越早使用 获益越好--索拉非尼治疗肝癌临床应用中引发的思考
紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果分析
紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果分析于在庆;常阳【摘要】目的:探讨紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果.方法:选取2014年1月-2016年12月期间于我院进行治疗的85例中晚期肝细胞癌患者,依据治疗方式的不同分为对照组(紫杉醇,n=42)和研究组(紫杉醇联合索拉非尼,n=43).以12周作为1个疗程,比较2个疗程后两组患者的临床疗效、生存质量评分、肝功能指标及不良反应情况.结果:经过2个疗程的治疗后,观察组患者的ORR及DCR显著优于对照组(P<0.05),治疗前两组患者生存质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05),两组患者组内比较,治疗后1个月、6个月与治疗前相比,差异具统计学意义(P<0.05).组间比较,治疗后1个月、6个月,观察组评分较对照组差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组患者肝功能指标均有一定程度的改善,两组患者在ALT、TBIL及ALB指标上,差异无统计学意义(P>0.05),但观察组治疗后在AST和AFB改善程度上与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);两组患者不良反应差异无统计学意义(P>0.05).结论:紫杉醇TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌较紫杉醇单一化疗,疗效显著,安全性高,可考虑于临床应用.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)010【总页数】3页(P1411-1413)【关键词】紫杉醇;索拉非尼;肝细胞癌;中晚期【作者】于在庆;常阳【作者单位】濮阳惠民医院(市红十字医院)肿瘤科,河南省濮阳市 457000;濮阳惠民医院(市红十字医院)肿瘤科,河南省濮阳市 457000【正文语种】中文【中图分类】R735.7原发性肝细胞癌(PLC)是肝脏常见的恶性肿瘤，即肝细胞和肝内胆管细胞发生癌变，据流行病学调查显示，其发病率在我国约26.68/10万，且男性患者多于女性，死亡率仅次于肺癌。
邢宝才教授：局部联合全身系统性治疗是肝癌治疗的大势所趋
邢宝才教授：局部联合全身系统性治疗是肝癌治疗的大势所趋邢宝才医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师现任北京大学肿瘤医院肝胆胰外科一科主任，外科教研室主任中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会肝转移分会主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组副组长中国外科医师协会MDT专委会副主任委员北京抗癌协会肝胆胰专业委员会主任委员北京大学肝癌中心副主任中国医促会肝脏外科分会副主任委员中国抗癌协会大肠癌委员会肝转移学组委员中国外科医师分会肝脏外科委员会常委中国医师协会结直肠肿瘤分会常委中国医促会胰腺疾病分会常委中国医促会结直肠癌肝转移分会常委中国老年肿瘤学会胃肠肿瘤委员会常委中华医学会外科分会肝脏学组委员中国抗癌协会肝癌专业委员会常委中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员最新研究进展：肝切除术可让部分BCLC-B期肝癌患者获益邢宝才教授：在我国，原发性肝癌是一类较为常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均较高，整体疗效及预后不太理想。
原发性肝癌的治疗目前以外科手术为主，但能进行手术切除的患者毕竟有限，一般国际上公认的、在初次诊断时能手术切除的患者只有15%~20%。
而对于能手术的患者也仍然存在很高的术后复发风险。
另外约80%的患者在初次诊断时即为不可切除肝癌，如何改善这类患者的治疗效果、延长其生存时间，是很重要的临床问题。
作为肝胆外科医生，我们应该更多地思考，对于过去我们认为不可切除的肝癌患者，是否能通过术前、术后的围手术期治疗增加手术机会，甚至延长患者的无病生存或总生存？目前，国内外专家都在开展相关的研究。
过去，肝切除术是BCLC-A期患者的首选治疗选择，而TACE治疗为BCLC-B期患者的治疗推荐；近年来，也有一些研究观点认为TACE联合分子靶向治疗能显著延长BCLC-B期患者的生存。
另外，今年1月，我们北京大学肿瘤医院联合北京协和医院及广西医科大学附属肿瘤医院开展的一项多中心、回顾性临床研究发表于《胃肠肝病学杂志》（Alimentary Pharmacology & Therapeutics）（影响因子：7.357）上，同时，杂志还邀请了英国爱丁堡皇家医院学者Stutchfield和Powell教授对本研究做专家评述。
靶向医治药物选择
靶向医治药物选择：向左走，向右走？2020-08-17来源：健康报肿瘤的医治并非单纯的医学问题，它同时也是一个经济和社会问题。
分子靶向药物的良好疗效和昂贵的医治费用，对医患两边均是一个两难的命题。
本报记者王玲玲8月2日，记者拨通了北京肝癌患者于老先生的。
85岁的于老先生患肝癌1年4个月，去年4月在中国医学科学院肿瘤医院确诊时，已是晚期，失去了手术机遇，医生建议利用靶向药物医治。
那时恰好有一个中华慈善总会和拜耳医药公司合作的索拉非尼患者援助打算，经专家评估入组的病人每人只需支付3个月的用药费用（15万元），就能够够终身免费服药。
于老先生成为受益者之一。
于老先生的儿子告知记者，确诊时医生告知老先生只能活3个月。
结果，他同意医治后3个月复查时，肝脏肿瘤竟然缩小了，肝癌常见的腹水、浮肿等病症也没有显现。
至今老先生状况良好，能外出散步。
截至目前，已有2600余名晚期肝脏肿瘤患者得到了这个项目的援助。
这些患者是幸运的，然而还有更多患者拿不出15万元的费用。
他们又该如何面对肝癌治疗？我国每年有万肝癌新发患者，且大部分患者确诊时已达中晚期，相比之下，企业和慈善机构的援助不过是杯水车薪。
希望：靶向药物治疗使更多中晚期肿瘤患者获益手术、介入、放疗、化疗、中医药……医学科学家和恶性肿瘤的抗争持续了近百年。
来自美国国家经济局的报告称，1988年至2000年间，癌症患者的生存时间增加了年，其中80%的生存获益于治疗方法的更新和改进。
特别是随着分子靶向治疗药物在临床上越来越多地使用，它与传统放化疗药物一起成为临床医生的左膀右臂，为众多中晚期肿瘤患者带来了生的希望。
所谓肿瘤分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。
通俗地说，就是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物。
