药物生殖毒性研究阶段性要求的现状
中药生殖安全性的研究现状
【 ｙｗｏ ｄ ］ ｒｄｔ ｎ ｌ ｈｎ ｓ ｄｃｎ ； ｅ ｒｄ ｃ； ａｅｙ Ｃ ｒ ｎ ｉ ａｉ ｎ ｒｇｅｓ Ｋｅ ｒ ｓ Ｔ ａｉｏ ａ ｉｅｅｍｅ ｉｉｅ Ｒ ｐｏ ｕ ｅ Ｓｆｔ； ｕｒ ｔ ｔ ｔ ｎａ ｄｐｏ ｓ ｉ Ｃ ｅ ｓｕ ｏ ｒ
注 。据有 关报 道 我 国孕妇 的用药 率 约 高达 ８ ％左 右 。其 中中 ５
药 的使用 率 因对 中药 可 能发 生 的危 害 性认 识 不 足 ， 占相 当 而
论 。 我 国现 存 最早 的第 一 部 药 学 专著 《 农 本 草 经 》 记载 神 中
“ 堕胎 ” ６种药 物 有牛 膝 、 银 、 麦 、 鼠、 胆 、 蚕 。南 的 水 瞿 鼯 地 石
２０ ０ ９年 ２月第 ６卷第 ６期
・
中医中药 ・
中药 生殖 安全性 的研 究现状
彭 汨 ， 昭玲 尤
（ 南 中医 药大 学， 湖 湖南 长 沙
４ ００ ） １ ０ ７
【 要】 摘 目的 ： 讨 中药 生殖 安 全性 的研究 现 状 。方 法 ： 探 收集 中药生 殖 安 全性 的 历史 回顾 、 代单 复方 的 实验 研 究 ， 现 进 行分 析总 结 。结 果 ： 中药 的生殖 安全 性 研究 进行 了分析 探讨 ， 出 了现在 研 究存 在 的 问题 。结 论 ： 中药 生殖 安 全 对 提 对
皮、 榔、 辛、 仁 、 香等 ７ 槟 细 桃 沉 ０余 种四 。作 为集 我 国 １ 纪 ６世
治疗 病 情 、 候 基 本 相 同 的肿 瘤 患 者 ， 证 观察 其 对 人 体 胃癌 细 胞集 落 形成 的影 响 ， 现 玻璃 器 皿 、 瓷 器 和砂 锅 最好 ． 铁 发 搪 生 锅 、 锈钢 锅 和 紫铜锅 较 差 ， 以铝锅 的 中药 煎 液 为最 差 ， 不 而 是
雷公藤制剂生殖毒性及联用减毒研究进展
雷公藤制剂生殖毒性及联用减毒研究进展雷公藤具有祛风湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。
目前常见制剂包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片、昆仙胶囊、雷公藤双层片和雷公藤总萜片等。
生殖毒性是雷公藤制剂治疗免疫性疾病时最棘手的不良反应之一，而通过联用单味药或复方可明显减小雷公藤制剂生殖毒性。
本文就近年该领域研究作一综述，为临床用药提供依据。
Abstract：Tripterygium wilfordii Hook has the properties of rheumatism dispelling，promoting blood circulation，dredging collaterals，detumescence，pain relieving，anti-parasitism and detoxification. Its common medication forms include Tripterygium wilfordii Hook tablets，Tripterygium wilfordii Hook polygonal tablets，Kunming Shanhaitang tablets，Kunxian Capsules，Tripterygium wilfordii Hook bicolor and Tripterygium wilfordii Hook total terpene tablets. Reproductive toxicity in Tripterygium wilfordii Hook preparations is a side-effect that may deeply impact reproductive-age patients. The combination of single herb or compound can significantly reduce the reproductive toxicity of Tripterygium wilfordii Hook preparations. This article reviewed the recent research in this field and provide references for clinical medication.Keywords：Tripterygium wilfordill Hook；TCM；reproductive toxicity；review雷公藤制剂为具有类似激素作用的免疫抑制剂，常用于治疗多种风湿免疫疾病。
中药生殖毒性体外实验研究进展-张志伟
89第18卷 第4期 2016 年 4 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 18 No. 4 Apr .，2016中药生殖毒性体外实验研究进展张志伟1，汪受传2，徐建亚2，单进军2（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学中医儿科研究所，江苏省儿童呼吸疾病（中医药）重点实验室，江苏 南京 210023）摘 要：生殖毒性作为中药学重要研究内容之一，是中药安全性研究的重要组成部分。
目前对中药生殖毒性研究评价主要采用国内外新药临床前安全性评价指南所推荐的三阶段试验，然而存在费用高、实验周期长等缺点。
