粉末综合性质表征在质量源于设计(QbD)中的应用
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（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｄｕｒｉｎｇ
ｍｉｎ，搅拌转速为Ｘ～Ｙ ｒ／ｍｉｎ。采用这种传统控
制方法时，出现任何偏差都可能给实际生产带来问 题。即使如上所述的加工操作参数都在规定范围内， 如果原料出现批次差异，仍可能会导致产品质量不 合格及生产失败。通过质量检验能检测出不合格的 批次，这同时意味着该批次产品报废。 相反，确定设计空间则注重于设置可接受的范 围。以同样的造粒工艺为例，设计空间给出的指标 表述如下：在造粒过程中通过调整搅拌速度、造粒 时间及黏合剂的添加速率，获得预期性质（如特定 大小、形态等）的颗粒。采用ＱｂＤ方法进行工艺 开发的出发点是确定合适的变量参数，确保药品的
２．３
－［“衅 一
综上分析，在气流分装机装量过程中影响粉末 稳定流出料斗的３项主要粉体性质是粉末的压缩性、 透气性和剪切性能。这样就限定了相关的测试方法 范围，这３项以外的其他粉末性质测试方法因不具 备相关性，所以在这个应用中可无需考虑。这是实 现ＱｂＤ的第一个步骤。 ２．２粉体加工过程表现与粉末性质的关联 充分利用制药企业现有的经验储备是扩充粉体 加工知识的另一条途径。粉体加工过程中通常采用 试错法来优化过程和解决问题，这种方法虽然初级， 但对于进一步提炼出更广泛适用的知识很有帮助。 例如，生产操作人员可能知道一些粉末的压片表现 优良，而其他的粉末则可能表现不良。那么，通过 对比表现好的和差的粉末，发现它们之间的区别，
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ａｎｄ ｋｅｙ ｐｏｗｄｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｗｈｉｃｈ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｔｈｅ ｆｉｌｌｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．Ｔｈｉｓ
ｓｔｕｄｙ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｈｏｗ ｒｅａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ
ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ（ＱｂＤ）ｃｏｎｃｅｐｔ，ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙ
ｏｎ
ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｗｄｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅａｌ
ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
ｉｎ ｔｈｅ
Ｗｏｒｄｓ：ｑｕａｌｉｔｙ
ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ；ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｌｉｎｇ；ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ；ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ
万方数据
・１０８８・
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
在这个步骤中，粉体块能否被完全推出主要取决于 粉末与器壁间的摩擦，这项性质与设备材料表面的 性质有关。
进而就能确定压片表现优良粉末的性质。 进一步用加工性能指数（ｐｒｏｃｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ ｒａｎｋｉｎｇ） 来给粉末的加工表现定级。仍以上述的气流分装过
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
