晶型药物的检测方法培训课件
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药物的多晶型ppt课件
频率γ 3.1020
3.1018
3.1016 3.1014
3.1012 3.1010
3.108 3.106 Hz
频率ω 2.1021
波 矢 量 κ6.1012 的大小
能量E
2.10-13
2.1019 6.1010
2.1017 6.108
2.1015 6.106
2.1013 6.104
2.1011 6.102
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
-
22
散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
-
23
散射与衍射
现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量 级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的 数量级为l0mm。当波长为0.lnm（1Å）的 X-射线和晶体相互作用时，每个原子都将 散射波，起一个散射中心的作用。晶体中 所有分子的散射组合起来将提供一个总的 净效应。可以将这个总效应看作为晶体作 为一个整体提供的效应。
规律的排列，这样就使晶-体具有对称性。
20
2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
药物晶型略谈ppt课件
12
公司: Abbott 药名：利托那韦(Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变 化，药
品退市，直接经济损失上亿美元
13
晶型专利的重要性
不同层次的专利保护 • New Chemical Entity • Enantiomer • Salt Form • Crystal Form (Polymorph) • Formulation • Process
研发中心----
药物晶型略谈
20**-0*-** ****
1
引言---几个问题
• 何为晶型，其特点？ • 晶体如何形成？ • 晶型样品的制备？ • 药物晶型的稳定性？ • 药物晶型检测？ • 晶型定性、定量控制？
2
总述
晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有 效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
• 常用化学方法主要包括：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等；
• 常用物理方法主要包括：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。
• 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括：溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同， 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
公司: Abbott 药名：利托那韦(Norvir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变 化，药
品退市，直接经济损失上亿美元
13
晶型专利的重要性
不同层次的专利保护 • New Chemical Entity • Enantiomer • Salt Form • Crystal Form (Polymorph) • Formulation • Process
研发中心----
药物晶型略谈
20**-0*-** ****
1
引言---几个问题
• 何为晶型，其特点？ • 晶体如何形成？ • 晶型样品的制备？ • 药物晶型的稳定性？ • 药物晶型检测？ • 晶型定性、定量控制？
2
总述
晶型是药物重要属性之一。因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质(比如溶解度，溶出速度，稳定性等)从而影响到药品的有效性、安 全性或质量。当固体药品存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有 效性、安全性或质量可产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
• 常用化学方法主要包括：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等；
• 常用物理方法主要包括：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。
• 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括：溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同， 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
5
固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
8
晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
优选药物晶型研究演示ppt
2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
（优选）药物晶型研究
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
医药多晶型培训PPT课件
案例分析
不同晶型间的热力学稳定性关系
结晶工艺中的难点
1.最初的结晶工艺重现性差 A.多次重复结晶后，一个研究组得到了晶型2 B.放大组使用类似的结晶工艺得到了晶型1，晶型2及两者的混合物 2.从晶型1到晶型2的转变过程很慢 50度的乙醇（溶剂度，5mg/ml）中，3天仍不能转化完全； 室温下醋酸异丙酯(溶解度13mg/ml）中，5天不能转化完全。
筛选策略
无定型药物的稳定性问题
筛选策略
3.思维拓展策略：根据文献报道，扩大溶剂的筛选范围及操作的温度、压 力范围，以增加发现新晶型的概率。（此地无银300两，搞不好旁边就有） 条件：文献报道已经比较多，且不存在领域上缺失，且专利权远未到 期的药物。 优点：更充分的筛选增加了发现新晶型的概率； 缺点：费事、费力。如果研究已经很充分，可能一事无成。 4.理论上没有可能了，就放弃吧。（地球上宝藏挖光了，不如到火星吧） 5.实践出真知
晶体根据其在晶体理想外形或综合宏观物理性质中呈现的特征对称 元素可划分为立方、六方、三方、四方、正交、单斜、三斜等7类， 是为7个晶系。 用来描述原子在晶体中排列的几何空间格架，称为晶格。由于晶体 中原子的排列是有规律的，可以从晶格中拿出一个完全能够表达晶 格结构的最小单元，这个最小单元就叫作晶胞。 许多取向相同的晶胞组成晶粒，由取向不同的晶粒组成的物体，叫 做多晶体，而单晶体内所有的晶胞取向完全一致。多晶体是常见的 晶体存在形式。 各晶系的晶胞类型一般用晶胞参数[1]a、b、c和α、β、γ表示。其中 a、b和c是晶胞三个边的长度，习惯上叫轴长，α、β和γ叫轴角，它 们分别是b和c、a和c、a和b的夹角。
药物晶型研究的流程
文献检索
软件模拟 筛选策略选择 选出最佳晶型 溶剂选择 结晶工艺优化 晶型寻找 工艺确认 晶型表征、参数确定 晶型稳定性研究
药物晶型培训PPT课件
药物晶型培训
七大晶系特征
晶系 三斜 单斜 棱长 a≠b≠c a≠b≠c 棱角 α≠β≠γ α=γ= 90°,β≠90° 晶胞参数个数 6个晶胞参数 a,b,c,α,β和γ 4个晶胞参数 a,b,c和β
正交 三方 四方 六方 立方（等轴）
a≠b≠c a =b=c a=b≠c a=b≠c a=b=c
α=β=γ=90° α=β=γ≠90° α=β=γ=90° α=β=90°,γ=120° α=β=γ=90°
药物晶型培训
7.晶体的对称
晶体是具有对称性的。 特点： a.格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性 b.晶体的对称是有限的（晶体对称定律），晶体的对称受格子构造规律的限制 c.晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等
药物晶型培训
7.晶体的对称
对称要素和对称操作 a.对称面(P) b.对称轴(Ln ) L1 L2 L3 L4 L6 晶体对称定律：晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴 晶体的对称和分子对称的差别？ c.对称中心（C） d.旋转反伸轴：旋转+反伸 e.旋转反映轴：旋转+反映
3个晶胞参数 a,b和c 2个晶胞参数 a和α 2个晶胞参数 a和c 2个晶胞参数 a和c 1个晶胞参数 a
药物晶型培训
技术研发中心
药物晶型培训
张悦 2011年12月
药物晶培训
一、晶体学基础知识
晶体的概念 晶体的特征及共性 晶胞及晶系
二、药物晶型
药物多晶型 药物晶型的表征方法 结晶问题讨论
药物晶型培训
晶体学的意义
1914年 劳厄发现晶体的X射线衍射 诺贝尔物理学奖 1915年 威康· 劳伦斯· 布拉格用X射线分析晶体结构 威廉· 亨利· 布拉格用X射线分析晶体结构晶胞及晶系 诺贝尔物理学奖
晶型研究方法PPT课件
第12页/共25页
多晶型的主要分析手段
第13页/共25页