欧洲替代方法研究中心（ECVAM）所推荐的胚胎干细胞试验、胚胎细胞微团培养试验及全胚胎培养试验等体外替代试验已应用于中药生殖、胚胎毒性的研究。
该文就中药单体或复方生殖毒性体外试验评价的现状，对体外替代试验方法及其优缺点、必要性等进行了讨论。
关键词：中药；生殖毒性；胚胎干细胞试验；胚胎细胞微团培养试验；全胚胎培养试验中图分类号：R282.7 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2016) 04- 0089- 03收稿日期：2015-09-16基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81303299）作者简介：张志伟（1990-），男，河南洛阳人，2013级硕士研究生，研究方向：中医儿童保健学方向研究。
通讯作者：徐建亚（1980-），女，江苏江阴人，副研究员，硕士，研究方向：中药药理及毒理细胞分子机制研究。
Review of in Vitro Reproductive Toxicity in Traditional Chinese Medicine Screening MethodsZHANG Zhiwei 1，WANG Shouchuan 2，XU Jianya 2，SHAN Jinjun 2（1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，Jiangsu，China；2.Instituteof Pediatrics of Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Key Laboratory ofPediatric Respiratory Disease（TCM），Nanjing 210023，Jiangsu，China）Abstract：The reproductive toxicity which is as one of the most important research in Chinese materiamedica takes an important place in Chinese medicine pre-clinical safety evaluation. At present，the three-phases reproductive toxicity study is the method mainly applied in traditional Chinese medicine reproductive toxicity evaluation. However，there exists lots of questions such as high cost and long experimental period. Alternative methods of whole embryos culture and embryonic stem cell and embryonic cell micromass culture recommended by ECVAM have been used in reproductive and embryo toxicity evaluations of traditional Chinese medicine. This article reviewed research progresses on reproductive toxicity of traditional Chinese medicine by alternative methods in vitro and discussed their advantages，disadvantages and the necessity etc.Keywords：traditional Chinese medicine；reproductive toxicity；embryonic stem cell test；embryo cell culture assays micelles；whole embryo culture test 妊娠安全和生殖健康不仅对于保障优生优育具有重要意义，而且还关系到国家的兴衰和民族的未来。
砷的生殖毒性研究现状综述
砷的生殖毒性研究现状综述作者：刘化一来源：中国知网维普网学号：2012515146【摘要】：本文综述了砷对生殖发育功能的影响, 其中包括砷对生殖细胞的影响、砷对胚胎发育的影响。
总结了砷的胚胎毒性作用机制，以及对砷中毒拮抗作用的物质的总述。
【关键词】：砷生殖毒性拮抗【引言】：砷是一种环境毒物, 其对人畜的健康是有损害的，对生殖毒性也是不可忽视的。
最近几年学者们对砷的生殖毒性研究进行了广泛而深入的研究。
对砷的胚胎毒性作用有了一定了解。
最近几年更多关注的是对砷的拮抗物质的研究，本文对这种拮抗作用也做一定综述。
1、砷对生殖细胞的影响及机制环境雌激素（ESS）广泛存在于自然界中其种类繁多，其种类繁多，表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，，ESS对人类生殖健康的威胁备受关注，有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。
[1]1.1砷对雄性生殖细胞的影响及机制早期，砷的生殖发育毒性大多关注于雌性。
