肝癌分子靶向治疗研究进展
肝癌分子靶向治疗的现状与展望
•400.N际生物医学工程杂志2020年10月第43 #第5期丨nU Biumed h:ng, October 2020, V»丨.43, No.5肝癌分子靶向治疗的现状与展望田大治1张炜琪2蒋文涛1•天津市第一中心医院肝移植科300192;2天津医科大学一中心临床学院300070通信作者：蒋文涛，Email:jiangwentao@•综述•【摘要】肝癌是临床常见的肝恶性肿瘤，也是常见的恶性肿瘤相关死因，严重威胁着患者生命近年来，随着对肝癌发生发展过程的深入研究，对于肝癌的发生及其相关分子通路有了更清晰的认识.研发出r多种分子靶向药物，主要包括抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂两大类.一线抗血管生成药物包括索拉非尼和乐伐替尼，两者均能有效延长不"I切除晚期肝癌患者的生存期对于一线药物不良反应无法耐受或用药期间肿瘤进展的患者.还可选择瑞戈非尼和卡博替尼等二线药物，可能对延长患者生存期有所帮助免疫检查点抑制剂主要包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂，两者均wT通过一定机制抑制免疫检查点来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸,有效延长不可切除肝癌患者的中位生存期，正逐步被应用于肝癌的临床治疗中【关键词】肝肿瘤；分子靶向治疗；免疫治疗D01:10.3760/l21382-20200511-00511Current status and prospects of molecular targeted therapy for liver cancer Ticui Dazhi', Zhang Weiqi2, JiangWentao1'Department of Liver Transplantation, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China; 2Tianjin MedicalUniversity First Center Clinical College, Tianjin 300070, ChinaCorresponding author: Jiang Wentao, Email: *******************.com[Abstract】Liver cancer is a c o m m o n liver malignant tumor an<l a c o m m o n cause of death related tomalignant tumors, which seriously threatens the lives of patients. In recent years, with the in -depth study of theoccurrence and development of liver cancer, a clearer understanding of the occurrence and related molecularpathways of liver cancer has been developed, and a variety of molecular targeted drugs have been developed, mainlyincluding anti-angiogenic drugs and i m m u n e checkpoints inhibitors. First-line anti -angiogenic drugs includesorafenih and lenvatinib, both of which can effectively prolong the survival of patients with unresectable advancedliver cancer. For patients with intoleral)le first-line drug adverse reactions or tumor progression during treatment,second-line drugs such as regorafenih and cabozantinib can also be selected, which m a y help prolong the survival ofpatients. I m m u n e checkpoint inhibitors mainly include p r o g r a m m e d cell death protein 1 a nd i t s ligand inhibitors andcytotoxic T lymphocyte-related antigen 4 inhibitors, both of which can inhil)it i m m u n e checkpoints through a certainm e c h a n i s m to prevent i m m u n e escape of tumor cells, and can effectively prolong the median survival time of patientswilh unresectable liver cancer. These two inhibitors are gradually being used in the clinical treatment of liver cancer.【Keywords】Liver tumors; Molecular targeted therapy；ImmunotherapyDOI:10.3760/l21382-20200511-00511〇引言原发性肝癌在全球恶性肿瘤发病率中排名第 五，也是恶性肿瘤相关死亡的第二大常见原因。
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。
近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。
靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。
目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。
通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。
例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。
通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。
免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。
目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
肝细胞癌分子靶向治疗临床进展
多种生长 因子一旦与其同源受体结合 以后 ， 即可通过
受体酪氨酸激酶 自体磷酸化的方式激活 Ｒ ｆ ＫＥ Ｋ ａＭＥ ／Ｒ ／
通路 。
Ｒｆ ａ 激酶有 ３个 同工酶 ，分别为 Ａ Ｒ ｆＢ Ｒ ｆ ～ ａ、 ～ ａ 与 Ｃ Ｒ ｆ它们均与细胞增殖 、 — ａ， 分化 、 生存 、 附着及血管生 成的调节密切相关。 中，— ａ 在大多数人体组织 中 其 Ｃ Ｒｆ 表达 ， 可能通过调节细胞凋亡的相关 因子来抑制 细 很
Ｒ ｆ ＫＥ Ｋ通路 在原发性 盱细胞 癌的肿瘤 进展及 ａ ＭＥ ／ Ｒ ／
尼 不但 可阻断 Ｒ ｆ Ｅ ／Ｒ ａ Ｋ Ｅ Ｋ通 路介 导的信 号传 导 ， ／
还能够抑制多种受体酪氨酸激酶 ， 其中包括与促新生 血 管有关 的 Ｖ Ｇ Ｒ一 、 Ｅ Ｆ ３与 Ｐ Ｇ Ｒ Ｂ及 与 Ｅ Ｆ ２Ｖ Ｇ Ｒ一 Ｄ Ｆ—
于多种 底物可调节细胞 功能 。一旦该通 路被过度 激 活， 细胞增殖 的加速 与细胞生存期的延长便可导致肿 瘤的形成及发展。临床前研究发现 ， Ｅ Ｆ Ｐ Ｇ — 、 Ｖ Ｇ 、Ｄ Ｆ Ｂ 表皮 生长 因子 （ Ｇ ） Ｅ Ｆ 及转化生 长 因子 一ｔＴ Ｆ Ｏ） ｃ Ｇ —ｆ等 （ －
前肿瘤表达高水平 ｐ Ｒ Ｅ Ｋ者的 ｒ Ｐ较长 ，提示 ｐ Ｒ Ｉ Ｔ ＥＫ 可 能是索拉非尼治疗 的一种有效生物标志物。相 比以 往针对肝细胞癌 的细胞毒药物试验 ， 该项 Ⅱ期试验 中 的患者生存数据 可比性较好。虽然患者人组可能存在 选 择性偏倚 ， 但该 试验的大样 本蜃增 加了试验结果的 可靠性 。 鉴于上述 Ⅱ期临床试验 的结果 ， 目前 已展开 了数
肝癌的分子机制研究进展
肝癌的分子机制研究进展引言部分：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，并且是造成癌症相关死亡的主要原因之一。
近年来，随着分子生物学和基因组学等领域的快速发展，人们对肝癌发生发展的分子机制有了更深入和全面的认识。
本文将介绍肝癌分子机制研究中取得的一些重要进展，包括细胞凋亡、基因突变、信号通路异常以及非编码RNA等方面。
一、细胞凋亡在肝癌中的调控机制细胞凋亡是肿瘤形成和发展中一个重要但复杂的过程。
在正常情况下，细胞通过调节凋亡相关信号通路来保持生态平衡。
然而，在肝癌中，这些信号通路常常被打乱或失活，导致细胞凋亡抑制或者增强。
研究表明，调控细胞周期和凋亡的关键因子如P53、Bcl-2家族蛋白以及cyclin依赖激酶（CDK）在肝癌中发挥重要作用。
此外，某些miRNA也能够调节肝癌的细胞凋亡过程。
二、基因突变与肝癌发生的关联基因突变是肿瘤发生和演化中的关键事件之一。
通过高通量测序技术，研究人员已经鉴定出多个在肝癌中频繁发生突变的基因。
这些基因主要包括TP53、CTNNB1等，在调控细胞周期、细胞黏附以及信号转导路径中起着重要作用。
此外，其他突变如RAS家族成员以及DNA修复相关基因等也参与了肝癌的发生和发展过程。
三、异常信号通路在肝癌中的作用许多信号通路异常激活或失活与肝癌有密切关联。
其中最为重要的是Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT/mTOR通路以及MAPK/ERK通路等。
这些异常信号通路对细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程具有直接或间接调节作用，并对肝癌的形成和进展产生影响。
研究表明，针对这些异常信号通路的靶向治疗已经成为肝癌治疗领域的新方向。
四、非编码RNA在肝癌中的作用近年来，非编码RNA（ncRNA）的重要性在肿瘤研究中得到了广泛认识。
这类RNA不编码蛋白质，但对基因表达和调控起着重要作用。
在肝癌中，多种ncRNA如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）以及环形RNA （circRNA）等被发现与肝癌的发生、发展、转移和预后密切相关。
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
反 应 敏感 。 ］ 肿 瘤坏 死 因 子 （ ＴＮＦ 相 关 性 凋 亡 诱 导 配 体 ） （ ＴＲＡＩ ／ ｏ Ｌ 是 Ｔ Ｌ Ａｐ ２ ） ＮＦ超 级 家 族 中的 Ⅱ型 穿 膜
有效 的系统 疗法 。以往 的 临床 研 究 业 已表 明 ， 统 传 的 系 统 化 学 治疗 不 能 给 ＨＣ Ｃ患 者 带来 存 活益 处 。
度 （Ｃ ６ Ｍ） Ｉ ｎ 即可 有效 抑 制 Ｒａ １活性 。该 靶 点 涉 ｆ 一 及 Ｒ ｓ Ｒ ｆ有丝 分 裂 原 激 活 的 蛋 白激 酶 （ Ｋ） ａ／ ａ／ ＭＥ ／
ＭＡＲＫ信 号 瀑 布 ， 受 抑 后 直 接 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 其 殖 。索拉 菲尼 还能 作 用 于 其他 受 体 酪 氨 酸 激 酶 ， 包
括 血 管 内皮 生 长 因子 受 体 （ ＧＦ １ ２ ３ 血 小 板 ＶＥ Ｒ） 、 、 、 源性 生长 因子 受 体 （ ＤＧ Ｒ） 、 维 母 细 胞 生 长 因 Ｐ Ｆ ８纤 子受体 （ Ｇ Ｒ） 阻 断肿瘤 血 管 生 成 ， 绝肿 瘤 细 胞 Ｆ Ｆ ， 断 营养供 应 ， 而 间接抑 制 肿 瘤 增殖 和转 移 。ＨＣ 从 ］ Ｃ