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质量和安全性。确定“关键质量参数”就为工艺开 发明确了方向，即按既定工艺生产的产品必须符合 设定的质量标准。对于上述例子，通过确定设计空 间，生产人员可针对这些异常批次原料的粉末性质， 相应地调整或选择加工工艺参数，最终仍能生产出 质量合格的产品。显然，这种稍显复杂的新方法更 具优势，但前提是需要对生产过程有更彻底的理解， 即须建立材料性质、加工工艺参数、以及加工表 现／最终产品质量间的定量关系。一旦成功建立了 设计空间，那么在设计空问内的改变符合ＱｂＤ的 相关要求，从而更好地保证产品的质量。 在制药生产中粉末综合性质的表征通常是实现 ＱｂＤ的第一个步骤。几乎所有的产品，都会在某个 制备环节中以粉末的形式进行处理，因此必须加深 对粉末性质的理解。近２０年来，粉末性质的表征 技术发展十分迅速，已远超常用简单测试方法的范 畴。现在已能定量表征多种与加工过程相关的粉末 性质，且结果重现性高，这是实现ＱｂＤ的重要基 础之一。 １粉末性质的表征 影响粉末性质的因素很多，不仅包括颗粒的尺 寸、形态、硬度、孔隙和表面结构等主要因素，还 包括一些粉末体系内部参数，如含水量、空气含量、 抗振性等因素。目前的研究水平尚不能达到基于上 述数据信息建模来预测这些因素对粉末整体性质的 影响。 现己开发出许多宏观层次上的粉末表征手段， 如动力学测试通过测量使粉末运动所需的能量＂ｏ， 即流变能来测试粉末性质。该法的优点是可测试充 气状态和流化状态下的粉末样品，这能较好地模拟 生产条件。剪切测试则是测量使预固结的粉末发生 流动所需的剪切力。８，其测试结果能表征粉末从静 止状态到流动状态的难易程度，如打开料斗下端的 出料口时粉末流出的难易程度。粉末的整体性能测 试则是提供粉末的松密度、透气性和压缩性等与加 工过程相关的性质’７‘８。。 由于粉末的性质较复杂，其实没有一种单一的 宏观性质参数能完全代表或解释粉体的加工表现。 所以，应结合具体的加工过程来测试相关的粉末
２８ ２４ 摹２０ ８０ ７０ 高６０ 曼５０
ＱｂＤ设计空间 使用ＦＴ４型多功能粉末性质测试仪（英国
Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ公司）测定上述批次Ａ、Ｂ和
Ｃ的头孢噻肟钠原药粉末的压缩性（图２Ａ）、透气 性（图２Ｂ）和剪切性质（图２Ｃ）。具体的测量方法 和原理见文献¨。。 从图２可见，分装表现不同的３批头孢噻肟钠 原药粉末性质具有明显的差异。分装效果最好的批 次Ｃ具有最低的压缩性和剪切强度，及较高的透 气性（即表现为气流通过粉末产生的气压降低值较 低）。相反，分装表现最差的批次Ａ压缩性和剪切 强度最高，而透气性最低。分装表现中等的批次Ｂ 以上数值基本上处于上述两者之间。 建立物料的加工表现与所测得的粉体性质之间
・１０８６・
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
・’＇＇＇＇＇’，，’’＇Ｊ
；实验技术｛
ｏ｝‘‘ｔ‘‘‘‘‘‘‘‘，
粉末综合性质表征在质量源于设计（ＱｂＤ）中的应用
王磊１，陈芳晓１，曾环想１，赵万利１，傅晓伟２
（１．深圳致君制药有限公司，广东深圳５１８１１０：２．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，英［］Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ
性质一。１Ｉ。 ２粉末性质表征与ＱｂＯ 前述动力学、剪切和整体性能表征方法可测得 不同的粉末性质。获得粉末的综合性质数据是积累 粉体加工经验的第一步。必要情况下，还可进行中 试试验，确定中试试验的测试结果与实际加工过程 中粉体加工表现之间的关联。然后，系统分析上述 数据，从数据库中找到这些粉末性质参数与粉末最 终加工表现的对应关系。并通过控制粉体性质来解 决实际生产工艺过程中遇到的问题。 ２．１影响粉体加工过程的相关粉末性质 粉体加工过程通常较复杂，在研发中可分解为 几个子过程，然后找到各子过程所要求的最佳粉末 性质。 以制药工业中气流分装机的分装过程为例。对 于粉针制剂的分装和加工，不同原料供应商提供的 原药粉末批次不同，粉末性质也不同。即便在相同 的加工条件或参数下，分装差异也可能会较大。因 此，关键问题是要确定具有何种粉末性质的原药能 保证良好的分装质量。作为ＱｂＤ设计空间的一种 较为简单的例子，是要找到在相同的工艺设备和条 件下，不同批次原药的粉末性质与分装质量间的定 量对应关系。 气流分装机采用气流原理，利用真空吸取定 量粉末，再通过压缩空气将粉末吹入玻璃瓶中，实 现粉末的转移。如图１所示，当分装轮转到位置１ 时，在真空作用下，粉末被抽出料斗进入装料槽。 在这一步骤中，粉末流出料斗的能力主要取决于 粉末的压缩性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）、剪切性质（ｓｈｅａｒ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）和透气性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）。低压缩性保证 了粉末不易在料斗中结团；较低的剪切强度保证了 粉末能顺利流出料斗。７・１２一；而高透气性能保证粉末 的流出速度均匀…Ｊ。在分装轮从位置１移动到位 置５的过程中，透气性好的粉末有利于抽真空时产 生的负压均匀透过整个粉体，这样有利于装量稳定。 而透气性不好的样品，抽真空所产生的负压只能作 用于粉体块的表层，在转动过程中易造成物料粉末 的遗落，使最终装量不稳定。在位置５即装填的最 后一个步骤处，粉末从吸入槽中被压缩空气推出。
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
质量源于设计（ｑｕａｌｉｔｙ 过程分析技术（ｐｒｏｃｅｓｓ