多吉美(索拉菲尼)的常见副作用和治疗方法
多吉美(索拉菲尼)的常见副作用和治疗方法小笑 14:14:55现在很多人都在吃多吉美，多吉美公司并没有把这些副作用的处理方法解决，以前吃多吉美就腹泻我整整拉了三个月，而他们公司说腹泻是正常的，既然是正常的，也就没有想办法解决，当时也不知道解决办法，自从来到论坛，才知道腹泻，等其它的副作用是可以解决，并且可以让人过的更舒服一点的。
在以后的抗癌路更坚定，更从容！我在这里发表有些班门弄斧，而本人文笔也不好，病友们就不要见笑了，不过我同样有一颗和病友一样的（热情的心）。
也请病友们随时的修正，积极的把自己觉得好的处理方法发帖上来，为广大病友减轻病痛，也不失为一种积德行善的美事！在此再次感谢憨叔，宝宝小鱼，雪绒花，等其他帮助过我的病友（和病友的家属）。
这些方法大部分都是来自憨叔的,为了方便病友，我收集整理！新版多吉美的说明书：/s/blog_3dbf618d0100nu5t.html 吃之前先检查：AFP（甲胎蛋白）定量，肝功能，肾功能，血常规，半个月，另外前3天先吃一天两次，一次一粒，说明书是一天两次，一次两粒的。
（一）：腹泻： 1：不吃冷的任何东西（包过水果）， 2：腹部绑了一个腹带，淘宝上有，3：每天吃一个或者两个煮熟的苹果（里面的子要去掉，听说是有毒的），4：当前面三种方法还解决不了时，就在饭前吃腹可安，或者固肠止泻丸，（或者易蒙停这个药不能吃久，否则会引起肠梗阻）（二）：肝功能不正常：吃这个药很容易引起肝功能不正常：可以吃天津天士力制药公司生产的“水飞蓟宾胶囊（水林佳）（三）：手足反应：吃到一定时间了，就会手和脚痛，脱皮，可以用：维生素B6泡脚，如果已经发炎，就用百多邦药膏，用百多邦还解决不了时，就在里面加（头孢拉定胶囊）的粉进去，一起涂在伤口，一般可以解决的 1：B6碾成粉与护手霜（一般的就行）调匀涂抹在手、脚患处就行，效果很好（来自：青衣雅雨）有现成的维生素B6软膏，可能效果差不多的！另外可以试一下：马应龙八宝眼膏（来自：绿妖之妖）。
经肝动脉化疗栓塞术联合靶向_免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展
!M"!经肝动脉化疗栓塞术联合靶向／免疫治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展赵晓辉，姚全军，黎海亮，胡鸿涛郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）微创介入科，郑州４５０００８摘要：我国肝细胞癌患者发现时多为中晚期，其治疗方法主要包括经肝动脉化疗栓塞术（ＴＡＣＥ）和系统治疗。
本文介绍了从索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向药物，再到免疫治疗的异军突起———阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批一线治疗方案，同时ＴＡＣＥ联合靶向和／或免疫治疗的研究也在进行中，取得了较好的疗效，这些都为中晚期肝癌患者带来了更好的生存预后。
但是，想要真正改变中晚期肝癌预后的问题，仍需要在此基础上进行更多的探索与研究。
关键词：癌，肝细胞；靶向治疗；免疫疗法；化学栓塞，治疗性基金项目：河南省自然科学基金面上项目（２１２３００４１０４０３）；２０２２年度河南省人力资源和社会保障厅留学人员科研择优资助项目；河南省医学教育研究项目（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ／ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄ ｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＺＨＡＯＸｉａｏｈｕｉ，ＹＡＯＱｕａｎｊｕｎ，ＬＩＨａｉｌｉａｎｇ，ＨＵＨｏｎｇｔａｏ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｉｎｉｍａｌｌｙＩｎｖａｓｉｖｅＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ＆ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００８，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＨｏｎｇｔａｏ，ｈｕｈｏｎｇｔａｏｇｙ＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５４３２－４０１４）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｏｓｔｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｎＣｈｉｎａａｒｅｉｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒＨＣＣｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄｂｙｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ，ａｎｄｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｈａｓｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄａｓｔｈｅｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＨＣＣ，ａｎｄｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｓｔｕｄｉｅｓｏｎＴＡＣＥｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄ／ｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｖｅａｃｈｉｅｖｅｄａｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ，ｗｈｉｃｈｂｒｉｎｇｓｂｅｔｔｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＨＣＣ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｍｏｒｅｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｎｅｅｄｅｄｔｏｓｏｌｖｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄＨＣＣ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ＴａｒｇｅｔｅｄＴｈｅｒａｐｙ；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔ（２１２３００４１０４０３）；２０２２ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｕｍａｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓａｎｄＳｏｃｉａｌＳｅｃｕｒｉｔｙＲｅｓｅａｒｃｈＳｃｈｏｌａｒｓｈｉｐｆｏｒＯｖｅｒｓｅａｓＳｔｕｄｅｎｔｓ；ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＭｅｄｉｃａｌＥｄｕｃａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（Ｗｊｌｘ２０２１３３４）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１２．