抗体偶联药物

八、上市ADC药品
九、前景与挑战
用于精确治疗疾 病，减少药物在体 内的毒副作用 用于肿瘤的治疗， 特别是后期，减少 对人体的伤害
挑战
ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药
物与抗体的偶联反应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环
节出现问题，都会影响其安全性和有效性。 抗体与药物 的偶联比不确 定，影响药物 的疗效 ADCs中连接臂、抗 体和药物三者的连接 效率和稳定性
抗体偶联药物
目录
定义 原理
对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求
抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战
一、什么是ADC
二、原理
三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求
药物分子
溶 解 度
药物 分子
Hale Waihona Puke Baidu物分子
因为IgG有限的肿瘤穿透能力、
体
溶 解 度
药物 分子
药物分子
• 负载应在血浆中具有充 分的稳定性。
溶 解 度
药物 分子
美登素类化合物
1 作用机制：通过抑制
微管组装来抑制细胞的
分裂
2 DM1 临 床 研 究 发 现 ：
稳定、非裂解的硫醚键 连接子（ MCC) 具有高效 的疗效
作用微管的ADC药物的缺陷
毒素主要在细 胞增殖过程中 发挥作用，对 其非分裂和静 息的细胞没有 作用
改进
而含胺细胞毒性药物
侧通过氨基甲酸酯官
能团与连接子（PABC) 的苄基羟基相连。
应用
SGN-75(抗CD70，Val-Cit-MMAF）
七、ADC药物偶联比的测定方法
1、紫外可见分光光度法 抗体为蛋白质 , 其含有苯环的 氨基酸在 280 nm有其特征性的 吸收峰；若药物有紫外吸收其 在特定的波长产生消光系数，
3.抗体的连接位点和连接位点的数量 要明确且合适
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4
4.连接子的分子量和极性escription
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低抗原表达性、内化效率不足
和连接子代谢，均可能使细胞 内的毒素浓度降低。通常为 IC50：0.01-0.1nmol/L 溶 解 度
药物 分子
药物分子
溶 解 度
药物 分子
• 必须位于细胞内,若ADC无法转 运至细胞内将严重影响药物的 有效性和毒性。在细胞外还可 能影响，药物解离后可能对旁 边的正常细胞有害。
血液的pH高于溶酶体内的pH，溶
酶体内的蛋白水解酶在血液中的
活性很低，ADC在胞内被蛋白水解 酶水解，释放药物 加入间隔基，常用是 双功能性对氨基苄醇
药物直接连接到
机制 缺点
肽链接
基团，他通过氨基与
肽连接，形成酰胺键
肽连接子上，会
导致蛋白水解释 放出细胞毒素药 物的氨基酸加合 物，会降低细胞 毒活性
挑战
④开发不同作用机 制的新型细胞毒素
⑤ADCs药物特殊
靶点的寻找
与分子的疏水性有 关（连接子也是疏 水性的：在血液或 代谢器官（肝脏、 肾脏）中意外释放 游离型毒素可穿透 细胞膜，并可能引 起严重的副作用
耐药肿瘤细胞可 能 会 限 制 ADC 的 活性（由药物转 运蛋白表达或活 性增加，加快疏 水性化合物外排 造成
目前开发带有负电荷α -磺酸基或极性短PEG的 高度水溶性亲水性连接子，以增加溶解性
药物分子
溶 解 度
药物 分子
药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的 风险；抗体的分子量也要很小，IgG抗体的分 子量约为150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙 难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的
分子量太小，会影响其在体内的半衰期。
药物分子
• 应在水性缓冲溶液中具有适
当的溶解度，以便于偶联抗
产生特征性的吸收峰。可以用
双波长发测定药物的偶联比。
2.液质联用测定ADC药物的偶联比

利用Ab、连接臂和药物极性
的不同，选用合适的流动相， 使其彼此分开，然后分别流 入质谱仪，各样品被离子化 后，经质谱的质量分析器将
离子碎片按质量数分开，经
检测器得到质谱图，读出其 相对分子质量，进而测定其 偶联比。
5、亲和素和生物素能否作为连接臂？
理想化的抗原
①抗原大量特异性的表 ②抗原应尽量不分泌，因为 分泌型抗原可与血液循环中 抗体结合，从而导致与肿瘤 细胞结合的抗体减少
达在靶细胞表面在正常
组织或细胞表面不表达 或少表达
要求
④有合适的内吞转运 途径
③一定的内吞 速率
（四）理想化的抗体
靶向功能，能够有效地将
连接子
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1. 在血浆中稳定，避免细胞毒素提前释
1
放损伤正常的组织或细胞
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2
3
2.当ADCs被内吞到靶细胞后，能够快 速释放药物（非必须）
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细胞毒分子输送到靶细胞；
具有较低的免疫原性。
具有合适的连接位点，偶
联毒素后，不影响ADC的
稳定性、亲和力、內吞及
药效
④与靶细胞表面的抗原结合后，能够诱导细胞进行内
吞作用，进入胞内，最终进入溶酶体并导致细胞毒分
子在胞内的有效释放；（内化-流式细胞术检测；细 胞内化后定位检测-共聚焦显微镜） ⑤保持裸抗体全部或部分功能，如细胞介导的抗体依 赖性细胞毒作用（ADCC)、补体依赖性细胞毒作用 (CDC)，即裸抗体也是有效的药物。
四、抗体的突变
缺点：偶联的药物分子数目不定、位置不定和各种产
物在体内的药物代谢动力学、药效、安全性等问题。
方法：抗体进行诱导突变，现有报道在抗体的特定部位 设计丙氨酸定点突变成半胱氨酸、引入非天然氨基酸、
酶法和二硫键改造法等，可以获得固定偶联比的ADC。
五、几种ADC定点偶联的方法比较
连接方式