ｂｙ
ｄｅｓｉｇｎ，ＱｂＤ）理念和 ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＰＡＴ）
ｎｅｅｄｅｄ ｄｕｒｉｎｇ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）则是推行ＱｂＤ的最大障
ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
碍。这一结果清晰总结出了推行这种新方法的优势 和难点。 ＱｂＤ的核心内容是确定“设计空间”。制药工 业传统上使用一系列的关键操作参数限定加工条 件。如在湿法制粒过程中，控制造粒时间为ａ～
ｂ
的蓬勃发展。１’２。，促使医药工业不断改善其生产过 程和提高生产效率。人用药品注册技术要求国际协 调会（ＩＣＨ）的质量指导文件ＩＣＨ Ｑ８中己明确提出 ＱｂＤ的原则旧ｏ。该文件建议医药工业应当从传统 的“质量源于检测”的质量观转变为ＱｂＤ的观念。 ＰＡＴ则是美国ＦＤＡ的倡议Ｈ’５ｊ，旨在推广过程分析 技术的应用。 一项针对制药公司的调查结果显示Ｍ Ｊ，业 界普遍认为“提高产品质量和理解开发过程”
ｄ牢算飞一溅轮
图１气流分装过程原理示意图
Ｆｉｇ．１ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ Ｄｉａｇｒａｍ ｏｆ ａ Ｖａｃｕｕｍ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ
料够麟器
程为例，批次Ａ的头孢噻肟钠原药会出现出料口堵 塞、几乎无法分装的情况，如满分为１０分，给予２ 分的评级。而另一个批次Ｃ，分装过程流畅，且分 装量均匀，则评级为９分。批次Ｂ介于上述两者之间， 分装不是很流畅，但分装均匀性刚好合格，给予６分。 这是ＱｂＤ的第二个步骤。 这些粉末加工表现的定量数据，加上“２．１”项 下的３项相关粉末综合性质数据，就构成了一个完 整的数据库。把这些数据库的信息纳入到原药或处 方设计和生产中，这就是ＱｂＤ的核心。
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）是ＱｂＤ的主要驱动力，但是“开发 过程中增加的工作量”（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
收稿日期：２０１４，０２—２７ 作者简介：王磊（１９６９一），男，硕士，主管药师，主要从事药物制 剂新技术及产业化研究。
１色１：０７５５．２９５２８３３３ｘ８２０７
ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｗｏｒｋ
Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｌｅｉ＠ｓｚｚｈｉｊｕｎ ｃｏｒｎ
Ｘｉａｏｗｅｉ２
Ｗａｎｌｉｌ，ＦＵ
（，．Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＺｈＵｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．．Ｌｔｄ．，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ ＧＬ２０ ８ＤＮ）
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈａｄ ｂｅｅｎ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ
ＧＬ２０
８ＤＮ）
摘要：通过研究粉针制剂的气流分装过程，探讨如何建立固体粉末的粉体学性质和粉针制剂产品分装质量的定量关系
以确定影响气流分装的关键因素，并通过质量源于设计的理念解决实际生产中的问题。 关键词：质量源于设计；气流分装；流动性；粉针制剂 中图分类号：ＴＱ４６０ 文献标志码：Ａ
文章编号：１００１—８２５５（２０１４）１
１－１０８６—０４
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＷＡＮＧ
Ｌｅｉｌ，ＣＨＥＮ Ｆａｎｇｘｉａ０１，ＺＥＮＧ Ｈｕａｎｘｉａｎ９１，ＺＨＡＯ
５１８１１０，＂２．Ｆｒｅｅｍａｎ
Ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ Ｄｅｓｉｇｎ（ＱｂＤ）
羔ｌ ６ 婷１２ —８
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区பைடு நூலகம்０
ｏ ３０ 音２０
１０
Ａ：粉末压缩性（堆密度）随正应力（ａｐｐｌｉｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｓｔｒｅｓｓ）的变化，Ｂ：气体以２ ｍｍ／ｓ速度通过粉末产生的气压降低 值随正应力的变化，Ｃ：在９ ｋＰａ正应力条件下经预压缩和预剪切处理的粉末的剪切强度随正应力的变化 ・一批次Ａ；＿一批次Ｂ；Ｏ一批次Ｃ
ｍｉｎ，搅拌转速为Ｘ～Ｙ ｒ／ｍｉｎ。采用这种传统控