近年来，砷暴露引起雄性生殖毒性也引起了广泛关注.越来越多的研究表明，许多生产生活中接触到的化学物质(包括砷在内)均可以损害男性生殖健康.环境内分泌十扰物对雌激素、皇丸酮、甲状腺激素等有显著影响，可导致代谢紊乱、生殖障碍，婴儿出生缺陷和发育异常以及某些恶性肿瘤的发生。
[2]普通环境条件下,砷暴露和男性精子质量存在一定的相关性. 结果显示血液中总砷含量与精子运动能力呈显著负相关.[3]聂继盛等人调查了饮水型砷暴露对男性精液质量的影响.结果表明,接触组(暴露剂量0.05~0.20 mg/L)人群血砷和精液砷含量增高,且二者具有很强的相关性,说明砷可通过血睾屏障对男性生殖细胞产生损害. 精液质量参数表明,接触组人群精子活率、A 级精子百分率及顶体完整率显著低于对照组,精子畸形率高于对照组;且精液中砷含量与以上参数均具有显著相关性.[4]砷对精子活率、活力及正常形态都有损害，但对精子密度未见影响。
砷是一种细胞毒物，体内三价砷易与巯基结合形成稳定的络合物，从而阻碍细胞呼吸，使细胞代谢发生障碍，并对多种酶有抑制作用.[5]环境砷暴露造成男性不育,除了影响精子质量,一些流行病学数据也表明环境中砷暴露也可引起其他症状,从而增加不育风险,这些症状包括人体内性激素水平下降、性功能障碍和染色体病变等.[6]砷暴露可能增加勃起功能障碍的风险.研究对象选取了台湾地区177名50岁以上男性.实验结果表明,饮用水高砷含量地区(>50g/L) 人群患有勃起功能障碍的风险比低砷地区(<50g/L) 增加3.4倍.在严重勃起功能障碍患者中砷暴露也大大增加了患病风险.统计排除了糖尿病、心血管病和性激素水平的影响,氧化应激则可能是主要的诱导机制.[7]砷的生殖发育毒理研究,较多使用动物模型实验,且集中于无机砷暴露,如亚砷酸钠、砷酸钠和三氧化二砷.仓鼠、大鼠和小鼠等物种的实验数据表明,无机砷暴露可导致胚胎发育畸形、死亡和生长停滞[8].发现曲细精管形态异常,生精细胞退化、脱落,精子数量减少,异常形态精子数增加.电子显微镜观察到精母细胞存在异常线粒体和凋亡的细胞核.[9] 在较长时间(60d)下,雄性成年大鼠通过饮水暴露三氧化二砷(浓度分别为 1,2,4 mg/L)后,睾丸和附睾重量降低,精子活力降低,生精上皮细胞数目减少,畸形精子比例增加; 通过病理切片可以观察到睾丸组织病变.[10] 进一步的研究表明,在生殖器官和精子质量发生变化的同时,砷暴露可降低促性腺激素和睾丸激素水平.[11]砷是一种确定的环境内分泌干扰物, 表现出了多方面的雄(男)性生殖毒性:砷是一种细胞毒物.三价砷易与蛋白质的巯基基团发生亲电结合，形成稳定的络合物,对多种酶有抑制作用,可能造成精子质量下降.另外,砷诱导的氧化应激也有可能直接破坏染色体,使精子畸形率增加.近年来,砷暴露引起的表观遗传修饰改变,尤其是 DNA 甲基化过程的改变, 正逐渐成为了研究热点.在人体中,砷甲基化和 DNA 甲基化共用同一个甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM),因此砷甲基化和 DNA 甲基化的偶合作用机制,以及由此产生的生殖健康效应问题,值得今后进一步研究.[12]1.2砷对雌性生殖细胞和胚胎的影响及机制有研究认为砷化物是一类潜在的环境雌激素物质。
中药对生殖系统毒性的研究分析
中药对生殖系统毒性的研究分析（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】目的研究分析中药生殖系统毒性的特点及现状。
方法通过中药对生殖系统毒性的古代记载、中药对生殖系统损伤的临床症状、中药对生殖系统毒性的实验研究、化学成分对生殖系统的影响等的研究分析，提出生殖毒性中药的研究开发方向。
结果对中药的生殖毒性进行了分析探讨，开展中药抗生育作用的研究是生殖毒性中药的重要发展方向。
结论研究分析了中药生殖毒性的现状，提出了中药生殖毒性的研究发展方向。
【关键词】中药生殖系统毒性研究由于中药作用相对温和，以复方为主治疗疾病，中药的不良反应较少。
但随着国际上天然药物中毒事件的不断出现，对中药毒性重新认识的呼声逐渐增高。
本文就中药的生殖毒性进行分析探讨。
1 中药对生殖系统毒性的古代记载古代医药家很早就对妊娠禁忌药［1］有所认识，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载。
历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌的范畴［2］，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。
虫类妊娠禁忌药主要包括水蛭、虫、虻虫、全蝎、蜈蚣、地龙、斑蝥、白僵蚕［3］、蝉蜕等9味。
如水蛭,《本经》载：“破血瘕，积聚，无子”；《别录》载：”堕胎”；《本草经疏》亦言：“堕胎者，以其有毒善破血也”；近代记载：“妊娠不可服”。
蜈蚣，《别录》载：“疗心腹寒热结聚，堕胎，去恶血”；“孕妇应用仍应持小心态度”。
地龙，《中华本草》(精选本)载：“脾胃虚寒证不宜服，孕妇禁服”；“地龙对子宫有兴奋作用，能引起痉挛性收缩，孕妇慎用”。
明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌。
”“虫元斑水蛭及蝱虫，附子乌头配天雄，野葛水银并巴豆，牛膝薏米与蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蝉蜕黄雌雄，牙硝芒硝牡丹桂，槐花牵牛皂角同，半夏南星与通草，瞿麦干姜桃仁通，硵砂干漆蟹爪甲，地胆茅根都失中”。