０３３收稿日期：２０２２－０４－１１；录用日期：２０２２－０６－１５通信作者：胡鸿涛，ｈｕｈｏｎｇｔａｏｇｙ＠１６３．ｃｏｍ 从２００７年索拉非尼获批作为肝细胞癌（ＨＣＣ）一线系统治疗药物［１－２］，到２０１３年ＦＯＬＦＯＸ４化疗方案取得了较高水平的循证医学证据，肝癌的系统治疗取得了一定的进步，但患者的生存获益仍不理想，总生存期（ＯＳ）仅６．４７个月［３］。
肝癌十大药物方案治疗
一、索拉非尼（多吉美）索拉非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期肝癌。
它能抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长。
临床研究表明，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的生存期。
二、仑伐替尼（乐伐替尼）仑伐替尼是一种口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）双重抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。
它能够抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长速度。
三、阿替利珠单抗（百泽安）阿替利珠单抗是一种PD-L1单克隆抗体，可用于治疗晚期肝癌。
它能够阻断PD-L1与PD-1的结合，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活免疫系统攻击肿瘤。
四、奥沙利铂（乐沙定）奥沙利铂是一种化疗药物，可用于治疗晚期肝癌。
它能够抑制肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤生长。
五、卡培他滨（希罗达）卡培他滨是一种口服的5-氟尿嘧啶前药，可用于治疗晚期肝癌。
它能够在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤生长。
六、瑞戈非尼（瑞戈非尼）瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。
它能抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，并具有抗肿瘤免疫调节作用。
七、阿帕替尼（安罗替尼）阿帕替尼是一种口服的VEGFR2抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。
它能够抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长速度。
八、阿扎胞苷（安维汀）阿扎胞苷是一种化疗药物，可用于治疗晚期肝癌。
它能够抑制肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤生长。
九、替吉奥（泰瑞斯）替吉奥是一种口服的5-氟尿嘧啶、替加氟和奥沙利铂复合制剂，可用于治疗晚期肝癌。
它能够在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤生长。
十、伊布替尼（艾瑞卡）伊布替尼是一种口服的BTK抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。
它能够抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，并具有抗肿瘤免疫调节作用。
在选择肝癌治疗药物方案时，医生会根据患者的具体情况（如肿瘤类型、分期、肝功能等）进行个体化治疗。
以下是一些常见的药物方案：1. 索拉非尼联合奥沙利铂化疗方案：适用于晚期肝癌患者，可有效延长生存期。
肝癌的一线治疗方案有哪些药物
肝癌的一线治疗方案有哪些药物肝癌的一线治疗方案有哪些药物肝癌是一种极其严重的疾病，常常在晚期才被发现，治疗难度较大。
在肝癌治疗中，药物治疗是不可或缺的一部分。
在本文中，我们将介绍肝癌的一线治疗方案所使用的药物，包括索拉非尼、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、多西他赛、伊立替康以及舒尼替尼。
一、索拉非尼索拉非尼（Sorafenib）是目前治疗肝癌的一线口服药物。
经过多项临床试验，已被证实可以显著延长肝癌患者的生存期。
索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肝癌细胞的增殖和血管生成。
不过，索拉非尼的使用可能会伴随一些副作用，如皮疹、手足综合症、腹泻等。
二、利妥昔单抗利妥昔单抗（Rituximab）是治疗B细胞淋巴瘤的常用药物，但也被证实对于肝癌的一线治疗具有一定疗效。
利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可以定位于肝癌细胞表面的CD20受体上，激活免疫系统杀死癌细胞。
利妥昔单抗的副作用较少，但可能会出现感染、过敏反应等。
三、贝伐珠单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体。
它可以抑制肝癌细胞的血管生成，从而使细胞缺氧死亡。
经过临床试验，贝伐珠单抗已被证实可以延长肝癌患者的生存期。
尽管贝伐珠单抗的副作用较少，但也可能会出现高血压、出血等，需要密切监测。
四、多西他赛多西他赛（Docetaxel）是一种来自紫杉醇的药物，可以抑制肝癌细胞的分裂和增殖。
它通常与其他药物联合使用，以提高疗效。
多西他赛的副作用较多，包括骨髓抑制、神经病变等。
五、伊立替康伊立替康（Irreversible Electroporation，简称IRE）是一种介入治疗方法，可以在不切除肿瘤的情况下通过电压作用使肿瘤细胞死亡。
IRE的疗效已被多项临床试验证实，并且具有较少的副作用。