制方法时，出现任何偏差都可能给实际生产带来问 题。即使如上所述的加工操作参数都在规定范围内， 如果原料出现批次差异，仍可能会导致产品质量不 合格及生产失败。通过质量检验能检测出不合格的 批次，这同时意味着该批次产品报废。 相反，确定设计空间则注重于设置可接受的范 围。以同样的造粒工艺为例，设计空间给出的指标 表述如下：在造粒过程中通过调整搅拌速度、造粒 时间及黏合剂的添加速率，获得预期性质（如特定 大小、形态等）的颗粒。采用ＱｂＤ方法进行工艺 开发的出发点是确定合适的变量参数，确保药品的
２．３
－［“衅 一
综上分析，在气流分装机装量过程中影响粉末 稳定流出料斗的３项主要粉体性质是粉末的压缩性、 透气性和剪切性能。这样就限定了相关的测试方法 范围，这３项以外的其他粉末性质测试方法因不具 备相关性，所以在这个应用中可无需考虑。这是实 现ＱｂＤ的第一个步骤。 ２．２粉体加工过程表现与粉末性质的关联 充分利用制药企业现有的经验储备是扩充粉体 加工知识的另一条途径。粉体加工过程中通常采用 试错法来优化过程和解决问题，这种方法虽然初级， 但对于进一步提炼出更广泛适用的知识很有帮助。 例如，生产操作人员可能知道一些粉末的压片表现 优良，而其他的粉末则可能表现不良。那么，通过 对比表现好的和差的粉末，发现它们之间的区别，
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ａｎｄ ｋｅｙ ｐｏｗｄｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｗｈｉｃｈ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｔｈｅ ｆｉｌｌｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．Ｔｈｉｓ
ｓｔｕｄｙ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｈｏｗ ｒｅａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ
ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ（ＱｂＤ）ｃｏｎｃｅｐｔ，ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙ
ｏｎ
ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｏｗｄｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅａｌ
ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
ｉｎ ｔｈｅ
Ｗｏｒｄｓ：ｑｕａｌｉｔｙ
ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ；ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｌｉｎｇ；ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ；ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ
万方数据
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中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
在这个步骤中，粉体块能否被完全推出主要取决于 粉末与器壁间的摩擦，这项性质与设备材料表面的 性质有关。
进而就能确定压片表现优良粉末的性质。 进一步用加工性能指数（ｐｒｏｃｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ ｒａｎｋｉｎｇ） 来给粉末的加工表现定级。仍以上述的气流分装过
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
・１０８７・
质量和安全性。确定“关键质量参数”就为工艺开 发明确了方向，即按既定工艺生产的产品必须符合 设定的质量标准。对于上述例子，通过确定设计空 间，生产人员可针对这些异常批次原料的粉末性质， 相应地调整或选择加工工艺参数，最终仍能生产出 质量合格的产品。显然，这种稍显复杂的新方法更 具优势，但前提是需要对生产过程有更彻底的理解， 即须建立材料性质、加工工艺参数、以及加工表 现／最终产品质量间的定量关系。一旦成功建立了 设计空间，那么在设计空问内的改变符合ＱｂＤ的 相关要求，从而更好地保证产品的质量。 在制药生产中粉末综合性质的表征通常是实现 ＱｂＤ的第一个步骤。几乎所有的产品，都会在某个 制备环节中以粉末的形式进行处理，因此必须加深 对粉末性质的理解。近２０年来，粉末性质的表征 技术发展十分迅速，已远超常用简单测试方法的范 畴。现在已能定量表征多种与加工过程相关的粉末 性质，且结果重现性高，这是实现ＱｂＤ的重要基 础之一。 １粉末性质的表征 影响粉末性质的因素很多，不仅包括颗粒的尺 寸、形态、硬度、孔隙和表面结构等主要因素，还 包括一些粉末体系内部参数，如含水量、空气含量、 抗振性等因素。