清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种，现分类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药物。
药物毒理学生殖毒性试验26 (2)
药物毒理学生殖毒性试验26
药物毒理学的生殖毒性试验可以通过以下的方式进行：
1. 动物试验：常用的动物模型包括小鼠、大鼠、兔子等。
将药物以不同剂量进行口服或注射给予实验动物，观察药
物对动物生殖系统的影响，包括配子形成、生殖腺发育、
性激素水平等指标的变化。
2. 特殊试验：一些特殊试验可用于评估药物的生殖毒性。
例如，通过观察药物对雌性动物的妊娠情况、胚胎发育情
况以及幼儿存活率等指标来评估药物对生殖系统的影响。
3. 体外试验：某些实验也可以在离体细胞培养系统中进行。
例如，使用精子、卵子或培养的胚胎细胞来测试药物对生
殖细胞的影响。
无论采用何种方法，研究人员都应遵守伦理和法律要求，确保试验过程和结果的可靠性和准确性。
药物生殖毒性研究
体外和计算机模拟技术的 发展
通过体外实验和计算机模拟技术，可以在一 定程度上模拟体内生殖毒性反应，为早期风
险评估提供依据。
生殖毒性研究的前沿领域与展望
个体化生殖毒性研究
随着基因组学和表观遗传学的发展，未来研 究将更加关注个体差异对药物生殖毒性的影 响。
促进合理用药
通过生殖毒性研究，医生可以了解药物对生殖系 统的影响，为患者提供更合理的用药建议。
3
药物研发与注册
生殖毒性研究是药物研发和注册过程中必不可少 的一部分，为新药的上市提供安全性依据。
02
药物生殖毒性评估方法
体内评估方法
动物实验
利用动物模型进行药物生殖毒性研究 ，观察药物对动物生殖系统的影响， 评估药物的潜在生殖毒性。
跨学科合作与数据共享
加强跨学科合作和数据共享，有助于推动生 殖毒性研究的进展，提高风险评估的准确性。
谢谢观看
长期健康影响
某些药物可能对胎儿和新生儿的长期健康造成影响，如行为问题和学 习障碍等。
药物对乳腺和子宫的影响
乳腺疾病风险增加
某些药物可能增加女性乳腺疾病的风险 ，如乳腺增生和乳腺癌等。
VS
子宫疾病风险增加
某些药物可能增加女性子宫疾病的风险， 如子宫内膜异位症和子宫肌瘤等。
05
药物生殖毒性研究的挑 战与展望
药物可能对精子和卵子的数量和 质量产生负面影响，降低受孕概 率或导致遗传物质异常。
生殖内分泌干扰
一些药物可能干扰正常的生殖内 分泌功能，如影响激素分泌和信 号转导，导致性发育异常和生育 能力下降。
生殖毒性研究的重要性
药物生殖和发育毒性作用
四、发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的 整个过程。
发育的三个过程
早胚期 后胚期 胎儿期
一）自发流产和胚胎丢失 二）胚胎毒性反应
1、组织形成受阻-沙立度胺
2、胎儿乙内酰脲综合症-苯妥英等
颅面骨异常 发育特征 四肢改变
生长学习改变
3、与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚
生殖系统癌症
4、其它人类致畸剂
三、女性生殖毒理学
1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒 性 3、生殖功能激素调节和 相关毒性 四、发育毒理学 1、自发流产和胚胎丢失 2、胚胎毒性反应 五、毒性试验 1、一般生殖毒性试验 2、致畸胎试验 3、围生期毒性试验
第十五章 药物遗传毒性作用
遗传毒理学 特殊毒性试验 特殊毒性试验分为三给阶段
三、女性生殖毒理学
女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
二）卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
三）生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素
（GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素
药物生殖和发育 酞胺哌啶酮)
1957 – 61
生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
交配 受 胚胎形成及
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
1、第一阶段：六个试验
微生物回复突变试验 致突变 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
中药对生殖系统毒性研究现状
孕；
• 穿心莲具有抗精子生成及雄性特征的作用。 • 鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宫、卵巢 萎缩。 • 乌梅有较强的杀精子作用
中药化学成分对生殖系统的影响
二 氢 青 蒿 素
二氢青蒿素与青蒿琥酯对小鼠、金黄地
鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；
二氢青蒿素对胚胎有较高的选择性，引
起胚胎坏死的剂量对于母体子宫、卵
对精子发生的有害作用 精子生成障碍 Ledig cell 功能异常, 有关激素合成或 作用发生改变 性欲异常, 阳痿及丧失生育能力 引起生殖细胞突变, 造成可遗传损害
• 雌性生殖系统
