肝癌分子靶向治疗药物临床研究进展
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Ras/Raf/MEK/ERK PI3K/Akt/mTOR
MET
药物 索拉非尼 贝伐单抗 布立尼布 Linafanib 舒尼替尼 培唑帕尼 西妥昔单抗 厄洛替尼 吉非替尼 拉帕替尼 索拉非尼 瑞戈非尼 依维莫司 西罗莫司 Temsirolimus Tivanitib
HCC靶向新药研究纷纷失败
Chan SL et al. Cancer Treatment Reviews 2016
SHARP 和Oriental两项国际三期临床研究， 奠定了索拉非尼晚期肝癌标准治疗地位
HARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝癌，能显S 著延长患者总生存期(OS)。
SHARP研究1 （N=602）
索拉非尼：10.7个月 安慰剂：7.9个月 HR=0.69（95% CI：0.55-0.87）
- LV 200mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1,2
-5FU 400mg/m2 iv. bo Day 1, 2 then 600
mg/m2 over 22 hrs in Day 1 & 2 , every 2 weeks
R
(n=184)
DOX - DOX 50mg/m2 iv. On Day 1, every 3 weeks
靶向治疗是晚期HCC的首选
权威指南
2012年EASL/EORTC 《肝癌管理指南》1
推荐内容
● 推荐分子靶向药物(索拉非尼)治疗晚期 HCC
2010年AASLD 《肝癌管理更新指南》2
● 分子靶向药物(索拉非尼)是无法手术的肝 癌患者的一线治疗药物
2012年ESMO/ESDO
《肝癌临床实践诊断、治疗、 随访指南》3
不同区域的肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
KIT,RET,Ht-3 1170)
HR,1.13;95%CI,0.98-1.31
7.9 vs 10.2;p=0.0019;
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mos Since Randomization
Llovet JM, et al. ASCO 2007. Abstract LBA1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.
OS ，5.7m vs 4.3m,P=0.03； PFS 2.4m vs 1.7m, P=0.0002
RR 8.6% vs 1.4,P预=0.003；
DCR 47.1% vs 26.6%, P=0.0004
OS（P=0.03）
PFS（P=0.0002）
SK Qin et al The Oncologist，2014;19:1169–1178
(n = 187)
*患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除
要疗效评价终点: OS, 次要主疗效评价终点: PFS, RR,DCR,生活质量,安全性,二期切除率
研究结果：有效性
先设定的中国人群亚组分析显示:相较于阿霉素，FOLFOX方案能够
显著提升中国患者的OS,PFS,RR和DCR
次报道了40 临床，得以早 疗病毒肝炎
例HCC患者的 期发现HCC
性HCC
放疗效果
• 2001发表首项 术后化疗Meta 分析.
Surg Gynecol Obstet 117: 659
肝癌的多种治疗手段
治疗手段多样
手术 介入 射频 化疗 放疗 药物
晚期肝癌多采用全身系统治疗方法
常用的治疗方法包括分子靶向治疗、化疗、激素治疗、免疫疗法等
激素治疗 分子靶向治疗
化疗
免疫疗法
奥沙利铂为主的系统化疗成为 中国晚期肝癌新选择
首次证明系统化疗可以为中 国晚期HCC患者带来客观疗 效及生存获益。
为进一步开展针对中国和亚 太地区HCC的临床研究提供 经验、依据和希望。
价格大部分患者能够承担
FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》推荐用于治疗晚期HCC
P<0.001
Oriental研究2 （N=271）
索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）
P=0.014
1. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)378-90. 2. Lancet Oncol 2009;1025–34.
肝癌分子靶向治疗药物 临床研究进展
北京大学肿瘤医院 北京大学国际医院
梁军
目录
一、 HCC靶向治疗概述 二、晚期肝癌靶向一线治疗探索 三、晚期肝癌靶向二线治疗
中国是肝癌发病重灾区
占全球55%
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
OS(月)
索拉菲尼
RAF,VEGFR, PDGFR,c-KIT
Sorafenib vs placebo(SHARP)
4.9 VS4.1;p=0.77;
HR,0.58;95%CI,0.45-0.74
Sorafenib vs placebo(Asia- 2.8 VS 1.4;P<0.001;
Pacific)
● 推荐分子靶向药物(索拉非尼)治疗晚期肝 癌患者
2011年卫生部 《原发性肝癌诊疗规范》4
● 推荐分子靶向治疗有肝外转移的HCC患者
1.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012;56(4):908-43. 2.Bruix J,et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 3.Verslype C,et al.Ann Oncol.2012;23 Suppl 7:vii41-8. 4.卫生部2011年《原发性肝癌诊疗规范》.