ＤＯＩ ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ —３ Ｘ． ０ １ ０ ． １ ：１ ． ９ ９ ｉｉｓ ． ６ ３ ５ ４ ２ １ ． ４ ０ １
肝 细胞 癌 （ Ｃ） ＨＣ 的发 病 率 在 全 世 界 人 类 实 体 肿 瘤 中居第 五 位 ， 第 四位 肿 瘤 相关 性 死 因ｌ 。早 是 １ ］ 期 ＨＣ 可 能通 过 手 术 切 除 、 位 肝 移 植 或 局 部 消 Ｃ 原 融 达到 治愈 。但 这 样 的病 例 在 西 方 国家 仅 占 ＨＣ Ｃ 的 ３ ， ０ 在亚 洲则 不 足 １ Ｅ 。 尚有 部 分 ＨＣ ０ ２ ］ Ｃ患 者 通过 局部 治疗 ， 包括 肝 动 脉化 学 栓塞 （ ＴＡＣ 、 Ｅ） 放 射栓 塞 和局 部 消 融 ， ＨＣ 将 Ｃ降 期后 予 以 手术 切 除 ， 或达 到 Ｍｉ ｎ标准 后接 受肝 移植 ｌ 。但 对 大 多数 进 ｌ ａ ３ ］ 展期 肝癌 （ ＡＨＣ ， 不 能外 科 手 术 或 局 部 区 域 性 Ｃ） 即 治疗 ， 以及上 述 治 疗 后 病 情 进 展 的 患 者 ， 今 尚无 迄
肝细胞癌分子靶向治疗的研究进展
肝细胞癌分子靶向治疗的研究进展肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生率处于不断上升的趋势。
传统治疗手段如手术、放疗和化疗等具有一定的局限性和副作用，因此，寻找新的治疗策略成为了研究的热点之一。
分子靶向治疗作为一种新型治疗方式，近年来也被广泛关注和研究。
本文将介绍肝细胞癌分子靶向治疗的研究进展。
一、肝细胞癌分子靶向治疗的基本原理肝细胞癌是由肝细胞发生恶性肿瘤形成的肝癌。
分子靶向治疗是通过特异的靶点，抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭等生命活动的过程，以达到抗肿瘤的目的。
其基本原理是针对肿瘤细胞内的某些特异性分子或信号传导途径进行干预，阻断肿瘤细胞的生长和分裂。
常用的靶向治疗药物包括蛋白激酶抑制剂、抗血管生成素药物、T细胞增强剂等。
二、肝细胞癌分子靶向治疗研究的现状目前，针对肝细胞癌的分子靶向治疗药物已经有多个产品问世。
其中，西罗莫司、索拉非尼、利妥昔单抗等药物被广泛应用于临床治疗。
西罗莫司是一种以抑制VEGF受体为靶点的抗肿瘤药物，已被批准用于成人晚期肾细胞癌和一些消化系统肿瘤的治疗。
索拉非尼可以同时抑制肝癌细胞内的VEGFR、PDGFR、VEGFR-2等多个分子靶标，有效抑制肿瘤细胞增殖和新血管生成，已被用于肝癌的治疗。
利妥昔单抗是一种人源化的单克隆抗体，能够特异性地结合肿瘤细胞表面上的HER2，并携带免疫效应分子对肿瘤进行杀灭。
除此之外，还有许多分子靶向治疗药物正在研发和临床试验中。
例如，宫颈癌疫苗、CD147单抗等药物都具有抗肝癌的潜力。
同时，针对肝细胞癌细胞内的多个信号通路和分子靶标进行联合靶向治疗也成为了研究热点。
近年来，各种新型联合治疗策略不断涌现，如光动力疗法、纳米技术等平台系统都被用于肝癌治疗，以期发挥更好的治疗效果。
三、肝细胞癌分子靶向治疗的未来展望随着分子靶向治疗技术的不断完善和发展，肝细胞癌分子靶向治疗也将迎来更好的发展。
未来的研究重点将是：一方面深挖肝癌细胞内生长和转移的分子机制，发现更多的靶标和信号途径，并加以针对性地干预；另一方面将分子靶向治疗与其他治疗手段结合使用，为患者提供更加有效的治疗方案。
肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
肝癌的靶向治疗与药物研究进展
肝癌的靶向治疗与药物研究进展肝癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
传统的治疗方式如切除手术、放射治疗和化疗在某些情况下效果有限，因此，寻找新的治疗方法显得尤为重要。
近年来，靶向治疗成为肝癌治疗的热点，并取得了一定的研究进展。
靶向治疗通过作用于肿瘤细胞上特定靶点，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡，从而实现对肿瘤的治疗效果。
与传统治疗方法相比，靶向治疗具有更高的针对性和更低的毒副作用，因此备受关注。
在肝癌的靶向治疗中，多种靶点及相应的药物正在被研究和应用。
一、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的靶向治疗VEGF是一种介导肿瘤新生血管形成的关键因子，它是肝癌发展过程中的关键驱动因子之一。
阻断VEGF信号通路可以抑制肝癌细胞的血管生成，从而达到治疗效果。
索拉非尼（Sorafenib）是目前应用最广泛的VEGF受体激酶抑制剂，已经被批准用于肝细胞癌的治疗。
此外，贝伐单抗（Bevacizumab）和阿帕替尼（Apatinib）等药物也在临床研究中显示了一定的疗效。
二、表皮生长因子受体（EGFR）的靶向治疗EGFR是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶，其过度活化与肝癌细胞的增殖和侵袭能力增强相关。
因此，针对EGFR的靶向治疗也备受关注。
目前，靶向EGFR的药物主要包括厄洛替尼（Erlotinib）和吉非替尼（Gefitinib），这些药物通过抑制EGFR激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖。
三、丝裂霉素调控激酶（mTOR）信号通路的靶向治疗mTOR信号通路在肝癌的发生和发展中发挥着重要作用，因此成为研究的热点。
雷帕替尼（Rapamycin）及其类似物（雷帕霉素类）是目前应用较为广泛的mTOR抑制剂，它们通过抑制mTOR信号通路来抑制肝癌细胞的增殖和转移。
此外，阿伦替尼（Everolimus）等药物也在临床试验中显示了一定的疗效。
四、多靶点联合治疗肝癌的发展过程中往往伴随多个信号通路的异常激活，因此，单一的靶向治疗效果有限。
肝癌的靶向药物研究进展
肝癌的靶向药物研究进展肝癌是一种严重的恶性肿瘤疾病，其发病率和死亡率在全球范围内都呈现上升趋势。
尽管传统的化疗和手术治疗在一定程度上可缓解病情，但其疗效并不理想，且患者的耐受性和复发率较高。
近年来，靶向药物疗法逐渐受到重视，并取得了一定的进展。
本文将对肝癌的靶向药物研究进展进行探讨。
