制药过程安全与环保

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敏而好学，不耻下问。 —孔子
1. 危险与原料药化学合成的危险工艺 Q1 原料药生产过程的危险及其来源如何？
原料药化学反应合成过程中的危险主要有：爆炸、燃烧、 和中毒与噪声和电等生化和物理伤害，以及机械创伤。
《国务院安委会关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见》（安委办[2008]26号） 《国家安全监管总局关于公布首批重点监管的危险化工工艺目录的通知》（安监总管三[2009]116号） 《国家安全监管总局关于公布第二批重点监管危险化工工艺目录和调整首批重点监管危险化工工艺中部 分典型工艺的通知》（安监总管三[2013]3号） 《国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》（安监总管三 [2017年]1号]
评估标准
1）物质分解热评估
2）严重度评估 绝热温升与反应热成正比，可以利用绝热温升来评估放热反应失控后的严重度。
严重度是指失控反应在不受控的情况下能量释放可能造成破坏的程度。失控反应体 系温度的升高情况越显著，造成后果的严重程度越高。
3）可能性评估
在绝热条件下，用失控反应到达最大反应速率所需要的时 间（TMRad即致爆时间）为时间尺度，对反应失控发生的可 能性进行评估。
与危险化工工艺的内涵相同。
工艺危险性大小（程度）：由物质的固有危险性、温度、 压力、危险物质容量、腐蚀、反应类型以及操作7个项目 共同确定。
Q2 原料药生产过程的危险工艺或有安全问题的反应有哪些？
常见高危险性工艺 在重点监管的18类危险化工工艺中，除了合成氨
工艺、新型煤化工工艺和电石生产工艺外的15类工艺以及金属有机物
制药工程师
在从事设计、药厂生产运行与管理，以及新工艺技术和新产品研发工 作的同时，要考虑社会、健康、安全、法律、文化以及环境等因素， 具有社会责任感，能够在工程实践中理解并遵守工程职业道德和规范， 履行责任，为社会提供稳定、有效的高品质药品。
制药工程师的责任
在于维护药品质量和生产过程的安全与环保，对其雇主、同事和所 从事的职业也负有责任，做到职业使wenku.baidu.com至上，力争使企业做出正确 的选择。 包括：技术责任和社会伦理责任
2. 原料药合成反应安全风险评估-工艺放大安全风险评估
药物合成反应从实验室到工 厂，有许多原因可能导致突 然出现放大性安全问题-发 生事故。其中，最多的是热 致事故。
Q1:为什么多是 热致事故？
由于缺乏对工艺热化学 特性的了解、无法去除 热、对混合行为缺乏了 解或了解不够、人为因 素。
评估流程
物料热稳定 性风险评估
原料药化学合成工艺安全分析
当前，我国化工行业生产规模日益扩大，复杂工艺技术和 大型生产装备广泛应用；但化工安全基础薄弱，导致事故频 发。响水3.21特别重大爆炸事故，安徽马鞍山4.1化工厂爆 炸事故，江苏泰兴4.3化工厂起火……这些血淋林的安全事故 还在不断地发生，化工安全生产形势依然严峻！
我国制药行业长期以来重品种轻技术、重生产轻安全的 意识还没有得到根本改变，尤其是原料药的生产安全风险需 要高度关注。
包括物料起始分解温度、分解热、TD24。对比Tp和物料稳定性温度。 若Tp大于TD24，物料在Tp下不稳定，需优化工艺条件，或采取技术措施， 保证其在过程中安全稳定。
根据分解热大小，对物料潜在燃爆危险性进行评估，分析分解导致的危险 性情况，对物料在使用过程中需要避免受热或超温提出要求。
反应安全风 险发生可能 性/导致的严 重程度评估
危险来自：物质、化学反应、装置设备、工艺条件以及 安全控制等方面。
重点关注：反应放热量大、热温升导致的急剧分解，（混合气体，低 闪点液体、静电爆燃的粉体）易燃爆原料、剧毒性及强腐蚀性原料， 高温高压致材料变形或破裂。
原料药化学合成的危险工艺定义：在化学制药过程中，可 以引起中毒、火灾、爆炸等事故的工艺。
反应工艺危 险度评估
• 获取反应过程绝热温升、体系热失控情况下工艺反应可能达到的最高温 度以及失控体系达到最高温度对应的最大反应速率到达时间等数据。
• 考虑工艺过程的热累积度为100%，利用失控体系绝热温升，按照分级 标准，对失控反应可能导致的严重程度进行反应安全风险评估；利用最 大反应速率到达时间，对失控反应触发二次分解反应的可能性进行反应 安全风险评估。综合失控体系绝热温升和最大反应速率到达时间，对失 控反应进行复合叠加因素的矩阵评估，判定失控过程风险可接受程度可接受、有条件接受、不可接受。
TMRad 是人为控制最坏情形发生所拥有的时间长短。
4）矩阵评估 风险矩阵是以TMRad作为风险发生的可能性，失控体系绝热温升作为风险导致的严 重程度，通过组合不同的严重度和可能性等级对失控反应安全风险的危险程度进行 评估。
I级风险-可接受、II级风险-有条件接受、III级风险-不可接受
5）反应工艺危险度等级评估
• 获取包括Tp、MTSR、TD24、MTT等数据。 • 在反应冷却失效后，四个温度数值大小排序不同，根据分级原则，对
失控反应进行反应工艺危险度评估，形成不同的危险度等级；根据危 险度等级，有针对性地采取控制措施。
• 应急冷却、减压等安全措施均可以作为有效保护措施。对于危险度较 高的反应，需对工艺优化或者采取有效的控制措施，降低危险度等级。
合成反应（包括格氏反应）的间歇和半间歇反应工艺均会被化学原料
药生产采用。
1）首批重点监管的危险化工工艺，15类：光气及光气化工艺，电解工艺， 氯化工艺，硝化工艺，合成氨工艺，裂解工艺，氟化工艺，加氢工艺，重氮 工艺，氧化工艺，过氧化工艺，氨基化工艺，磺化工艺，聚合工艺，烷基化 工艺。
2）第二批首批重点监管的危险化工工艺，3类：新型煤化工工艺（煤制油 、烯烃等），电石生产工艺，偶氮化工艺。
反应工艺危险度指的是工艺反应本身的危险程度，用温度作为评价基准是工艺危险 度评估的重要原则。 用Tp、MTT、TMRad为24小时对应的温度TD24，以及MTSR的比较 进行评估。
表4 反应工艺危险度等级