2000s
化疗
放疗
免疫治疗
术后辅助化疗
• 1888年， Langenbuch 有目的地成功 施行了第一例 肝切除术
• 1954 年， Couinaud提 出较为完备的 肝脏八段法功 能解剖
• 50年代，5-FU 用于肝癌化疗
• 1965年， • 甲胎蛋白
• 90年代初兴
Ingold等首 （AFP）用于 起IFN等治
HR,0.57;95%CI,0.42-0.79
10.7 VS 7.9;P<0.001;
HR,0.69;95%CI,0.55-0.87
6.5 VS 4.2;p=0.014;
HR,0.68;95%CI,0.50-0.93
舒尼替尼
VEGFR,PDGFR, Sunitinib vs sorafenib(SUN 4.1 VS 3.8;P=0.169;
3-4月
*历史最好报道
1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2. 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
索拉非尼临床应用的局限性
客观有效率低 主要症状无改善
毒副反应明 缺乏疗效预
显
测分子标记
价格昂贵患者 经济负担重
索拉非尼是唯一可以延长患者生存期的一线分子靶向药物
晚期HCC的潜在靶点和药物
分子靶点（部分） VEGF/VEGFR（血管 内皮生长因子及其
受体）
EGF/EGFR（表皮生 长因子及其受体）
新生血管异常增生(如VEGF途 径), 促进肿瘤生长及进展
Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway VEGFR pathway
Akt pathway
Jak/Stat pathway
HCC治疗的发展历程
局部治疗
综合治疗
19世纪末
1950s
1960s 1970~80s 1990s
SHARP开启了肝癌靶向治疗之路
1.00
Survival
索拉菲尼 mOS:
46.3 wks (10.7 mos)
0.Βιβλιοθήκη Baidu5
安慰剂 mOS: 34.4 wks (7.9 mos)
0.50
Survival Probability
0.25
HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87; P < .001)
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化
HCC多因子发病机理包括：
• 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性 • 感染性损害
（例如，肝炎病毒） • 毒素损害
（例如，酒精、黄曲霉毒素）
胚系基因的突变/缺失/扩增
• 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
HCC
Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
EACH研究
—FOLFOX4对比DOX治疗晚期HCC随机、开放、多中心III期研究
入组标准
• 晚期不适合手术/局部治疗的
HCC • 至少有一个可测量病灶 • BCLC分期B/C
• Child-Pugh A/B • 无系统治疗史
分层:
• 地域 • 疾病状态 • BCLC分期
FOLFOX4
- OXA 85mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1
为何HCC新药研发如此困难？
驱动基因/生物标记物
非小细胞肺癌
肝细胞癌
*肝细胞癌突变基因的异质性太强，尚未发现有效的驱动基因
HCC新药研发：哪个是关键靶点？
目录
一、 HCC靶向治疗概述 二、晚期肝癌靶向一线治疗探索 三、晚期肝癌靶向二线治疗
晚期肝癌一线靶向治疗三期临床
药物
主要靶点
研究设计
TTP/PFS(月)
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂， 涉及多条信号通路
信号传导途径异常导致细胞异常 增生
异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
C. Bosetti et al. / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 28 (2014) 753e770
HCC：复杂的发病机理
慢性肝损害 肝细胞再生
肝硬变 遗传学改变
HCC
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9.