一、慢性肝炎与肝癌的关系慢性肝炎是肝癌的一个主要危险因素，约有80%的肝癌患者有慢性肝炎的病史。
慢性肝病炎能导致肝细胞的慢性炎性损伤和纤维化，进一步发展为肝硬化，最终可能演变为肝癌。
因此，针对慢性肝炎的治疗对于预防和治疗肝癌具有重要作用。
目前，丙型肝炎病毒感染是导致肝癌的主要原因之一。
通过干扰丙型肝炎病毒的复制和蛋白合成等关键环节，靶向药物可有效控制病毒感染，减少肝纤维化和癌变的风险。
此外，靶向药物还能调节免疫功能，增强机体对病毒的防御能力，提高治疗效果。
二、靶向治疗的原理与方法靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞内特定的分子靶点进行干预，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移的治疗方法。
与传统的化疗相比，靶向药物更具针对性，对正常细胞的损伤较小，副作用相对较少。
目前，肝癌靶向药物主要包括抑制肿瘤血管生成的药物、抑制肿瘤细胞增殖的药物以及抑制信号传导通路的药物等。
抗血管生成药物如索拉非尼和阿帕替尼，通过抑制肿瘤的血管生成，达到控制肿瘤生长的目的。
这些药物通常通过阻断血管生成信号通路或抑制血管生成相关的因子来发挥作用。
除了抗血管生成药物，抑制肿瘤细胞增殖的药物也是肝癌靶向治疗的重要手段。
常用的药物包括索拉非尼、利妥昔单抗和埃克替尼等，它们能够选择性地靶向肿瘤细胞特定的分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
此外，对于肝癌恶性转移和复发的预防，靶向治疗也发挥着重要作用。
肝癌恶性转移常常是导致肝癌复发和转移的关键因素。
因此，抑制肿瘤细胞转移能力的药物，如埃克替尼和喷替尼等，已成为肝癌靶向药物研究的重要方向。
三、靶向药物研究的挑战与机遇尽管靶向药物疗法在肝癌治疗中取得了一定的突破，但仍然面临一些挑战。
肝癌微创合并免疫、分子靶向治疗增效作用的进展
・
３ ７・
肝癌微 创合并免疫 、 分 子靶 向治疗 增效作用 的进展
于 志 坚
（ 南通 大 学附属 医院 ， 江苏 ２ ２ ６ ０ ０ １ ）
【 关键词］ 原发性肝癌 ； 介入诊 疗学 ； 肝动脉化学灌注栓塞术 ； 经 门静 脉化学灌 注栓 塞术 ； 射频消融 ； 微波消融
【 中１ １ ｔ Ｓ ｆ 类 号】 Ｒ ７ ３ ５ ． ７ 【 文 献 标 志码 ］ Ｂ
上述微创或无创治疗 ，肿瘤细胞灭活后还存留于体 内， 相 当于 “ 自体瘤苗 ” ， 可促进淋 巴细胞增殖 ， 促进 白介素一 ２ 、 白介素一 ６以及肿瘤坏死因子等一 系列细 胞因子或树 突状细胞（ Ｄ Ｃ ） 的增加 ， 具有明显免疫增
强作 用［ ３ １ 。
２ 免 疫治疗 与 免疫 栓塞
ｔ ｉ ｏ ｎ ） 、 无水乙醇注射治疗（ Ｐ Ｅ Ｉ ） 等。前者属化学性治
疗范 畴 ， 区域 性灌 注范 围可达 整个 肝 脏甚 至 肝外 ， 适 用 于肿瘤 范 围过 大或 位置 较 为特 殊 而难 以实 行 手术 切除 的患 者 ； 后 者 属物 理 性治 疗范 畴 ， 宜 选择 肿 瘤相
临床迅 速推 广 。介 入诊疗 学 根 据诊 疗 范 围分为 肿 瘤
肿瘤发生一般是 经过 “ 正常一 增 生一 不典 型增 生一 原位癌一 浸润癌”等阶段 ，我国肝癌发病大多经 “ 病毒性肝炎一 肝硬化一 肝癌” 途径 。现 已明确肝癌是 全身性疾病 ， 癌细胞转移潜能是环境 、 机体及癌细胞
肝癌微创ｆ 无创１ 治疗主要包 括经肝动脉化学灌 注栓塞术 （ Ｔ Ａ Ｃ Ｅ ） 、经 门静 脉 化 学 灌 注 栓 塞 术 （ Ｐ Ｖ Ｅ ） ； 以及射频 消融 （ Ｒ Ｆ Ａ） 、 微波 消融（ Ｍ ＷＡ） 、 高
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势
肝癌分子靶向治疗的研究现状和发展趋势肝癌是一种严重的癌症疾病，全球每年约有70万人死于肝癌。
肝癌的治疗一直是医学界关注的重点。
目前，传统的治疗方法主要是手术切除、放疗、化疗等，但由于肝癌的发展通常在初期难以发现，因此很多患者在确诊时已经步入中期或晚期，传统治疗方法对这些患者的治疗效果相对较差。
随着分子生物学、基因工程和生物信息学的发展，肝癌分子靶向治疗逐渐成为了肝癌治疗领域的研究热点。
肝癌分子靶向治疗的原理是利用肝癌细胞内某些特定分子的生物学作用来控制或抑制肝癌细胞的增殖、侵袭、转移等生命活动。
分子靶向治疗相比于传统疗法，具有创伤小、不易产生副作用、作用快速、有效率高等优点。
目前，肝癌分子靶向治疗主要以靶向蛋白和靶向信号通路为主。
这些靶向物质包括EGFR、VEGF、mTOR、VEGFR、PI3K、AKT 等，在不同的阶段发挥不同的作用。
例如，在增殖期的肝癌细胞中，靶向VEGF的药物可以抑制肝癌细胞的新生血管生成，从而阻止肝癌细胞的生长。
靶向ERBB2的药物则可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，缓解患者的痛苦。
随着肝癌分子靶向治疗的研究深入，越来越多的新药物被开发出来。
例如，索拉非尼是一种口服多靶点抗肿瘤药物，已经被FDA批准用于治疗转移性肝癌。
索拉非尼是一种抑制多种靶点的药物，可以同时抑制VEGF、PDGF等生长因子受体，从而减缓肝癌细胞的生长。
另外，利妥昔单抗是一种单克隆抗体药物，主要靶向ERBB2受体，已经被批准用于治疗HER2阳性的晚期转移性乳腺癌，目前正在进行针对肝癌的二期临床试验。
肝癌分子靶向治疗的研究未来面临的挑战主要包括以下三个方面。
首先是多靶向抗癌药物的研究。
目前已知的多靶向抗癌药物可同时靶向多个信号通路和蛋白，但其可能会产生更高的副作用。
因此，如何准确控制药物剂量，减少副作用成为研究重点。
其次是针对肿瘤细胞异质性的研究。
由于肝癌细胞的异质性，不同的患者甚至同一患者不同的病灶对药物的反应可能不同，因此如何精准筛选患者并进行个性化治疗，需要更深入的研究。
肝癌分子机制和靶向治疗
肝癌分子机制和靶向治疗肝癌是一种严重的恶性肿瘤，常见于肝硬化患者，并具有高度的恶性程度。
如果未能及时治疗，患者的预后将非常不好。
然而，随着医学技术的不断发展，人们对肝癌的研究和治疗也取得了显著进展。
当前，肝癌治疗的重点是基于分子机制的靶向治疗。
本文将介绍肝癌分子机制及其靶向治疗的进展。
