords:NMDA accep t or antag onist;me mantine hydr ochl oride;drug synthesis

盐酸美金刚胺(1)是一种非竞争性的N 2甲基2D 2天冬氨酸受体拮抗剂,最初用于治疗帕金森症。近年来,1成为涵盖中度及重度痴呆症的特效治疗药物,在欧美等国上市(国内尚未上市)。因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。

1的制备方法主要有5种:(1)乙腈法[1～3]

;

(2)尿素法[4～6];(3)氯代法[7];(4)格氏法[8]

;(5)直接氨化法[9]。其中以方法(1)为主,即以12溴23,52二甲基金刚烷(5)为原料,在浓硫酸与MeCN 存在下进行R itter 反应制备12取代酰胺基23,52二甲基金刚烷(6);6在碱性条件下水解制

得美金刚胺(4);4成盐得1。但在5的制备中,

硫酸与乙腈反应,生成大量的溴蒸气,反应剧烈,

危险性高;劳动保护条件高,对操作要求严格,生产成本较高。本文从工业生产角度出发,选用相对价廉易得的1,32二甲基金刚烷(2)作为起始原料,与乙酰胺和溴一步同时进行卤代、R itter 反应,首先制得12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3水解得4;4成盐得1粗品,经重结晶制得较高纯度的1(Sche me 1)。1　实验部分

1.1　仪器与试剂

BRUKERDRX 2400型核磁共振仪(CDCl 3为溶剂,T MS 为内标);SH I M ADZ UGC MS 2QP5050A

3收稿日期:2007208228

作者简介:韩石(1981-),男,汉族,吉林伊通人,主要从事药物开发及其工艺的研究。通讯联系人:刘毓宏,E 2mail:L iuyuhong -0418@

Sche m e 1

型质谱仪;MOD 21106型元素分析仪;GC 22010型

气相色谱仪(GC );Perkin 2El m er DSC 204/DSC 22C 型差示扫描量热仪(DSC )。

2,工业品,纯度>99%(GC );其余所用试剂均为工业纯。1.2　合成

(1)3的合成

在烧瓶中加入282.0g (500mmol ),乙酰胺236.0g (4.0mol )和B r 2640.0g (4.0mol ),搅拌下回流反应5h 。加入酸化冰水(pH 1)200mL 和硫代硫酸钠(除去溴)400g,用5%Na OH 调节pH 8～9,乙酸乙酯(2×100mL )萃取,合并萃取液,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,残余物用乙醇重结晶得白色粉末394.1g,收率85.2%,纯度99.5%(G C ),m.p.111℃～112

℃;1

H N MR δ:0.82(s,6H,CH 3),1.13(m,2H,42H ),1.25(q,J =12.5Hz,4H,62H ),1.58(m,J =11.4Hz,4H,22H ),1.77(s,2H,82H ),1.84(s,3H,COCH 3),2.11(t,J =2.6Hz,1H,72H ),5.19(s,1H,112H );MS m /z :221。

(2)1的合成

在烧瓶中加入322.1g (100mmol ),二甘醇

200mL 和Na OH 32.0g (800mmol ),搅拌下于160℃～180℃反应10h (GC 监控)。10%HCl 调节pH 10～11,乙酸乙酯(3×100mL )萃取,合并萃取液,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,通HCl 气体成盐,用氯仿重结晶得白色固体118.2g,收率84.4%,纯度99.3%(GC ),m.p.(DSC )301℃(升华);1H N MR δ:0.83(s,6H,CH 3),1.15(q,J =12.7Hz,2H,42H ),1.33(d,J =12.4Hz,4H,62H ),1.66(q,J =11.6Hz,4H,22H ),1.88(s,2H,82H ),2.17(d,J =2.6Hz,

1H,72H ),8.29(s,3H,NH 2);13

C N MR δ:29.59,29.76,32.54,39.20,41.74,46.31,

49.82,54.33;MS m /z:179(M +

);Anal .calcd for

C 12H 22Cl N :C 66.80,H 10.28,N 6.49,Cl 16.43;

f ound C 66.52,H 10.30,N 6.47,C116.22。2　结果与讨论

同传统的合成方法相比较,Sche me 1工艺原料

易得,成本较低,并且将卤代和酰胺化一步完成,简化了反应步骤,工艺操作简单,避免了使用大量浓硫酸带来的危险性和较毒的乙腈,使反应能在较温和条件下进行,每一步的收率都较高,总收率达71.9%。

Sche me 1工艺经过生产放大,同样获得了成

功,成本相对较低。最后的分析检测也表明,产品质量较好,纯度高,杂质少,各项指标均超过国家药监局标准。参考文献

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