HCC的自然病程及预后
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
HCC 分期1
早期2 BCLC A
中期3 BCLC B
自然病程 5年生存率20%*
16月
晚期3 BCLC C
6月
终末期3 BCLC D
中国肝癌现状严峻
发病率
死亡率
年龄(年)
72个人口的癌症注册中心，总人数为85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性
42,238位，城市年人口龄注(册年中)心共31个，总人数为
57,489,009位，农村人口注册中心41个，总人数为27,981,513位。
中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势，并在80-84岁时达峰值
MET
药物 索拉非尼 贝伐单抗 布立尼布 Linafanib 舒尼替尼 培唑帕尼 西妥昔单抗 厄洛替尼 吉非替尼 拉帕替尼 索拉非尼 瑞戈非尼 依维莫司 西罗莫司 Temsirolimus Tivanitib
HCC靶向新药研究纷纷失败
Chan SL et al. Cancer Treatment Reviews 2016
SHARP 和Oriental两项国际三期临床研究， 奠定了索拉非尼晚期肝癌标准治疗地位
HARP及Oriental两大研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝癌，能显S 著延长患者总生存期(OS)。
SHARP研究1 （N=602）
索拉非尼：10.7个月 安慰剂：7.9个月 HR=0.69（95% CI：0.55-0.87）
- LV 200mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1,2
-5FU 400mg/m2 iv. bo Day 1, 2 then 600
mg/m2 over 22 hrs in Day 1 & 2 , every 2 weeks
R
(n=184)
DOX - DOX 50mg/m2 iv. On Day 1, every 3 weeks
靶向治疗是晚期HCC的首选
权威指南
2012年EASL/EORTC 《肝癌管理指南》1
推荐内容
● 推荐分子靶向药物(索拉非尼)治疗晚期 HCC
2010年AASLD 《肝癌管理更新指南》2
● 分子靶向药物(索拉非尼)是无法手术的肝 癌患者的一线治疗药物
2012年ESMO/ESDO
《肝癌临床实践诊断、治疗、 随访指南》3
不同区域的肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家） • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
KIT,RET,Ht-3 1170)
HR,1.13;95%CI,0.98-1.31
7.9 vs 10.2;p=0.0019;
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mos Since Randomization
Llovet JM, et al. ASCO 2007. Abstract LBA1. Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-390.
OS ，5.7m vs 4.3m,P=0.03； PFS 2.4m vs 1.7m, P=0.0002
RR 8.6% vs 1.4,P预=0.003；
DCR 47.1% vs 26.6%, P=0.0004
OS（P=0.03）
PFS（P=0.0002）
SK Qin et al The Oncologist，2014;19:1169–1178
(n = 187)
*患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除
要疗效评价终点: OS, 次要主疗效评价终点: PFS, RR,DCR,生活质量,安全性,二期切除率
研究结果：有效性
先设定的中国人群亚组分析显示:相较于阿霉素，FOLFOX方案能够
显著提升中国患者的OS,PFS,RR和DCR
次报道了40 临床，得以早 疗病毒肝炎
例HCC患者的 期发现HCC
性HCC
放疗效果
• 2001发表首项 术后化疗Meta 分析.
Surg Gynecol Obstet 117: 659
肝癌的多种治疗手段
治疗手段多样
手术 介入 射频 化疗 放疗 药物
晚期肝癌多采用全身系统治疗方法
常用的治疗方法包括分子靶向治疗、化疗、激素治疗、免疫疗法等
激素治疗 分子靶向治疗
化疗
免疫疗法
奥沙利铂为主的系统化疗成为 中国晚期肝癌新选择
首次证明系统化疗可以为中 国晚期HCC患者带来客观疗 效及生存获益。
为进一步开展针对中国和亚 太地区HCC的临床研究提供 经验、依据和希望。
价格大部分患者能够承担
FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》推荐用于治疗晚期HCC
P<0.001
Oriental研究2 （N=271）
索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）
P=0.014
1. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)378-90. 2. Lancet Oncol 2009;1025–34.
肝癌分子靶向治疗药物 临床研究进展
北京大学肿瘤医院 北京大学国际医院
梁军
目录
一、 HCC靶向治疗概述 二、晚期肝癌靶向一线治疗探索 三、晚期肝癌靶向二线治疗
中国是肝癌发病重灾区
占全球55%
男性发病率:34.7/100,000（292,966例） 女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）
OS(月)
索拉菲尼
RAF,VEGFR, PDGFR,c-KIT
Sorafenib vs placebo(SHARP)
4.9 VS4.1;p=0.77;
HR,0.58;95%CI,0.45-0.74
Sorafenib vs placebo(Asia- 2.8 VS 1.4;P<0.001;
Pacific)
● 推荐分子靶向药物(索拉非尼)治疗晚期肝 癌患者
2011年卫生部 《原发性肝癌诊疗规范》4
● 推荐分子靶向治疗有肝外转移的HCC患者
1.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012;56(4):908-43. 2.Bruix J,et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 3.Verslype C,et al.Ann Oncol.2012;23 Suppl 7:vii41-8. 4.卫生部2011年《原发性肝癌诊疗规范》.