一、肝癌的分子机制肝癌的发生和发展是一个多因素的、渐进的过程，其中紊乱的信号通路和基因异常发挥了至关重要的作用。
以下是肝癌的主要分子机制：1. PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR是一个重要的信号通路，在组织细胞生长、增殖和代谢过程中发挥着重要的作用。
对于肝细胞，这个信号通路的紊乱与肝癌的发生相关。
当PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂引入肝脏细胞时，可以抑制肝癌细胞增殖和侵袭。
2. Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路是一个在细胞命运、增殖和分化中发挥作用的信号通路。
该信号通路的异常激活可以增加肝癌的发生和发展。
而Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂或拮抗剂则可减缓肝癌的发展。
3. 长链非编码RNA在肝癌中，长链非编码RNA（lncRNA）被认为发挥了极其重要的作用。
一些特定的lncRNA已被证实对肝癌的发生和进展产生了影响，例如HULC和MALAT1。
因此，这些非编码RNA可能成为肝癌的治疗靶点。
4. 表观遗传学改变表观遗传学改变主要是指引起基因表达改变的化学修饰，例如DNA甲基化和组蛋白修饰。
在肝癌中，一些基因表达受到表观遗传性改变的控制，这一改变使得这些基因的表达发生变化。
因此，对肝癌的表观遗传学治疗可以防止癌症的发展。
二、肝癌的靶向治疗随着对肝癌分子机制的深入研究和理解，针对这些分子机制的靶向治疗方案正在成为肝癌治疗的主流。
以下是现有的主要肝癌靶向治疗措施：1. mTOR抑制剂作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要成员，mTOR已成为肝癌靶向治疗领域的重要靶点。
肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展
肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展近年来，肝癌的治疗方法中的靶向治疗和免疫疗法取得了一系列的重要突破。
这些新的治疗方法为肝癌患者提供了更好的治疗选择，帮助他们延长生存期和提高生活质量。
本文将对肝癌的靶向治疗和免疫疗法的最新进展进行探讨。
一、靶向治疗靶向治疗是指利用特定的药物或其他物质针对肿瘤细胞的关键分子靶点进行治疗。
这种治疗方法相较于传统的化疗和放疗更为精准，并且在治疗过程中对正常细胞的毒副作用较小。
近年来，一系列靶向治疗药物在肝癌治疗领域取得了成功。
其中，最为重要的是多吉美（Sorafenib）和雷洛替尼（Lenvatinib）。
这两种药物都是多靶点抑制剂，通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散来发挥治疗作用。
临床研究表明，多吉美和雷洛替尼可以显著延长肝癌患者的生存期，提高治疗效果。
除了多吉美和雷洛替尼，还有一些正在研发中的靶向治疗药物也显示出很大的潜力。
例如，卡戴珊（Cabozantinib）和雷尼替尼（Regorafenib）等药物在临床试验中表现出良好的疗效，可能成为未来肝癌治疗的重要选择。
二、免疫疗法免疫疗法是利用激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞的一种新型治疗方法。
通过调节患者自身的免疫功能，增强机体对肿瘤的抵抗能力。
在肝癌的免疫疗法中，最为关键的是抗PD-1免疫检查点抑制剂。
这些药物可以抑制肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1受体结合，从而激活患者的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
临床试验显示，抗PD-1免疫检查点抑制剂可以显著提高肝癌患者的生存率，并且在治疗过程中的毒副作用较小。
除了抗PD-1免疫检查点抑制剂，其他免疫疗法也在肝癌治疗中得到了广泛的应用和研究。
例如，肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法和细胞因子疗法等都取得了一些积极的治疗效果。
三、靶向治疗和免疫疗法的联合应用近年来的研究发现，靶向治疗和免疫疗法的联合应用可以取得更好的治疗效果。
靶向治疗可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，而免疫疗法可以增强机体的免疫功能，两者相辅相成，提高肝癌患者的生存率和治疗效果。
肝癌的分子靶向治疗策略的研究进展
肝癌的分子靶向治疗策略的研究进展肝癌是一种具有高度恶性和复杂性的肿瘤，其治疗一直是医学界的难题。
近年来，随着分子生物学和遗传学的快速发展，肝癌的分子靶向治疗策略取得了显著的研究进展。
本文将重点介绍肝癌分子靶向治疗的研究进展。
1. 肝癌的分子机制肝癌的发生发展与多个信号通路的异常激活和基因突变密切相关。
其中，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路的异常激活在肝癌的发生中起着重要作用。
此外，肝癌细胞的增殖、侵袭和转移也与多个细胞因子和细胞外基质相关。
2. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是通过干扰肿瘤细胞的特定分子靶点，阻断肿瘤细胞的生长和转移能力，从而达到治疗肝癌的目的。
该治疗策略可以减少对正常细胞的损害，提高治疗效果。
3. 分子靶向治疗的研究进展3.1 靶向Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在肝癌中起着重要作用。
近年来，研究人员发现了一些靶向该信号通路的药物，如Wnt抑制剂、β-catenin抑制剂等。
这些药物可以抑制肝癌细胞的增殖和侵袭能力，具有潜在的治疗价值。
3.2 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K/AKT/mTOR信号通路在肝癌中也扮演着重要角色。