六、舒尼替尼舒尼替尼（Regorafenib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肝癌细胞的生长和血管生成。
它通常用于对索拉非尼等其他治疗方法失败的肝癌患者。
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究索拉非尼是一种小分子抗癌药物，主要用于治疗肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤。
这种药物的研究从20世纪90年代开始，经过多年努力，终于于2005年获得了美国FDA的批准上市。
本文将从索拉非尼的化学结构、药理学作用机制、药物安全性和临床应用等方面进行介绍。
一、化学结构索拉非尼（Sorafenib）是一种有机分子化合物，化学名为4-（4-（苯氨基）苯基）-1H-吡咯并[3，4-d]吡咯-2（1H）-酮，其分子式为C21H16ClF3N4O3。
索拉非尼结构中含有苯环、吡咯环和氟、氯等卤素原子，能够有效干扰肿瘤细胞的信号传导通路，抑制其生长和扩散。
二、药理学作用机制索拉非尼的药理学作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和干扰肿瘤细胞信号通路等。
具体的作用机制如下：1. 抑制肿瘤细胞增殖：索拉非尼能够抑制Raf-1和B-Raf蛋白的活性，抑制MAPK/ERK和JNK信号通路的活化，阻断肿瘤细胞细胞周期的G1/S转换，从而减少肿瘤细胞的增殖。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：索拉非尼能够诱导肿瘤细胞内部的氧化应激反应，增加ROS积累，损伤肿瘤细胞的DNA和蛋白质等生物分子结构，导致肿瘤细胞自我凋亡。
3. 抑制肿瘤血管生成：索拉非尼能够通过抑制VEGFR、PDGFR 等受体的活性，干扰血管生成过程，减少肿瘤的供血，并增加肿瘤细胞的缺血和缺氧状态。
4. 干扰肿瘤细胞信号通路：索拉非尼能够抑制mTOR和AKT等信号通路的活性，干扰肿瘤细胞的代谢、生长和凋亡。
三、药物安全性索拉非尼作为抗癌药物，具有一定的副作用和安全性问题。
常见的副作用包括手足综合征、皮疹、高血压、腹泻、乏力等。
严重的副作用包括心肌梗死、肝损害、出血等。
因此，在治疗过程中，必须严格掌握患者的生命体征和药物剂量等，以避免不良反应的发生。
四、临床应用索拉非尼已经被广泛用于肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗中。
在肝癌治疗中，索拉非尼具有显著的效果，能够减缓肿瘤的生长和扩散，延长患者的生存期。
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案
《2020肝癌ASCO指南》：肝癌治疗一线、二线诊疗方案近日，JCO发布由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。
该指南对已发表的关于晚期HCC系统治疗的III期随机对照试验（2007-2020年）进行系统性回顾，并为该患者群体提供推荐的治疗方案。
该指南共纳入9个III期随机对照试验，讨论多种治疗方案，主推阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（T+A）作为大多数HCC的一线治疗方案。
肝癌系统治疗现状1、一线治疗方案PK（1）索拉非尼对比安慰剂，OS显著获益！在欧美地区开展的SHARP试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区开展的ORIENTAL试验的结果表明，索拉非尼组的中位OS为6.5个月。
（2）仑伐替尼对比索拉非尼，达到非劣效结果REFLECT研究的临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m），虽然没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于乙肝相关性肝癌疗效更佳。
（3）“T+A”对比索拉非尼，首次获得优效结果IMbrave150研究显示，“T+A”方案OS明显优于索拉非尼。
索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组暂未达到；“T+A”方案mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%；相较于索拉非尼均有明显改善。
（4）纳武利尤单抗对比索拉非尼，未达到预期结果ChcekMate-459研究结果显示，OS差异不具有显著性，在纳武利尤单抗组中，ORR为16%，4%为CR，12%为PR；而在索拉非尼组中，6%为PR，1%为CR。
2、二线治疗方案PK（1）瑞戈非尼对比安慰剂，临床疗效指标均有获益RESOURSE研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显更好(10.6 vs 7.6个月)。
一线索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗总生存较长(26.0个月vs 19.2个月)。
肝癌治疗难于上青天，吾将上下而求“索”
肝癌治疗难于上青天，吾将上下⽽求“索”索拉⾮尼(Sorafenib、多吉美、Nexavar))是拜⽿研发⽣产⼀种⼝服的多靶点抑制剂，索拉⾮尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表⾯的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。
索拉⾮尼可以通过RAF /MEK /ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤⽣长；同时通过抑制VEGFR和PDGFR⽽阻断肿瘤新⽣⾎管的形成，间接抑制肿瘤细胞的⽣长。
是⾸个国际批准的⽤于治疗肝癌的药物且是⼀线治疗的药物。
今天我们就来看看索拉⾮尼这10⼏年来如何稳居⼀线治疗的地位，其单枪匹马疗效有限，如何提⾼⼀线治疗疗效？耐药也是⽆可避免的事实，序贯治疗⽅案也来了解⼀下。
⼀、索拉⾮尼⼀线治疗地位⽆法撼动最新版EASL指南、新英格兰指南、NCCN指南、CSCO指南均推荐索拉⾮尼⼀线治疗晚期肝细胞患者。
除此之外，美国肝病研究协会AASLD的HCC治疗指南也是建议索拉⾮尼⽤于⼀线治疗肝功能（Child-PughA）和BCLC-C期晚期肿瘤（巴塞罗那临床肝癌[BCLC] C）肝癌患者。
详见：肝癌最新四⼤指南免费下载，纵观国内国际肝癌诊疗现状⼆、SHARP 试验和ORI ENTAL试验奠定索拉⾮尼单药⼀线治疗的基⽯在单臂II期研究中，对137例⽆法切除的HCC和潜在的肝病（Child-Pugh A或B的患者进⾏400 mg bid索拉⾮尼单药⼀线治疗疗效评估。
发现索拉⾮尼的不良反应（AEs）是可控的，最常见的3/4 级的AEs是疲劳（9.5％），腹泻（8.0％）和⼿⾜综合征HFSR（5.1％）。