2000s
化疗
放疗
免疫治疗
术后辅助化疗
• 1888年， Langenbuch 有目的地成功 施行了第一例 肝切除术
• 1954 年， Couinaud提 出较为完备的 肝脏八段法功 能解剖
• 50年代，5-FU 用于肝癌化疗
• 1965年， • 甲胎蛋白
• 90年代初兴
Ingold等首 （AFP）用于 起IFN等治
HR,0.57;95%CI,0.42-0.79
10.7 VS 7.9;P<0.001;
HR,0.69;95%CI,0.55-0.87
6.5 VS 4.2;p=0.014;
HR,0.68;95%CI,0.50-0.93
舒尼替尼
VEGFR,PDGFR, Sunitinib vs sorafenib(SUN 4.1 VS 3.8;P=0.169;
3-4月
*历史最好报道
1. Bruix J, et al.Hepatology..2011 Mar;53(3):1020-2. 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233
索拉非尼临床应用的局限性
客观有效率低 主要症状无改善
毒副反应明 缺乏疗效预
显
测分子标记
价格昂贵患者 经济负担重
索拉非尼是唯一可以延长患者生存期的一线分子靶向药物
晚期HCC的潜在靶点和药物
分子靶点（部分） VEGF/VEGFR（血管 内皮生长因子及其
受体）
EGF/EGFR（表皮生 长因子及其受体）
新生血管异常增生(如VEGF途 径), 促进肿瘤生长及进展
Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway VEGFR pathway
Akt pathway
Jak/Stat pathway
HCC治疗的发展历程
局部治疗
综合治疗
19世纪末
1950s
1960s 1970~80s 1990s
SHARP开启了肝癌靶向治疗之路
1.00
Survival
索拉菲尼 mOS:
46.3 wks (10.7 mos)
0.Βιβλιοθήκη Baidu5
安慰剂 mOS: 34.4 wks (7.9 mos)
0.50
Survival Probability
0.25
HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87; P < .001)
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化
HCC多因子发病机理包括：
• 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性 • 感染性损害
（例如，肝炎病毒） • 毒素损害
（例如，酒精、黄曲霉毒素）
胚系基因的突变/缺失/扩增
• 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
HCC
Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
EACH研究
—FOLFOX4对比DOX治疗晚期HCC随机、开放、多中心III期研究
入组标准
• 晚期不适合手术/局部治疗的
HCC • 至少有一个可测量病灶 • BCLC分期B/C
• Child-Pugh A/B • 无系统治疗史
分层:
• 地域 • 疾病状态 • BCLC分期
FOLFOX4
- OXA 85mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1
为何HCC新药研发如此困难？
驱动基因/生物标记物
非小细胞肺癌
肝细胞癌
*肝细胞癌突变基因的异质性太强，尚未发现有效的驱动基因
HCC新药研发：哪个是关键靶点？
目录
一、 HCC靶向治疗概述 二、晚期肝癌靶向一线治疗探索 三、晚期肝癌靶向二线治疗
晚期肝癌一线靶向治疗三期临床
药物
主要靶点
研究设计
TTP/PFS(月)
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂， 涉及多条信号通路
信号传导途径异常导致细胞异常 增生
异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
C. Bosetti et al. / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 28 (2014) 753e770
HCC：复杂的发病机理
慢性肝损害 肝细胞再生
肝硬变 遗传学改变
HCC
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）
GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp
Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9.
HCC的自然病程及预后
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
HCC 分期1
早期2 BCLC A
中期3 BCLC B
自然病程 5年生存率20%*
16月
晚期3 BCLC C
6月
终末期3 BCLC D
中国肝癌现状严峻
发病率
死亡率
年龄(年)
72个人口的癌症注册中心，总人数为85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性
42,238位，城市年人口龄注(册年中)心共31个，总人数为
57,489,009位，农村人口注册中心41个，总人数为27,981,513位。
中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势，并在80-84岁时达峰值