美托洛尔在家兔和肾性高血压大鼠体内的药代动力学_药效学结合模型_许正新

美托洛尔在家兔和肾性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型

许正新,张银娣,罗建平,沈国胜1,沈建平

(南京医科大学临床药理研究所,江苏南京　210029)

摘要:正常家兔im10,15mg·kg-1和肾性高血压大鼠ig美托洛尔,研究药物在两种动物体内降低心率和血压效应与药代动力学之间的关系,用高效液相荧光检测药物浓度,结果显示:美托洛尔血药浓度时间曲线均符合二室模型,其降低心率和血压的最大效应明显滞后于血药浓度.应用Sheiner等提出的药代动力学-药效学结合模型,用多维函数一次搜寻法对效应室药物浓度(C e)与抑制心率及降低血压效应进行拟合,得出美托洛尔在两种动物体内的C e和抑制心率效应之间的关系符合Sig moid-E max模型,而C e和降低血压效应之间的关系符合B-功能模型,以上效应的预测值和实测值拟合良好,因此认为以上数学模型可以应用于动物实验中效应的预测.关键词:美托洛尔;大鼠,肾性高血压;色谱法,高效液相;药代动力学;药效学;结合模型

中图分类号:R969.1

文献标识码:A

文章编号:1000-3002(2000)01-0040-05

美托洛尔(meto pro lol,M et)为一选择性B受体阻断剂,广泛应用于高血压,心绞痛及心律失常的治疗.临床发现,该药降压效应与血药浓度间无明显相关性[1],这对药物监测带来困难.作者曾成功地用正常大鼠,自发性高血压大鼠及犬等动物应用Sheiner等[2]提出的药代动力学-药效学结合模型　

收稿日期:1998-09-08　接受日期:1999-08-17

基金项目:国家自然科学基金资助项目(39270795)

作者简介:许正新(1960-),男,江苏省扬州人,硕士,讲师,主要从事心血管研究,现在扬州大学医学院药理学教研室,扬州　225001;张银娣(1936-),女,上海市人,教授,博士生导师,1983,1993年赴美国访问,主要从事临床药理研究.

1.现在通讯处:广东药学院药理学教研室,广州510224(以下简称PK-PD模型)估算出药物效应(E),血浆药物浓度(C p)以及时间(t)之间的数学关系,精确地推测出任意时间的血药浓度和药物效应[3].本文用正常家兔及肾性高血压大鼠(r enal hypertensive rats,RHR)研究M et抑制心率和降低动脉收缩压效应与血药浓度之间的关系.

1　材料与方法

1.1　药品和试剂

美托洛尔(m etoprolo l,M et)标准品为Sig ma 公司产品,0.01mo l・L-1盐酸配制成10g・L-1,0 -4℃保存,临用前稀释成5g・L-1,以0.1m ol・L-1NaOH调pH至7.5.

1.2　正常家兔

取正常清醒家兔,♂,体重(2.2±0.3)kg,随机分为两组,每组7只,仰卧位固定于手术台上,在局麻下暴露股动脉,股静脉分别作测压和输液用.用心电图机记录心率,二道生理记录仪记录血压.稳定30min,记录心率,血压,取空白血浆.两组动物分别给10,15mg・kg-1的M et im,于给药后5, 10,15,20,30,45,60,90,120,150,180,240和360min测定心率,血压,同时采血0.3mL于肝素化试管中,分离得血浆,保存于4℃冰箱待测.

1.3　肾性高血压大鼠

按文献[4]报道的方法,于实验前1.5个月用0.2mm口径的银夹套在SD大鼠左肾动脉根部.实验时选用已形成肾性高血压(以血压达到21.3 kPa作为形成肾性高血压的指标)的大鼠7只,♂,体重(250±30)g,手术操作同前.待心率,血压稳定后以10mg・kg-1M et ig,于给药前和给药后5, 10,20,30,45,60,90,120m in同样方法测定心率,血压,并同时采血0.1-0.2mL待测.

1.4　血浆美托洛尔浓度测定

采用文献[5]方法,血样经2500×g离心10

min,取血浆0.1mL,加入2mol・L-1NaOH10 L L,乙酸乙酯(用水饱和)0.4mL,充分振荡,2500×g离心5m in,吸取有机层,加热下用氮气吹干.重复提取2次,取10L L进样,用日本岛津LC-4A型高效液相色谱仪,RF-530荧光检测器测定,CR-2AX机处理数据.色谱柱为Shampack ODS柱(150m m×4m m,粒度5L m);流动相为四氢呋喃∶水(磷酸调至pH3.0)20∶80(V∶V);流速1m L ・min-1;柱温30℃;荧光检测波长E x284nm,E m 302nm;最小检出量为5L g・L-1;平均回收率为(95±4)%;变异系数为2.5%.

1.5　统计学处理及PK-PD模型的拟合

数据用x-±s表示,药代动力学及药效学数据的比较用组间t检验,PK-PD结合模型采用自行研制的CAPP软件包处理.

2　结果

2.1　药物动力学

家兔im和RHR ig M et后的血药浓度-时间曲线均呈二房室模型.其中家兔两个剂量组的C max分别为(1.83±1.54)和(3.20±1.23)mg・L-1,随剂量增加而增加,其他药代动力学参数在两种剂量之间无显著性差异(P>0.05),RHR的C max为(1.71±0.76)mg・L-1,t max为(8.93±2.8)min,比家兔的t max明显缩短,t1/2B为(42.2±22)min,亦比家兔的t1/2B为短,见表1.

2.2　美托洛尔的血药浓度与抑制心率效应间的关系

正常家兔和RHR给予美托洛尔,5min后

心率

Fig1.　Relationships between time and inhibitory effects on heart rate,systolic blood pressure after im metoprolol(A,●)10,(A,○)15mg・kg-1 in normal rabbits and ig metoprolol10mg・kg-1 (B,●)in renal hypertensive rats.(……)pr edicted cur ves.

Tab1.　Pharmacokinetic parameters of metoprolol after im10,15mg・kg-1to normal rabbits and ig10 mg・kg-1to renal hypertensive rats(RHR)

Pa rameter　

R abbit/mg・kg-1

1015

R HR/mg・kg-1

10

k a/m in-10.24±0.130.28±0.160.27±0.19 k e/min-10.014±0.0050.015±0.0100.037±0.009 Cl/F/L・kg-1・min-10.22±0.190.19±0.140.14±0.08 V d/F/L・kg-111.1±8.412.3±4.0 3.30±1.2 t1/2ka/min-1　3.8±2.1　3.1±1.4　3.5±1.6 t1/2A/min-1　23±11　21±10　12±6

t1/2B/min-1　83±34　83±39　42±22

C max/mg・L-1　1.8±1.5　3.2±1.2　1.7±0.8 t max/min13.7±6.112.8±5.2　8.9±2.8 x-±s,n=7.