此外，索拉⾮尼⼀线治疗的最佳疗效为部分反应PR为2.2％，稳定疾病SD为33.6％，基于此，开展了索拉⾮尼⼀线治疗肝癌的两项III期临床试验，SHARP 试验和ORIENTAL试验（Asia-Pacific试验，如下⽂所⽰AP）。
SHARP 试验在欧美进⾏了多中⼼、III 期、双盲、随机临床试验，基于以丙型肝炎病毒感染引起的肝癌的欧美⼈群,⽽ORIENTAL试验在亚太地区即中国⼤陆、台湾和韩国的23个中⼼开展，以⼄型肝炎病毒感染的晚期HCC患者为研究对象。
索拉非尼治疗HCC
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
早期 (A)
中期 (B)
晚期 (C)
终末期 (D)
1 HCC <2cm
1个 HCC或3个结节
多结节，
门脉侵犯，
原位癌门脉侵犯<3、cm淋，PS巴T 0结或肝外PS转T 0移，ECON1G, M1P, PSST01–-22分，
1级和2级
3级
减量或停药后不良反应通常能迅速缓解 减量或停药尽量不要超过1周 重新给药后不良反应一般不会加重
Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037
4级
Conclusions： Skin toxicity should be closely
尤其是前1-2周
手足皮肤反应的处理
穿棉袜或软垫 用硫酸镁浸泡皮肤患处 使用含尿素的软膏或乳液涂抹患处 使用芦荟汁涂抹患处 请足疗师治疗 严重者药物减量或暂停
•重新开始治疗时手足皮肤反应可能不会复发
腹泻的处理
饮食调节 ♦ 清淡饮食 ♦ 避免辛辣和乳制品
药物治疗 ♦ 阿片类制剂：盐酸洛哌丁胺或苯以哌啶 ♦ 粘膜保护剂：思密达
严重者药物减量或停药
高血压的处理
轻者不需要处理 ≥160/100mmHg和/或出现相应症状需要治疗
严重者药物减量或暂停
索拉非尼治疗患者减量/停药比例
• III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见 不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应 的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍
索拉非尼联合顺铂对肝癌HepG2细胞的抑制作用
索拉非尼联合顺铂对肝癌ＨｅｐＧ２细胞的抑制作用陈逢生，崔彦芝，罗荣城，伍婧，张华（南方医科大学南方医院肿瘤中心，广东广州５１０５１５）摘要：目的探讨索拉非尼联合顺铂（ＤＤＰ）对肝癌细胞ＨｅｐＧ２的抑制作用及其可能分子机制。
方法单独及联合给药后以ＭＴＴ法测定ＨｅｐＧ２细胞的增殖，用流式细胞仪检测细胞周期及凋亡，用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ观察ＥＲＫ及ｐＥＲＫ蛋白的表达。
结果索拉非尼及ＤＤＰ单药对ＨｅｐＧ２均有抑制作用，两药联合具有协同或相加作用（Ｐ＜０．０５）。
索拉非尼及ＤＤＰ分别主要使细胞阻滞于Ｇ１及Ｇ２期。
两药联用后同时阻滞于Ｇ１及Ｇ２期。
联合组凋亡率明显比单药组高（Ｐ＜０．０５）。
单用及联合用药对ＨｅｐＧ２细胞ＥＲＫ表达无明显影响，索拉非尼及联合用药减少ｐＥＲＫ的表达。
结论索拉非尼和ＤＤＰ对肝癌ＨｅｐＧ２细胞有增殖抑制及促凋亡作用，两药联合表现为协同或相加作用，其机制可能与细胞周期的双重阻滞及细胞增殖通路Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ的抑制有关。
关键词：索拉非尼；顺铂；肝癌；联合用药中图分类号：Ｒ９７９．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７３－４２５４（２００８）０９－１６８４－０４ＣｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓｉｎｖｉｔｒｏＣＨＥＮＦｅｎｇ－ｓｈｅｎｇ，ＣＵＩＹａｎ－ｚｈｉ，ＬＵＯＲｏｎｇ－ｃｈｅｎｇ１，ＷＵＪｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＨｕａＯｎｃｏｌｏｇｙＣｅｎｔｅｒ，ＮａｎｆａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ＤＤＰ）ｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄｂｙＭＴＴａｓｓａｙ．Ｔｈｅｃｅｌｌｃｙｃｌｅｃｈａｎｇｅｓａｎｄｔｈｅａｐｏｐｔｏｔｉｃｒａｔｅｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｅｄｃｅｌｌｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＥＲＫａｎｄｐＥＲＫｅｘａｍｉｎｅｄｕｓｉｎｇＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ．ＲｅｓｕｌｔｓＳｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰａｌｏｎｅｂｏｔｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ，ｓｈｏｗｉｎｇａｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｉｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｃｏｍｂｉｎｅｄｕｓｅ（Ｐ＜０．０５）．ＳｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰａｌｏｎｅｃａｕｓｅｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｔＧ１ａｎｄＧ２ｐｈａｓｅｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＣｏｍｂｉｎｅｄｕｓｅｏｆｔｈｅｔｗｏｄｒｕｇｓｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＳ－ｐｈａｓｅｃｅｌｌｐｅｒｃｅｎｔａｇｅａｎｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｔＧ１ａｎｄＧ２ｐｈａｓｅｓ．ＴｈｅｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｒｕｇｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅｏｆｔｈｅｃｅｌｌｓａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｔｈａｔｏｆｔｈｅｃｅｌｌｓｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂｏｒＤＤＰｔｒｅａｔｍｅｎｔａｌｏｎｅ（Ｐ＜０．