研究人员发现，PI3K 抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂等靶向该信号通路的药物可以有效抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，并促进肿瘤细胞凋亡。
3.3 靶向Ras/Raf/MEK/ERK信号通路Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的异常激活在肝癌中也常见。
研究人员发现，针对该信号通路的抑制剂可以有效抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，具有潜在的治疗效果。
4. 分子靶向治疗的挑战与前景尽管分子靶向治疗在肝癌中取得了一定的研究进展，但仍面临着一些挑战。
首先，肝癌的异质性和复杂性使得单一靶点治疗的效果有限。
其次，药物的耐药性也是制约治疗效果的重要因素。
因此，未来的研究需要进一步探索多靶点联合治疗的策略，并寻找新的靶点和药物。
原发性肝癌分子靶向治疗临床进展
期 临床研 究 （ＨＡ Ｐ研 究 ） Ｓ Ｒ 显示索拉非尼显著延长 晚期肝细 胞癌 （ Ｃ 患者 的生存 时问 。６２例 患者被 随机 分为 两组 ， Ｈ Ｃ） ０ 治疗组 （９ ２ ９例 ） 患者 口服索拉 非尼 ４０ ｍ ， ０ ｇ 每天 ２次 ， 照 对 组接受安慰 剂治疗。对 ３ １例 患者死 亡资 料进 行 的分 析显 ２ 示， 索拉非 尼组 和 对 照组 患者 总生 存 率 的风 险 比（ ＨＲ） 为 ０６ ， ．９ 索拉 非尼组 中位生存 期为 １． ０ １个月 ， 而对 照组 为 ７９ ． 个月 。两组 的症 状进 展时 间 （ｑ Ｐ 无显 著差 异 ， ＇＇ ） ＩＳ 索拉 非尼 组和对照组分别 为 ５ ５个 月和 ２ ８个月 。Ｓ Ａ Ｐ研究 提示 ． ． Ｈ Ｒ 索拉非尼组 总体 生存 期增 加 了 ４ ％ ， ４ 这个 结果 具有 显著 意
Ｖ Ｇ －／ Ｅ ＦＲ２ ３和血小板衍生生长 因子受体 ｐ Ｐ Ｇ Ｒ ｐ 酪 氨 （ Ｄ Ｆ —） 酸激酶而发挥抗血管生成效应 ， 并且还能诱 导肝癌 细胞调 亡 Ｊ ｔ ｍｂｒ 等 的索 拉非 尼 Ｉ期试 验 发现 在 ６ 。Ｓｒ ｅｇ ｕ ９个 各种 晚期实体肿瘤患者 中， １例 ＨＣ 有 Ｃ患 者为 确定 的部分 缓解 （ Ｒ） 。Ａ ｏ— ｌ 等人进 行 了 １ 以 晚期 Ｈ Ｃ患者 为受 Ｐ ｊ ｂｕＡｆ ａ 项 Ｃ 试对象 的国际 多 中心、 非对 照 Ⅱ期 临 床试 验 。对 １７例 ３ （ 男性 ９ ， ７ ％ ； ７位 占 １ 中位年龄 ６ ） ９岁 经组织 学确诊且不能 手术治疗的 Ｈ Ｃ患者 ， Ｃ 进行 口服 索拉 非尼 （ ０ ｇ ｂｄ 治 ４０ ｍ ，ｉ） 疗 ， 出现药物相关 的毒性 反应 ， 若 则允 许减 量至 ２ ０ｍｇ ｂｄ ０ ，ｉ 或 ２０ｍ ， ａ ０ ｇ Ｑ 。由研究者在基线期和每 ８周（ 治疗 周期 ） ２个 时进行二维 肿瘤测量 。并将该肿瘤应答 情况进行 以下分 级 ： 完全缓解 （ Ｒ） 部分缓解 （ Ｒ） 轻微缓解 （ Ｃ 、 Ｐ 、 ＭＲ） 。结果 ３例 （．％ ） ２ ２ 达到 部分 缓解 ， ８例 （ ． ％ ） 到 轻 微 缓解 ，６例 ５８ 达 ４ （ ３６ ） ３ ． ％ 的疾病稳定 时 问 （ Ｄ Ｓ ）≥１ ６周。患 者 的 中位疾 病 无进展 时间（Ｔ ） １ｒ 与中位总生存 期 （ Ｓ 分别 为 ４ ２个 月与 Ｐ Ｏ） ．
肝癌的靶向治疗及新药研发进展
肝癌的靶向治疗及新药研发进展肝癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
传统的治疗方法如手术切除、放疗和化疗等效果有限，因此，寻找更加有效的靶向治疗方法和新药研发成为当前肝癌研究的重要方向。
靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性靶点的治疗策略，通过干扰肿瘤细胞的生长、增殖和转移等关键过程，达到治疗肝癌的目的。
近年来，研究人员发现了许多与肝癌发生发展密切相关的靶点，其中包括细胞表面受体、信号通路和肿瘤相关基因等。
这些靶点的发现为肝癌的靶向治疗提供了新的可能性。
一种被广泛研究的靶向治疗方法是抗血管生成治疗。
肿瘤生长和转移需要大量的血管供应，因此，通过抑制肿瘤血管生成可以达到抑制肝癌生长的效果。
目前，已经有多种抗血管生成药物如索拉非尼、阿帕替尼等被应用于临床治疗，并取得了一定的疗效。
然而，由于肝癌的异质性和耐药性等问题，单一的抗血管生成药物治疗效果有限，因此，研究人员正在探索联合应用多种抗血管生成药物的治疗策略，以期提高疗效。
除了抗血管生成治疗，靶向肿瘤细胞的生长信号通路也是一种重要的治疗策略。
目前，已经有多种靶向肿瘤细胞信号通路的药物如索拉非尼、埃克替尼等被应用于临床治疗。
这些药物通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡等机制，达到抑制肝癌生长的效果。
然而，由于肝癌细胞的异质性和信号通路的复杂性，单一的靶向治疗往往难以取得理想的效果。
因此，研究人员正在努力寻找更加有效的靶向治疗策略，如联合应用多种靶向药物或结合免疫治疗等，以期提高治疗效果。
在新药研发方面，研究人员正在不断寻找新的靶点和开发新的药物。
近年来，一些新的靶点如肝癌干细胞、免疫检查点等被发现，并成为新药研发的热点。
例如，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等已经在其他肿瘤治疗中取得了显著的疗效，正在被研究用于肝癌的治疗。
此外，基因治疗、RNA干扰等新技术也为肝癌的治疗提供了新的思路和方法。
总之，肝癌的靶向治疗及新药研发正处于快速发展的阶段。
原发性肝癌研究进展(最终版本)
原发性肝癌西医研究进展原发性肝癌是世界范围内发病率很高的恶性肿瘤之一，全世界每年新增病例超过100万人，尤其以亚太地区居多，发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位[1]。
我国肝癌发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡原因中位居第二[2]。