药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
第14页/共25页
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
第11页/共25页
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利 保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等 同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的 质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型 控制有明确的指南。
第10页/共25页
• 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共 晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同 晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等 性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效 以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物 晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从 而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市 后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。 因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足 轻重的意义。
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护， 提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的 策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方 面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提 升自己的市场竞争力。
多晶型的主要分析手段
第13页/共25页
药物晶型的化学分析手段
• 1. Liquid NMR • 2. Mass spectroscropy • 3. Titration • 4. GC • 5. HPLC
第14页/共25页
药物晶型的物理分析手段
• 1. X-ray diffraction(powder and single crystal) • 2.Thermal methods (DSC/TGA..) • 3.Solid state NMR • 4.Raman/IR • 5.Melting point / Microscope method
第11页/共25页
1. 原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利 保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
2. 仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等 同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的 质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型 控制有明确的指南。
第10页/共25页
• 药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共 晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同 晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等 性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效 以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物 晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从 而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市 后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。 因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足 轻重的意义。
3. 开发出药物的新晶型是能够打破原研药公司对晶型的专利保护， 提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的 策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方 面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提 升自己的市场竞争力。
药物晶型研究 ppt课件
药物的多晶型研究
PPT课件
1
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
PPT课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
PPT课件 Water
22
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
PPT课件
1
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
PPT课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
PPT课件 Water
22
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
第二章-药物的多晶型ppt课件
可编辑课件PPT
10
甲烷与氯苯
举例来说，如图所示甲烷比氯苯要简单得 多，可以预计两者的性质是不同的。特别 是由于氯原子的电负性比苯基大，氯苯分 子具有净的偶极矩，且可能和它有方向性 性质有关．另一方面，甲烷没有明显的方 向性性质，它是一个高度对称的分子。因 此，单个分子的复杂性可以使它组成的物 质具有特殊的方向性性质。
晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有
规律的排列，这样就使可晶编辑体课件具PPT有对称性。
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2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
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27
晶体X射线衍射的意义
一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探 测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海 浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪 没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有 小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从 而推断有小船存在。
可编辑课件PPT
5
晶体的各向异性
光学性质 如果一束光线入射到一块方解石 (天然 存在的碳酸钙) 上，则折射光实际上有两束而不 是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物 体都有这种现象。两束折射光中只有—束遵守 Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异 常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏 振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着 它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学 各向异性的一个例子。
可编辑课件PPT
晶型药物的检测方法
4
二、常用检测方法
显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
ppt课件
5
二、常用检测方法
1、显微镜 技术
光学 显微镜技术
电子显微镜
ppt课件
光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜
偏光显微镜 扫描隧道显微镜
6
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大 用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外 形特征后，可分析判断药物的晶型种类 。