０５）．ＳｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰ，ｕｓｅｄａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ，ｄｉｄｎｏｔｐｒｏｄｕｃｅｏｂｖｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｏｎＥＲＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ２４ｈｒｅｄｕｃｅｄｐＥＲＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｗａｓｅｎｈａｎｃｅｄｂｙｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＳｏｒａｆｅｎｉｂａｎｄＤＤＰｓｈｏｗａｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ．ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｉｓｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｃａｎｂｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｄｏｕｂｌｅｂｌｏｃｋａｇｅｏｆｔｈｅｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｎｄＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ；ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｄｒｕｇ原发性肝细胞癌是我国常见、高发的恶性肿瘤，很多患者就诊时已属晚期，而肝癌的全身化疗效果差，故而寻找一种新的治疗方案在临床上具有重要意义。
多纳非尼Donafenib靶向药
多纳⾮尼Donafenib靶向药甲苯磺酸多纳⾮尼⽚（Donafenib）是由中国⾃主研发的靶向药，是⼀种新型的多激酶抑制剂。
药理研究表明，多纳⾮尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤⾎管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作⽤。
ZGDH3研究是中国⾸个完成的、⽤于评估多纳⾮尼⼀线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，从2016年3⽉⾄2018年4⽉共招募了668位患者，是迄今为⽌中国患者⼊组数最多的⼀线晚期肝癌临床试验。
在今年刚结束的56届美国肿瘤学会年会（ASCO2020）上，研究者通过⼝头报告向全世界公布了ZGDH3最新研究成果，证明了多纳⾮尼在肝癌靶向治疗⽅⾯取得突破性进展。
ZGDH3研究按1:1将患者随机分⾄Donafenib组（0.2g，每⽇两次⼝服）及索拉⾮尼组（0.4g，每⽇两次⼝服）。
研究结果表明：主要终点总⽣存期（OS）多纳⾮尼组优于对照（索拉⾮尼）组。
中位总⽣存期（mOS）在多纳⾮尼组达到了12.1个⽉，⽽索拉⾮尼组是10.3个⽉，相差了1.8个⽉。
多纳⾮尼组患者风险⽐索拉⾮尼组下降了17%。
安全性⽅⾯，两组患者的不良反应基本相似，多纳⾮尼组常见不良反应有⼿⾜⽪肤反应（50.5%）、腹泻（36.6%）、天冬氨酸转氨酶升⾼（40.5%）、⾎胆红素升⾼（39.0%）、⾎⼩板计数减少（37.8%）。
与索拉⾮尼组患者相⽐，多纳⾮尼在严重不良反应和导致减量或暂停⽤药的不良事件均显著低于索拉⾮尼组。
多纳⾮尼是12年来晚期肝癌治疗领域第⼀个在⼤型III期临床试验中⽣存期优于索拉⾮尼的分⼦靶向药物。
ZGDH3研究显⽰，与索拉⾮尼相⽐，多纳⾮尼可改善晚期肝癌患者的⽣存期，⽽且安全性及耐受性好。
⽬前泽璟制药已经向国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中⼼提交新药上市申请。
铁死亡在索拉非尼治疗肝癌中的作用及机制 陈 翔
的肝癌患者，延长生存时间和改善生存质量［２］。铁死亡是一种 有更小的损害，为晚期肝癌患者带来了曙光。但由于不能完全
不同于传统的凋亡、坏死的新发现的细胞死亡方式，目前已经 抑制肝癌进展，仅能延长晚期肝癌患者数月生存时间和部分患
发现其在肿瘤包括肝癌中扮演了重要角色，并且也参与了索拉 者不能耐受大剂量索拉非尼治疗所带来的副作用［６］，研究者们
时发现铁螯合剂、二铁氧胺ｂ － 甲烷磺酸盐、抗氧化剂及维生素
Ｅ 能够抑制该种细胞死亡方式并证实这种细胞死亡形式与细
胞内铁和活性氧（ＲＯＳ）有关。２０１２ 年，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ 等［１１］使用“铁
死亡”一词来描述这种由铁依赖性脂质过氧化物累积引起的细
胞死亡。后期研究发现线粒体中ＲＰＬ８、ＩＲＥＢ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＣＳ、
索拉非尼治疗肝癌的机制主要由于其多激酶抑制作用从而抑 长链家族成员４（ＡＣＳＬ４）也被发现是铁死亡发生的重要组成成
制肿瘤细胞增殖、血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。但最新的研 分，能够通过影响细胞脂质代谢从而促进氧自由基累积诱发铁
究发现索拉非尼也能促使肝癌细胞发生铁死亡，而这种毒性作 死亡［１８］。目前铁死亡已经被发现参与多种疾病的病理过程，如
Ｒｏｌｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ
， ， ， （ ， ’ ， ＣＨＥＮ Ｘｉａｎｇ ＷＥＮ Ｄｉｇｕａｎｇ ＹＯＵ Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｆｏｕｒｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ， ） ４０００１４ Ｃｈｉｎａ
， ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｌｓｏ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ － ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａ ， ｎｉｓｍ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｋｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｃａｎ ａｌｓｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｄｉｃａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｔｈｅ
铁死亡在索拉非尼治疗肝癌中的作用及机制 陈 翔
感染（多为ＨＢＶ 或ＨＣＶ）或酒精性肝病导致，ＨＣＣ 复发率高，５ 性。根据一项国际随机对照试验，ＳＨＡＲＰ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ＨＣＣ 评估
年存活率低［１］。尽管早期肝癌可行肿瘤切除、肝移植等手术治 随机化协议）收纳了６０２ 例从未接受过任何系统性治疗的晚期
疗，预后一般较好，但大多数肝癌患者发现时多为中晚期，基础 肝癌患者，随机分为２ 组分别服用索拉非尼或安慰剂４００ ， ｍｇ ２
１
ｓｙｓｔｅｍｘｃ －
Ｎａ ＋
来的研究［２１］证实上述的死亡方式为细胞铁死亡，虽然其具体
蛋白自噬增加细胞铁死亡，且有研究［１３ － １５］发现选择通过阻止
图１ 铁死亡发生机制
自噬也能抑制细胞铁死亡的发生。未来还需要更多的研究来 揭露铁死亡与自噬之间的关系。对于铁死亡的具体发生机制， 虽然目前尚未完全清楚，但研究已经发现细胞铁死亡主要受胱 氨酸－ 谷氨酸逆转运体（ｓｙｓｔｅｍｘｃ － ）和谷胱甘肽过氧化物酶４
用并不依赖于其多激酶抑制活性。通过诱导铁死亡，能增强索 脑卒中、自身免疫性疾病，以及恶性肿瘤包括肾癌、白血病、肺
拉非尼对肝癌细胞的杀伤作用，检测细胞铁死亡途径关键分子 癌、肝癌等。诱导肿瘤细胞死亡是一种新的抗癌策略，铁死亡
能有助于对肝癌患者使用索拉非尼的预后判断。对于索拉非 的发现，引起了肿瘤研究者们的注意［１９］。最新研究［２０］发现，通
肝癌患者服用索拉非尼不良反应的严重性及其与预后的关系
１ ． ３ 随访 方法
所有 患者每 ４周 随访 １ 次， 内容 包
括 肝 肾功能检查 、 Ａ Ｆ Ｐ检 查 和 Ｂ超 或 Ｃ Ｔ、 ＭＲ Ｉ 等 影 像学检查。按照 ｍ Ｒ Ｅ Ｃ Ｉ Ｓ Ｔ标 准 计 算 生 存 时 间
（ Ｏ Ｓ ） 、 肿瘤 进展 时间 （ Ｔ Ｔ Ｐ ） 。随访 截止 时 间为 ２ ０ １ ３ 年 ７月 ３ １ Ｅ ｌ 或 患者死 亡 时 ， 随访 时 间为 ３ ． ０～ ５ ７ ． ８
个月。
丙 型肝炎 病毒抗体 阳性者 。肝 功能 Ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ — Ｐ ｕ ｇ ｈ分 级 ， Ａ级 ６ ６例 ， Ｂ级 ６例 。有肝外转移者 ４ ２例 ， 有血 管癌 栓者 １ ９例 ； 肝肿瘤 体积超 过肝 脏体积 ５ ０ ％者 ２ ６例 ；
血清 Ａ Ｆ Ｐ＞２ ０ ｎ ｇ ／ ｍ Ｌ者 ５ １例 。Ｔ Ｎ Ｍ分期 ， Ⅲ期 ３ ０
质性疾病 者 ； 服 用索拉非尼时 间不 足 ３个月 或因严重 不 良反应 中断治疗者 。７ ２患 者 中有 乙型肝 炎病 毒感 染背景者 ７ ０例 ， 血 清肝 炎病毒学 检测 阴性 者 ２例 ， 无
量服 用 ） 和重 度 组 （ 需 减 少 剂量 或 间断 停 药 来 减 轻
症状 ） 。
始服 用索拉 非尼 、 ６例 在术后 （ 肝移植 ２例 、 肝 切除 ４ 例） ２个月 内服用 索拉非 尼 ， 其 余 患者 在相 应治 疗后
２个 月开 始服用 索拉 非尼 。索 拉非 尼 服用 方 法 ： ４ ０ ０ ｍ ｇ ／ 次， ２次／ ｄ ， 出现 ３级 及 以上不 良反 应 时 减 半 量
基 金项 目： 青岛市公共领域科技支撑计划项 目（ １ ０ — ３ － ３ － ３ － ８ － ｎ ｓ ｈ ） 。
肝癌ag化疗方案
肝癌Ag化疗方案概述肝癌是一种常见的恶性肿瘤，对人们的健康和生活质量造成了严重影响。
随着医学的不断进步，多种治疗方法被用于肝癌的治疗。
其中，肝癌Ag化疗方案作为一种常用的治疗方法，通过应用抗癌药物来控制和减轻肝癌患者的症状，提高其生存质量和延长存活期。
本文将介绍肝癌Ag化疗方案的相关信息，包括适应症、药物选择、治疗周期和副作用等，以帮助患者和医生更好地了解和应用该方案。
适应症肝癌Ag化疗方案适用于以下情况：1. 未手术切除或无法手术切除的肝癌患者；2. 术后复发或转移的肝癌患者；3. 不能耐受其他治疗方法的肝癌患者。
药物选择在肝癌Ag化疗方案中，常用的抗癌药物包括： 1. 雷替曲塞（Regorafenib）：作用机制是抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖。
临床研究表明，雷替曲塞能够延长肝癌患者的生存期。
2. 索拉非尼（Sorafenib）：作用机制是通过抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成来阻断肿瘤的生长。
索拉非尼是目前应用最广泛的抗肿瘤药物之一，已被证实可以显著延长肝癌患者的生存期。
3. 奥沙利铂（Oxaliplatin）：奥沙利铂是一种铂类抗癌药物，作用机制是通过抑制肿瘤细胞的DNA合成来抑制肿瘤生长。
奥沙利铂常与其他化疗药物联合使用，以提高疗效。
治疗周期肝癌Ag化疗方案通常采用连续周期治疗，每个周期包括药物治疗和休养两个阶段。
1.药物治疗阶段：在此阶段，患者按照医生的建议口服所选用的抗癌药物，药物的剂量和使用频率根据患者的具体情况而定。
2.休养阶段：在药物治疗阶段结束后，患者需进行一段时间的休养，以恢复机体的免疫功能和调整身体状况。
具体的治疗周期根据患者的情况而定，一般可以为2-4周期为一个疗程，不同的疗程之间有一个适当的间隔时间。
副作用使用肝癌Ag化疗方案时，患者可能会出现一些副作用。
常见的副作用包括：1. 恶心和呕吐：药物对消化系统的刺激可能导致患者出现恶心和呕吐的症状。
可以使用抗恶心药物来缓解这些症状。
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越早使用获益越好--索拉非尼治疗肝癌临床应用
中引发的思考
华中科技大学附属同济医院外科学系陈孝平索拉非尼（多吉美）是迄今为止惟一被证实可显著延长晚期肝细胞癌（HCC）患者总生存期的药物，也是全球首个被批准用于晚期HCC系统治疗的药物。
它的出现开创了HCC治疗的靶向治疗新时代，给晚期HCC 的全身治疗带来了新的希望。
2008年7月，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准索拉非尼用于无法手术的HCC患者的治疗。
但经过一年左右的临床应用我们发现，部分临床医生对于索拉非尼的治疗对象还不够清晰，对治疗时机的把握还不够准确，从而影响了对索拉非尼疗效的正确判断和认识。
下面通过对索拉非尼临床研究和权威指南等相关文献进行复习，希望能更清晰显示出适合索拉非尼治疗的HCC人群及治疗
时机。
晚期肝癌的标准治疗
索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期研究——SHARP和Oriental，是目前HCC临床研究中循证级别最高的证据。