• 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶 • 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其 表现
中枢神经系统
下丘脑 GnRH 黄体细胞 LH 催乳激素 孕激素,松驰素 催产素 卵泡膜细胞 LH 雄激素 芳香化酶 垂体 卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期)
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘
脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径 作用于生殖发育过程 。
对生殖发育损害作用的特点
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
间质组织
间质细胞(Leydig cell) 供血血管 其它细胞
中枢神经系统 精子形成或精子分化 精子形成或精子分化 (spermiogenesis) (spermiogenesis) 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期)
下丘脑
GnRH
Leydig cell LH
睾酮 Sertoli cell FSH
3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副性腺功能 的完整性是非常重要的。
中药生殖安全性的研究现状
中药生殖安全性的研究现状【摘要】目的：探讨中药生殖安全性的研究现状。
方法：收集中药生殖安全性的历史回顾、现代单复方的实验研究，进行分析总结。
结果：对中药的生殖安全性研究进行了分析探讨，提出了现在研究存在的问题。
结论：对中药生殖安全性的现状所存在的问题给出建议。
【关键词1中药；生殖安全性；研究现状自20世纪60年代有妊娠期妇女服“反应停”致海豹肢畸形事件发生后[1]”。
药物致畸作用开始受到医学界广泛的关注。
据有关报道我国孕妇的用药率约高达85％左右。
其中中药的使用率因对中药可能发生的危害性认识不足，而占相当的比例，致使近年来中药致畸反应事件似乎有增多趋势，这使得人们对中药的安全性产生怀疑，也给中医药走向世界带来了一些负面影响。
所以为了孕产妇以及胎儿的安全。
为了中医药得到国际的认可，中药生殖安全性的研究势在必行。
1历史回顾春秋战国时期的《素问·六元正纪大论》中就有“妇人重身，毒之何如?歧伯日：有故无殒，亦无殒也”之记载，说明当时的医药学家已经对孕妇可否使用有毒药物的问题进行讨论。
我国现存最早的第一部药学专著《神农本草经》中记载“堕胎”的6种药物有牛膝、水银、瞿麦、鼯鼠、地胆、石蚕。
南北朝梁代陶弘景在《本草经集注·序例·诸病通用药》中专设堕胎药项，收载堕胎药41种。
宋代陈自明所著的《妇人大全良方》以歌诀的形式列举了妊娠禁忌药69种之多。
元代医家李杲编成的《妊娠用药禁忌歌》回云：“斑蝥水蛭及虻虫，乌头附子配天雄；野葛水银并巴豆?? 。
”明代缪希雍在《神农本草经疏·女人门》中云：“妊娠恶阻，忌破气、升散、燥热、苦寒、滑肠、腻膈”，提出忌用药有青皮、槟榔、细辛、桃仁、沉香等70余种四。
作为集我国16世纪以前药学成就之大成的《本草纲目》载妊娠禁忌药84种，李时珍对妊娠禁忌药作了一次大总结，并著有流传至今的“妊娠禁忌歌”：“虫元斑水蛭及矗虫，附子乌头配天雄。
野葛水银并巴豆，牛膝薏米与蜈蚣，三棱芫花代赭麝，大戟蝉蜕黄雌雄? ? ”清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一百余种。
药物生殖毒性研究概述
（三）随机、对照、重复 生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重 复。
基本内容
（一）总体考虑
（二）试验方案 （三）毒代动力学
（一）总体考虑
1、受试物 1.1 中药及天然药物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市 药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准 规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批 号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采 用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规 格及生产厂家。 1.2 化学药物 生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究 用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含 量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检 报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合 试验要求。
药物生殖毒性研究技术 指导原则
山东大学新药评价中心 2006-10
概
述