目前的研究水平尚不能达到基于上 述数据信息建模来预测这些因素对粉末整体性质的 影响。 现己开发出许多宏观层次上的粉末表征手段， 如动力学测试通过测量使粉末运动所需的能量＂ｏ， 即流变能来测试粉末性质。该法的优点是可测试充 气状态和流化状态下的粉末样品，这能较好地模拟 生产条件。剪切测试则是测量使预固结的粉末发生 流动所需的剪切力。８，其测试结果能表征粉末从静 止状态到流动状态的难易程度，如打开料斗下端的 出料口时粉末流出的难易程度。粉末的整体性能测 试则是提供粉末的松密度、透气性和压缩性等与加 工过程相关的性质’７‘８。。 由于粉末的性质较复杂，其实没有一种单一的 宏观性质参数能完全代表或解释粉体的加工表现。 所以，应结合具体的加工过程来测试相关的粉末
２８ ２４ 摹２０ ８０ ７０ 高６０ 曼５０
ＱｂＤ设计空间 使用ＦＴ４型多功能粉末性质测试仪（英国
Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ公司）测定上述批次Ａ、Ｂ和
Ｃ的头孢噻肟钠原药粉末的压缩性（图２Ａ）、透气 性（图２Ｂ）和剪切性质（图２Ｃ）。具体的测量方法 和原理见文献¨。。 从图２可见，分装表现不同的３批头孢噻肟钠 原药粉末性质具有明显的差异。分装效果最好的批 次Ｃ具有最低的压缩性和剪切强度，及较高的透 气性（即表现为气流通过粉末产生的气压降低值较 低）。相反，分装表现最差的批次Ａ压缩性和剪切 强度最高，而透气性最低。分装表现中等的批次Ｂ 以上数值基本上处于上述两者之间。 建立物料的加工表现与所测得的粉体性质之间
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中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１４，４５（１１）
・’＇＇＇＇＇’，，’’＇Ｊ
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粉末综合性质表征在质量源于设计（ＱｂＤ）中的应用
王磊１，陈芳晓１，曾环想１，赵万利１，傅晓伟２
（１．深圳致君制药有限公司，广东深圳５１８１１０：２．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，英［］Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ
性质一。１Ｉ。 ２粉末性质表征与ＱｂＯ 前述动力学、剪切和整体性能表征方法可测得 不同的粉末性质。获得粉末的综合性质数据是积累 粉体加工经验的第一步。必要情况下，还可进行中 试试验，确定中试试验的测试结果与实际加工过程 中粉体加工表现之间的关联。然后，系统分析上述 数据，从数据库中找到这些粉末性质参数与粉末最 终加工表现的对应关系。并通过控制粉体性质来解 决实际生产工艺过程中遇到的问题。 ２．１影响粉体加工过程的相关粉末性质 粉体加工过程通常较复杂，在研发中可分解为 几个子过程，然后找到各子过程所要求的最佳粉末 性质。 以制药工业中气流分装机的分装过程为例。对 于粉针制剂的分装和加工，不同原料供应商提供的 原药粉末批次不同，粉末性质也不同。即便在相同 的加工条件或参数下，分装差异也可能会较大。因 此，关键问题是要确定具有何种粉末性质的原药能 保证良好的分装质量。作为ＱｂＤ设计空间的一种 较为简单的例子，是要找到在相同的工艺设备和条 件下，不同批次原药的粉末性质与分装质量间的定 量对应关系。 气流分装机采用气流原理，利用真空吸取定 量粉末，再通过压缩空气将粉末吹入玻璃瓶中，实 现粉末的转移。如图１所示，当分装轮转到位置１ 时，在真空作用下，粉末被抽出料斗进入装料槽。 在这一步骤中，粉末流出料斗的能力主要取决于 粉末的压缩性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）、剪切性质（ｓｈｅａｒ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）和透气性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）。低压缩性保证 了粉末不易在料斗中结团；较低的剪切强度保证了 粉末能顺利流出料斗。７・１２一；而高透气性能保证粉末 的流出速度均匀…Ｊ。在分装轮从位置１移动到位 置５的过程中，透气性好的粉末有利于抽真空时产 生的负压均匀透过整个粉体，这样有利于装量稳定。 而透气性不好的样品，抽真空所产生的负压只能作 用于粉体块的表层，在转动过程中易造成物料粉末 的遗落，使最终装量不稳定。在位置５即装填的最 后一个步骤处，粉末从吸入槽中被压缩空气推出。
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
质量源于设计（ｑｕａｌｉｔｙ 过程分析技术（ｐｒｏｃｅｓｓ
ｂｙ
ｄｅｓｉｇｎ，ＱｂＤ）理念和 ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＰＡＴ）