两项研究均以总生存期（OS）为主要终点，以巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期、肝功能Child-Pugh A级的晚期HCC患者为研究对象，结果均显示，使用索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者的生存时间。
SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental 研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者
为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。
虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。
这表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉
非尼治疗均有显著的临床收益。
目前，多个国际性权威指南[包括NCCN指南，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太地区肝脏学会（APASL）指南]都陆续将索拉非尼列为晚期肝癌治疗的标准用药。
2009年我国推出的首部《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中指出：“索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。
”
因此，适合索拉非尼治疗的HCC人群应为：肝功能为Child-Pugh A 或B级；东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分；存在门脉癌栓或远处转移，或淋巴结转移，或因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）]。
越早选择获益越好
HCC进展迅速，疾病越晚期越难以治疗。
而且绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。
有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。
因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑
的重要因素。
SHARP和Oriental研究入选的患者基线特征相似，虽然研究结果均显示，肝功能评分Child-Pugh A级、体力状况良好（ECOG评分0~2分）的晚期HCC患者可从索拉非尼治疗中获益，但亚太区患者的疾病分期更晚一些，所以SHARP研究患者的获益相对来说更优。
Child-Pugh分级是国际通用的肝硬化贮备功能的分级标准，对指导治疗、判断预后及药物疗效均有重要的参考价值。
Matthias Pinter等对索拉非尼在不同肝功能Child-Pugh分级患者中的应用进行了回顾性研究。
该研究入选了奥地利5个研究机构2006年5月-2007年12月期间，经索拉非尼治疗的晚期HCC患者59例，其中，Child-Pugh A级患者26例（44%），B级患者23例（39%），C级患者10例（17%）。
结果显示，中位随访时间为8.3个月，总的中位OS为6.5个月。
而根据Child-Pugh分级不同，患者中位OS也不同：肝功能Child-Pugh A级患者中位OS未达到（超过8.3个月），Child-Pugh B级患者中位OS 为4.3个月，而Child-Pugh C级患者中位OS仅为1.5个月。
Child-Pugh B/C 级患者的至肿瘤进展时间与Child-Pugh A级患者相比无显著差异。
同时，该研究还依照BCLC标准对患者进行了分期，结果显示：BCLC B/C 患者的中位OS为10.2个月，而BCLC D的患者仅为1.5个月，两组间
存在显著差异，P=0.0001。
既往研究结果显示，索拉非尼用于Child-Pugh A级和B级患者的药物暴露程度相似，常见毒性反应发生率相似，患者均可通过索拉非尼治疗获益，且Child-Pugh A级患者的生存获益优于Child-Pugh B级者，Child-Pugh A级患者选择索拉非尼治疗的临床获益最佳。
而对于Child-Pugh C级患者来说，即使接受索拉非尼治疗其生存获益也很有限，因此，不推荐在Child-Pugh C级患者中使用索拉非尼。
既往多项研究提示，肝炎、肝硬化患者的肝脏硬化严重程度与其生存期密切相关，Child-Pugh C级的患者2年生存率较Child-Pugh A级
和B级者显著下降。
因此，该研究中Child-Pugh C/B级患者的生存时间更短，是与其肝硬化程度较Child-Pugh A级患者更严重有关。
综上所述，索拉非尼治疗后的生存获益与HCC患者的疾病分期和肝功能状况密切相关，即分期越早，肝功能状况越好，经索拉非尼治疗后的获益越多。
由于我国HCC合并肝硬化者达80%以上，这一点对于我国HCC患者来说尤其重要。
所以，在适应证内，应该尽早开始索拉非尼治
疗。
由于肝功能失代偿患者的自然死亡率高，可能会影响对药物疗效的准确判断，所以建议肝功能良好，即Child-Pugh评分≤7分的HCC患者选用索拉非尼。
若胆红素轻微升高，体能状态良好，建议索拉非尼治疗以标准剂量开始，并根据情况调整剂量；而Child-Pugh评分中主要以胆红素项目升高为主者则索拉非尼初始剂量应考虑适当减量，之后再根
据患者耐受情况调整剂量。
疾病出现进展时的处理
索拉非尼独特的作用机制可延缓疾病进展，或在已进展情况下稳定病情。
目前除索拉非尼外尚无其他药物获准用于治疗晚期HCC，因此，在索拉非尼治疗过程中若出现疾病进展，在患者耐受且医师也认为继续服用可使患者获益的情况下，可考虑继续索拉非尼治疗。
需要特别指出的是，中华慈善总会多吉美患者援助项目也于2008年12月对肝癌患者停止赠药的医学标准进行了修改，即从开始服药起，连续两次判定为进展的患者（评估以最近一次影像学评价为对照）须终止多吉美治疗。
但是，如果临床医师根据患者具体情况判断其继续服药
仍可获益，在患者签署知情同意书的前提下，可以继续申请赠药，这更
有利于部分晚期患者病情的控制。
认识新事物，往往需要经过“实践—认识—再实践—再认识”这样反复的过程。
同样，对于一种新药全面、客观的了解和认识也需要一个过程。
索拉非尼治疗晚期HCC患者的疗效已得到证实，通过临床实践我们发现，越早期的患者获益越明显，而肝功能很差（Child-Pugh C）的患者获益有限。
因此，需要仔细选择适合的患者以充分发挥索拉非尼的疗效。
目前，索拉非尼与其他抗肿瘤药物（化疗药物或其他分子靶向药物）联合应用治疗晚期HCC，与经导管肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC 等方面的研究正在进行。
也许在不久的将来，能够从索拉非尼治疗中获益的患者还会进一步扩大，但这还有待于进一步研究的证实。
(/article/091112/a091112b0701.htm)。