动物生殖毒性研究（Reproduction toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与 急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密 切的联系，是药物申请进入临床研究及上市的重要环 节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和 作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。
2、受试物药代动力学研究
在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动 力学方面的信息，这些信息可能来源于非妊娠或非哺 乳期动物，可提示是否应进行动物种属选择、试验设 计、给药方案的调整等。在进行结果评价时，可能有 必要进一步研究妊娠或哺乳动物的药代动力学情况 （注释1）。
3、试验系统 3.1 试验动物 应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。在选择生殖毒性试验用动物种 属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用性、与人的相关性等。应从 受试物、采用的试验方案和阐明试验结果的角度考虑所选择动物种属 （品系）的优缺点（注释2）。 通常应采用与其他毒理学试验相同的种属和品系，这样与其他毒理 学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。大鼠实用性好、 与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生 殖毒性试验的首选啮齿类动物。 在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物， 其中家兔已积累了丰富的背景资料，且容易获得和实用，因此家兔为优 先选用的非啮齿类动物。家兔不适合时，可根据具体情况，选择另一种 可替代的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。 通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。个体动物初 始体重不应超过或低于平均体重±20%。 动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚， 并具有实验动物质量合格证。
药物生殖发育毒性安全性评价中形态学研究存在的问题及其对策
ａ ｔ ｉ ｏ ｎ．Ｔｈ ｕ ｓ ｓ ｔ ａ ｎ ｄ ａ ｒ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｍｏ ｒ ｐ ｈ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ｉ ｓ ｔ ｈ ｅ ｂ ｅ ｓ ｔ ｗａ ｙ ｔ ｏ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ａ ｎ ｄ ｉ ｍｐｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｖ ａ ｌ ｕａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｎ ｄ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ． Ｒｅ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ａ ｇ ｎｏ ｓ ｔ ｉ ｃ ｃ ｒ ｉ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｓ ｈｏ ｕ ｌ ｄ ｂ ｅ ｓ ｔ ａ ｎｄ ａ ｒ ｄ ｉ ｚ ｅ ｄ ｂ ｙ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｉ ｎ ｇ ｔ ｈｅ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍｓ，ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｄ ｉ ｓ ｃ ｕ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｑ ｕ ｅ ｓ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ． Ｅｍｐ ｌ ｏ ｙ ｅ ｅ ｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｌ ｏ ｎｇ — ｔ ｅ ｒ ｍ ａ ｃ ｃ ｕｍｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ａ ｎ ｄ ｆ ｕ ｌ ｌ ｙ ａ ｃ ｃ ｅ ｐｔ ｅ ｄ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｚ ｅ ｄ ｓ ｔ ａ ｎ ｄ ａ ｒ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ ｒ ｅ ｓ ．
三阶段生殖试验设计
三阶段生殖试验设计引言三阶段生殖试验设计是一种综合性试验方法，通过不同阶段的生殖试验来评估某种新药物或化学物质对生殖系统的影响。
本文将探讨三阶段生殖试验设计的原理、应用、方法以及其在药物研发中的意义。