ｎｅｅｄｅｄ ｄｕｒｉｎｇ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）则是推行ＱｂＤ的最大障
ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
碍。这一结果清晰总结出了推行这种新方法的优势 和难点。 ＱｂＤ的核心内容是确定“设计空间”。制药工 业传统上使用一系列的关键操作参数限定加工条 件。如在湿法制粒过程中，控制造粒时间为ａ～
ｂ
的蓬勃发展。１’２。，促使医药工业不断改善其生产过 程和提高生产效率。人用药品注册技术要求国际协 调会（ＩＣＨ）的质量指导文件ＩＣＨ Ｑ８中己明确提出 ＱｂＤ的原则旧ｏ。该文件建议医药工业应当从传统 的“质量源于检测”的质量观转变为ＱｂＤ的观念。 ＰＡＴ则是美国ＦＤＡ的倡议Ｈ’５ｊ，旨在推广过程分析 技术的应用。 一项针对制药公司的调查结果显示Ｍ Ｊ，业 界普遍认为“提高产品质量和理解开发过程”
ｄ牢算飞一溅轮
图１气流分装过程原理示意图
Ｆｉｇ．１ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ Ｄｉａｇｒａｍ ｏｆ ａ Ｖａｃｕｕｍ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ
料够麟器
程为例，批次Ａ的头孢噻肟钠原药会出现出料口堵 塞、几乎无法分装的情况，如满分为１０分，给予２ 分的评级。而另一个批次Ｃ，分装过程流畅，且分 装量均匀，则评级为９分。批次Ｂ介于上述两者之间， 分装不是很流畅，但分装均匀性刚好合格，给予６分。 这是ＱｂＤ的第二个步骤。 这些粉末加工表现的定量数据，加上“２．１”项 下的３项相关粉末综合性质数据，就构成了一个完 整的数据库。把这些数据库的信息纳入到原药或处 方设计和生产中，这就是ＱｂＤ的核心。
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）是ＱｂＤ的主要驱动力，但是“开发 过程中增加的工作量”（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
收稿日期：２０１４，０２—２７ 作者简介：王磊（１９６９一），男，硕士，主管药师，主要从事药物制 剂新技术及产业化研究。
１色１：０７５５．２９５２８３３３ｘ８２０７
ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｗｏｒｋ
Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｌｅｉ＠ｓｚｚｈｉｊｕｎ ｃｏｒｎ
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（，．Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＺｈＵｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．．Ｌｔｄ．，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ｐｏｗｄｅｒ ｆｏｒ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｅｗｋｅｓｂｕｒｙ ＧＬ２０ ８ＤＮ）
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｈａｄ ｂｅｅｎ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙ
ＧＬ２０
８ＤＮ）
摘要：通过研究粉针制剂的气流分装过程，探讨如何建立固体粉末的粉体学性质和粉针制剂产品分装质量的定量关系
以确定影响气流分装的关键因素，并通过质量源于设计的理念解决实际生产中的问题。 关键词：质量源于设计；气流分装；流动性；粉针制剂 中图分类号：ＴＱ４６０ 文献标志码：Ａ
文章编号：１００１—８２５５（２０１４）１
１－１０８６—０４
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｔｏ Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＷＡＮＧ
Ｌｅｉｌ，ＣＨＥＮ Ｆａｎｇｘｉａ０１，ＺＥＮＧ Ｈｕａｎｘｉａｎ９１，ＺＨＡＯ
５１８１１０，＂２．Ｆｒｅｅｍａｎ
Ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ Ｄｅｓｉｇｎ（ＱｂＤ）
羔ｌ ６ 婷１２ —８
４
区பைடு நூலகம்０
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１０
Ａ：粉末压缩性（堆密度）随正应力（ａｐｐｌｉｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｓｔｒｅｓｓ）的变化，Ｂ：气体以２ ｍｍ／ｓ速度通过粉末产生的气压降低 值随正应力的变化，Ｃ：在９ ｋＰａ正应力条件下经预压缩和预剪切处理的粉末的剪切强度随正应力的变化 ・一批次Ａ；＿一批次Ｂ；Ｏ一批次Ｃ