近年来，随着分子生物学、病毒学及遗传学的进展, 普遍认为原发性肝癌的发生包括外环境致癌因素( 病毒、寄生虫、饮水污染、烟酒、黄曲霉毒素的摄入、)和自身遗传因素相关。
现将近年来有关原发性肝癌西医治疗研究进展综述如下：1. 分子靶向治疗分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。
分子靶向药物的选择性高，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效地干预受该标志性分子调控和密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[3]。
索拉非尼(sorafenib)是一种口服的有活性的多激酶抑制剂，具有对抗酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性[4]。
因而，这种药物可以靶向两个主要通道，通过阻止血管生成和通过阻止Ras/MAPK激活细胞增殖来阻止肝癌形成。
临床前研究显示在HCC异种移植模型中其表现出抗肿瘤活性[5]。
137例晚期HCC患者的n期临床试验显示索拉非尼可使35%患者的病情稳定持续达4个月,所有患者的中位生存期为9.7个月，部分应答率低于10%。
有趣的是，有Ras/MAPKK 途径激活的患者可存活178d，未激活者仅存活46d%。
2.射频、介入治疗RFA 系统由射频发生器、电极针、中性电极板及患者一起构成的闭合循环环路，在影像技术导引下将射频电极插入PHC组织，通过电流方向的改变引起局部组织中离子振动，摩擦产热，局部温度增高使肿瘤组织迅速发生凝固性坏死，直接原位杀死肿瘤细胞。
①直径≤3cm的小肝癌，RFA可以取代手术切除成为首选治疗。
肝癌靶向治疗的研究进展
肝癌靶向治疗的研究进展肝癌是一种高度恶性的肿瘤，常常被称为“沉默的杀手”。
尽管早期发现和治疗可以大大提高肝癌患者的存活率，但在大多数情况下，肝癌常常到达晚期才被发现，这大大降低了治疗的效果。
目前，外科手术、放射治疗以及化疗是主要的治疗方式，但这些治疗方法往往伴随着严重的副作用，同时也不能完全根治肝癌，并且往往导致复发和耐药。
因此，为了提高治疗效果，减轻副作用，研究人员开始探索肝癌靶向治疗。
肝癌靶向治疗是指利用靶向药物针对癌症细胞中的特定靶点进行治疗。
这些靶点可能包括肿瘤细胞生长因子、信号转导途径、代谢途径等。
靶向治疗具有高度的选择性，相较于传统的治疗方法，可以更加有效地杀死癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害。
近年来，肝癌靶向治疗取得了长足的进展，以下将分别介绍肝癌靶向治疗中的几个重要靶点和药物。
1.CDK4/6抑制剂CDK4/6是一组蛋白质激酶，它们参与了细胞周期的调控，促进了细胞增殖和分裂。
在癌细胞中，CDK4/6的活性显著增强，导致细胞不受控制地增殖，因此CDK4/6被认为是癌细胞的重要靶点。
目前，多个CDK4/6抑制剂已经被开发出来，并且正在进行临床试验。
其中包括palbociclib、ribociclib、abemaciclib等。
这些药物通过抑制CDK4/6的活性，导致细胞周期停滞，从而达到治疗肝癌的效果。
2.PI3K抑制剂PI3K是一个重要的信号转导通路，在癌细胞中往往过度活跃。
因此，PI3K成为了药物研发的靶点之一。
PI3K抑制剂包括idelasib、copanlisib、buparlisib等。
这些药物可以抑制PI3K的活性，从而抑制癌细胞的增殖和迁移。
3.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂PD-1和PD-L1是免疫检查点的蛋白质，在癌细胞中往往过度表达。
这些蛋白质会抑制免疫系统的正常反应，从而允许癌细胞逃避免疫攻击。
PD-1和PD-L1的抑制剂包括nivolumab、pembrolizumab等。
原发性肝癌的分子靶向治疗研究新进展
床肿瘤学会（ ｓ ｏ 秘书长 ， ｃｃ ） 全国癌症康复与姑 息治疗委 员会副主任 ， 解放军全军 医学科技委 员会理事、 肿
瘤和血 液病 专科 学会 常委 ， 国家 Ｓ Ｄ Ｆ Ａ和 解放 军 药监 局 新 药评 审专 家 ， 北京 希 思科 临床 肿 瘤 学研 究基 金 会 秘
书长 ， 中华医学会 江苏省肿瘤学会副主任 ， 江苏省抗癌协会副理事长兼化疗委 员会副主任 ， 江苏省 中西 医结 合 学会 肿 瘤专科 学会 主任 和 南京 军 区 医学科 技 委 员会 常委 兼肿 瘤 委 员会 主任 等 ； 临床 肿 瘤 学 杂 志》 系《 主
瘤 中心主任 兼 国家药物 临床 试验机 构 主任 。 长期 从 事肿 瘤 内科 临床 与科研 工作 ， 擅 长 消化 系统肿 瘤和 骨转 移癌 的 药物 治疗 。曾发表 论 文 １０多篇 ， 写专 著 ２ ８ 编 ８部 ； 先 后 获得 省 部级 科技 成果 一等 奖 ２项 、 等 奖 ２项 、 等 奖 ５项 及 四 等 奖 ２项 。 多次 二 三 荣获 军 队“ 秀 中青年科 技 干部 ” 科 技 英 才奖” 是 江 苏省 “ 优 和“ ， 中青年 科技 人 才基金 重点 支持 专 家” “ 秀科技 工 作 者” “ 、优 和 省级 有 突 出贡 献 的 中青 年 专 家” 享 受 国务 ； 院特 殊 津贴和 军队特 殊津 贴 。兼任 南京 东南大 学、 南京 中 医药 大学及 上 海 第二 军 医 大学硕 士和博 士研 究生导 师 ， 京 军 区博 士后 科 研 工作 站 学术 委 员和 导 师 ； 国临 南 中
个月 ， 素有 “ 中之 王 ” 癌 的称 号 ， 然 介 人栓 塞 化 疗 、 虽
全身 化疗 及射 频消 融等 各种 治疗 手段 被广 泛应 用 于
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肝癌分子靶向治疗研究进展摘要】随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。
近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，本文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。