三阶段生殖试验设计原理三阶段生殖试验设计基于生殖毒性的评估需要建立三个阶段的试验：生殖前期试验、生殖期试验和生殖后期试验。
每个阶段的试验都具有不同的目的和要求，旨在全面评估药物或化学物质对生殖系统的潜在影响。
1. 生殖前期试验生殖前期试验主要包括生育能力和生殖毒性筛选试验。
通过测定动物对药物或化学物质的生育能力以及对生殖系统的初步损伤程度，评估其对生殖功能的影响。
2. 生殖期试验生殖期试验是对药物或化学物质在胚胎和胎儿发展过程中的影响进行评估。
通过观察胚胎发育和胎儿成长等指标，判断药物或化学物质对胚胎发育是否具有潜在毒性。
3. 生殖后期试验生殖后期试验主要评估药物或化学物质对生殖能力和后代健康的潜在影响。
通过观察后代的生育能力、性腺功能以及生殖系统病理学等指标，综合评价药物或化学物质的生殖毒性。
应用与意义三阶段生殖试验设计在药物研发和环境毒理学等领域具有重要意义。
1. 药物研发在新药物研发过程中，三阶段生殖试验设计用于评估药物对生殖系统的安全性。
通过该设计，可以有效发现生殖毒性，同时也为药物的合理临床应用提供了科学依据。
2. 环境毒理学三阶段生殖试验设计也广泛应用于环境毒理学研究中，用于评估化学物质对生物繁殖能力和生殖健康的潜在影响。
这对于保护环境和人类健康具有重要意义。
三阶段生殖试验设计的方法和步骤三阶段生殖试验设计的方法和步骤主要包括试验动物选择与饲养、试验组织与数据采集、数据分析与结果解读等。
1. 试验动物选择与饲养选择适合的试验动物根据试验目的和标准选择，如小鼠、大鼠或其他适宜的实验动物。
饲养试验动物需要提供适宜的环境和饲料，确保其生活质量。
2. 试验组织与数据采集根据不同阶段的试验设计，设计相应的试验组织和数据采集方式。
中药生殖毒性的研究概况
中药生殖毒性的研究概况孟欣;张树峰;吴金洋;张颖;宋素英【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2016(033)001【总页数】3页(P35-37)【关键词】中药;生殖毒性;研究概况【作者】孟欣;张树峰;吴金洋;张颖;宋素英【作者单位】华北理工大学中医学院,河北唐山063000;河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所;华北理工大学中医学院,河北唐山063000;河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所;华北理工大学中医学院,河北唐山063000【正文语种】中文【中图分类】R285.5中药在中医临床实践已有数千年的历史，传统上认为中药作用相对温和，且按照理法方药的原则进行配伍，不良反应较少。
但随着中药现代研究的进一步深入，中药毒性逐渐被实验所发现，而一些中药在体内外的动物实验也显示出对生殖功能有一定的损害。
随着现代药学的发展，药物的用法用量及配伍发生变化，中药新药的安全评价已经把生殖毒性列入其中。
本研究对近年来有关中药生殖毒性的研究进行整理归纳，并重点从中药对两性生殖毒性损害及胚胎毒性等方面进行论述。
1.1 对雌性生殖系统的损伤1.1.1 虎眼万年青：虎眼万年青含有多种皂苷，在治疗肝病及免疫系统疾病方面有重要功效。
Tamura等［1］用虎眼万年青分离得到新型甾体皂苷OSW-1，在发情前期每日给予雌鼠皮下注射9μg/kg后，大鼠的雌二醇浓度显著降低，并且发情间期延长；大鼠的促黄体生成素浓度在给药4天后也显著降低。
表明虎眼万年青扰乱了大鼠的动情周期并且抑制其生殖功能。
1.1.2 土荆皮：土荆皮在医治疥癣、神经性皮炎、湿疹方面疗效显著。
黄江明［2］用5μg/ml的土荆皮酸培养液测试卵子，仅对除去卵丘的卵子有影响；用大于50μg/ml 的土荆皮酸培养液测试卵子，不管卵丘保存与否，卵子的受精率都明显下降；在雌鼠交配前4天每日灌胃20mg/kg土荆皮酸，具有一定的抗精子效果。
生殖毒理研究的现状与动向
楼宜嘉
【期刊名称】《国外医学：药学分册》
【年(卷),期】1990(017)005
【摘 要】本文综述了近年来国外在生殖毒理研究方面的进展。许多国家及地区制订了生殖毒理试验的规范或草案。各国现行的实验方法及结果评价仍以体内试验为主,其中单代及多代试验的内容体现了当前评价药物生殖毒性的标准。
【总页数】5页(P295-299)
【作 者】楼宜嘉
【作者单位】无
【正文语种】中 文
【中图分类】R967
【相向 [J], 洪华生
2.石榴皮阴道栓的生殖毒理学实验研究I——一般生殖毒性试验 [J], 周春;詹炳炎
3.胚胎毒理体外实验及雄性生殖毒理实验研究概述 [J], 陈宏;刘铁铮;王冉
4.有机溶剂对雌(女)性生殖毒理学研究现状 [J], 庞芬;张文昌
5.环境毒理学研究的新动向 [J], 郭新彪
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中药生殖毒性研究进展
中药生殖毒性研究进展
吴金洋;张树峰;孟欣;张颖;宋素英
【期刊名称】《河北北方学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2015(031)006
【摘要】随着天然药物中毒事件的不断出现,中药的生殖毒性逐渐得到重视,研究表明,许多传统经验认为无毒副作用的中药具有潜在生殖毒性.为了在临床应用中充分
了解中药的生殖毒性,做到合理使用中药,防止或降低生殖毒性事件发生,该文从遗传、胚胎、子宫、卵巢及睾丸、精子毒性等方面综述了中药的生殖毒性.