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分 、物质晶型的研究。
特点：
➢ 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种 类及晶型含量的定量分析；
ppt课件
12
二、常用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边装
晶型药物的检测方法
ppt课件
1
主要内容
1
药物多晶型
2
常用检测方法
3
小结
ppt课件
2
二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不 同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
描述
程序控温下，测量物质的质量随温度的变 化 TG的基础上，利用计算机计算Δm-T的曲 线 程序控温下，测量温度随程序温度的变化
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
热重分析法(TG)
微热重分析法(DTG) 差热分析法(DTA)
差示扫描量热法(DSC)
逸出气体分析法(EGA) 热膨胀法 热电法 热光法 热磁法
描述
程序控温下，测量物质的质量随温度的变 化 TG的基础上，利用计算机计算Δm-T的曲 线 程序控温下，测量温度随程序温度的变化
程序控温下，测量物与参比物能量差随温 度变化
晶胞参数
衍射峰数量和位置
组成晶型物质的分子
衍射峰强度
3/1/2021
晶型药物的检测方法
15
3/1/2021
晶型药物的检测方法
16
二、常用检测方法
3、热分析技术（Thermal Analysis ）
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。
特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单
1、晶型药物鉴别和产品质量控制的定量
数据；
检测手段；（种类、纯度、含量）
2、得到每种晶型药物纯品的专
2、固体化学原料药的晶型检查分析；
属 性 粉 末 X- 衍 射 图 谱 和 数 据 ，
3、固体化学药物制剂中晶型种类及晶型
作为100%对照；
含量的定量分析
3、以理论计算得纯品数据位依
4、对固体晶型药物有序到无序状态变化
5
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大 用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外 形特征后，可分析判断药物的晶型种类 。
3/1/2021
晶型药物的检测方法
6
二、常用检测方法
3/1/2021
偏光显微镜：
原理：增加了偏光镜，双折射、消光角 用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系
据，确定不同试验条件制备的晶
过程的识别和鉴定（锐锋、弥散峰）
型物质的种类和晶型纯度；
可独立、定量研究；晶需型制药备物的单检晶测方不物法 质需是任否何发前生处压理力，转但晶要现注象意
研
磨时被测
14
二、常用检测方法
粉末衍射图谱：
专属性： 如同人的指纹，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度 、衍射峰几何拓图特征组成。
晶型药物的检测方法
20
二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
3/1/2021
热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
3/1/2021
晶型药物的检测方法
17
二、常用检测方法 3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
差热分析法
熔点技术
3/1/2021
晶型药物的检测方法
18
二、常用检测方法
热分析技术分类
测定的性质
方法
质量
温度
热焓
挥发物 尺寸 电性质 光性质 磁性质
装有χ-射线计数管C，以接受来自样品的衍射线，并将衍射转变成电信
号后，再经放大器放大，输入记录器记录。
3/1/2021
晶型药物的检测方法
12
二、常用检测方法
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
粉末X射线衍射分析 （PXRD）
3/1/2021
晶型药物的检测方法
13
二、常用检测方法
研究对象 原理
提供的信息
程序控温下，物质释放出气体随温度变化
3/1/2021
晶型药物的检测方法
19
二、常用检测方法
1）热重分析法
原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技 术。 应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品 升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或 结晶水成分。
3/1/2021
用途
优缺点
3/1/2021
单晶X射线衍射
粉末X射线衍射
一颗单晶体
无数粉晶物质（晶态或无定型态）
两次傅里叶变换
布拉格公式：2dsinθ =nλ
提供定量分子立体结构信息； 表征不同晶型药物的物质特征 物质状态、物质成分、晶型状态、晶型 分子构象、氢键或盐键、共晶溶 纯度、晶型质量控制 剂、结晶水等
1、不同晶型物质的定量晶体学
特点：
➢ 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种 类及晶型含量的定量分析；
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晶型药物的检测方法
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二、常用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边
晶型药物的检测方法
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二、常用检测方法
热载台显微镜：
原理：显微技术+热分析技术 用途：观察晶型物质相变过程分析 eg：可获得晶型物质熔点、转晶点， 掌握由于温度因素产生的多晶型物质状 态种类和转晶温度。
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二、常用检测方法
红外光谱显微镜：
原理：红外光谱技术+光学显微镜技术
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二、药物多晶型
3、晶型质量控制
定义：针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的分析方法 目的：保证药物质量的一致性、药品的稳定性、临床的有效性、药物的安全性 。 药物质量评价的核心指标：临床疗效
4、晶型药物的质量标准
• 晶型种类
• 晶型纯度
• 晶型比例
• 质量控制标准
用途：对单晶体的微观检测，微量样品分析
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二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排3/1列/20、21 晶面缺陷等。
晶型药物ห้องสมุดไป่ตู้检测方法
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二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分 、物质晶型的研究。
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二、常用检测方法
显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
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二、常用检测方法
1、显微镜 技术
光学 显微镜技术
电子显微镜
光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜
偏光显微镜 扫描隧道显微镜
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晶型药物的检测方法
主要内容
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药物多晶型
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常用检测方法
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小结
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晶型药物的检测方法
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二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不 同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型