【总页数】4页(P113-116)
【作者】吴金洋;张树峰;孟欣;张颖;宋素英
【作者单位】华北理工大学中医学院,河北唐山063000;河北省中药研究与开发重
点实验室,承德医学院中药研究所,河北承德067000;华北理工大学中医学院,河北唐山063000;;华北理工大学中医学院,河北唐山063000
【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
【相关文献】
1.中药生殖毒性研究进展 [J], 蔡红琳;郑梅
2.中药单体及复方制剂防治内分泌干扰物男性生殖毒性研究进展 [J], 黄敬南;崔云;郑军状;陶方泽;徐文丽;方跃坤
3.《中华人民共和国药典》收录孕妇禁用和慎用中药材生殖毒性研究进展 [J], 游云;黄芳华;韩玲
4.《中华人民共和国药典》收录毒性中药材生殖毒性研究进展 [J], 杨威;肖百全;喻祥;韩玲
5.生殖毒性替代试验在中药安全性评价中的应用研究进展 [J], 杨威;郭健敏;陈文培;雷夏凌;柳璐;韩玲
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《中华人民共和国药典》收录毒性中药材生殖毒性研究进展
《中华人民共和国药典》收录毒性中药材生殖毒性研究进展杨威;肖百全;喻祥;韩玲【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2018(32)5【摘要】毒性中药材是中药的一个特殊群体,主要由“大毒”、“有毒”和“小毒”类中药材组成,其安全性特别是生殖毒性的研究一直未得到应有的重视.目前报道已开展生殖毒性相关研究的毒性中药材仅20种,且多数研究未依据国际国内《药物生殖毒性研究技术指导原则》开展,研究结果对该类药材生殖毒性风险预测的价值非常有限.建议和鼓励后续进行毒性中药材生殖毒性研究的机构和(或)个人应尽量按照人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)最新版《生殖毒性研究技术指导原则(S5)》,系统、规范地开展研究,逐步积累生殖毒性安全性数据,为中药安全性数据库的建立积累素材.【总页数】9页(P355-363)【作者】杨威;肖百全;喻祥;韩玲【作者单位】广东省生物资源应用研究所,广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室,广东广州510260;广东莱恩医药研究院有限公司,广东广州510990;广东省生物资源应用研究所,广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室,广东广州510260;广东莱恩医药研究院有限公司,广东广州510990;广东省生物资源应用研究所,广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室,广东广州510260;广东莱恩医药研究院有限公司,广东广州510990;国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京1000381【正文语种】中文【中图分类】R285.1【相关文献】1.《中华人民共和国药典》收录孕妇禁用和慎用中药材生殖毒性研究进展 [J], 游云;黄芳华;韩玲2.除草剂对非靶标生物及人体的生殖毒性与遗传毒性研究进展 [J], 杨嘉辉;王安;杨秀鸿3.双酚A生殖毒性及胚胎毒性的研究进展 [J], 何东杰4.染料木素对大鼠生殖毒性的实验研究(I)一般生殖毒性 [J], 许建宁;王全凯;崔涛;罗玉姝;王四旺;郑玉新5.有机锡的生殖毒性和遗传毒性研究进展 [J], 林春芳;吕华东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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发布日期20050628
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状
作者王庆利
部门
正文内容
审评四部审评八室王庆利
摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极
参与进来。
动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。
从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生
殖毒性试验资料。
本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要
求的一些考虑。
一、概述
生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。
为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。
可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。
从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。
在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。
分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。
三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试
验设计和两段试验设计方案。
二、国际阶段性要求现状
根据支持临床研究不同时期或上市申请的不同需要，以及具体药物、适应症和适用人群的特点，可分阶段提供相应的生殖毒性研究资料以保证受试者的安全性，这也是新药开发一般规律的具体体现。
目前ICH生殖毒性指导原则已经进行到了第四阶段，但国际上对于阶段性的要求存在差异，即使是在ICH三方。
下表列出了不同性别和不同生育状态的受试者入选临床试验时，需要提供的动物生殖毒性试验要求。
从上表可以看出，虽然日、美、欧三方达成通过ICH达成了协调一致，但在阶段性方面还存在着明显的差异，日本对动物生殖毒性阶段性要求最为严格，而美国最为宽松，欧盟基本是处于中间状态。
这些差异的产生可能是多方面的，比如文化背景方面的差异、社会保障方面的差异等，历史上重大的药物不良反应事件也
可能在其中发挥了不小的作用。
三、对我国阶段性要求的考虑
从我国目前创新药物的研发情况看，生殖毒性研究基本采用的是常规的三段试验设计方案，而在阶段性方面起步较晚，没有明确的要求。
现行的生殖毒性指导原则较为简单，也没有涉及阶段性问题。
我国的新药研
发逐步与国际接轨，在生殖毒性阶段性的考虑上也应有所体现，即符合药品研发的一般规律，也是降低药品研发风险性的一种措施。
但我国的生殖毒性阶段性如何要求还是一个值得探讨的问题，从药品研发的现状和促进行业发展的角度，在对临床受试者有安全性保障的前提下，应对不同创新程度药物区别对待，比如，改构的me-too药物，其类似物已经有人用历史，可能积累了大量的生殖毒性方面的经验，对这些药物生殖毒性的阶段性要求可能会适当宽松一些，可以考虑参考欧盟的处理措施；但对于一些完全创新结构的药物，由于没有人用历史，对其生殖毒性没有任何把握，对这些药物生殖毒性的阶段性要求可能会严格一些，为了充分保障受试者的安全性，可以考虑参考日本的处理措施。
在我国非临床研究和临床研究的现有条件和机制下，建议研发者积极思考进行生殖毒性阶段性研究的意
义、对受试者安全性的保证及对后续开发过程的影响。