【关键词】肝癌分子靶向治疗【中图分类号】73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）15-0008-02随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用，称之为“分子靶向治疗”。
近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
一、肝癌中的靶向分子分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有力的打击。
随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。
在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC、PTEN、IGF-2、BRCA2、β-catenin、c-myc和cyclin D1等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路；新生血管异常增生等。
总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础[1]。
二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状1. 多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美）是一种选择性地抑制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。
因此，具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的目的。
在多项国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好[2]。
目前索拉非尼已批准用于治疗不能手术的晚期肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。
索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日2次，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等[3]。
2. 抗血管内皮生长因子及其受体药物贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，阿瓦斯丁）是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。
近年来，有学者将贝伐单抗用于不能手术、介入治疗的晚期肝癌病人的治疗，取得了较好的效果[4]。
舒尼替尼（Sunitinib，商品名：Sutent）由于与索拉非尼作用机制有所类似，有学者将其试用晚期肝癌的治疗；Zhu等报道了一项开放性II期临床研究，显示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究[5]。
近年来实验研究发现沙利度胺（Thalidomide，反应停），其通过抗血管生成作用和细胞因子调控起到抗肿瘤作用，又重新受到重视 [6]。
3. 抗表皮生长因子及其受体药物西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux，爱必妥）是一种IgG1单克隆抗体，可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞的凋亡。
其在治疗30例晚期肝癌患者的II期临床研究中发现，西妥昔单抗对肝癌的抗肿瘤作用不明显[7]。
同样，如拉帕替尼、吉非替尼（Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙）和厄洛替尼（Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯），选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，治疗不能手术的晚期肝癌的临床研究结果都不能令人满意[8-10]。
4. 多靶点抗叶酸药物培美曲塞（Pemetrexed）是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
但是一项多中心的培美曲塞（600 mg/m2）治疗21例晚期肝癌的II临床研究，观察到仅4例SD，14例疾病进展，另3例无法评估，中位TTP 5.2月，认为单用培美曲塞疗效有限[11]。
5. 其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物重组人血管内皮抑素（Endostar，商品名：恩度）作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而受关注。
美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。
而我国学者经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素（YH-16）。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，应用恩度来治疗肝癌初步取得一定疗效，值得进一步关注[12]。
其他一些分子靶向药物如mTOR抑制剂、尼妥珠单抗、整合素αvβ3的单克隆抗体等药物也逐渐进入临床试验[13]。
三、肝癌未来分子靶向治疗的策略目前，分子靶向药物使用的适应范围还无统一意见。
尽管一系列临床试验结果提示，针对无法手术切除的肝癌或者肝癌术后复发转移等情况，可应用分子靶向药物来延长晚期患者的生存期；但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展。
从作用机制和临床研究结果看，分子靶向药物与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长，而非细胞毒效应。
因此联合不同作用通路和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。
如在大肠癌西妥昔单抗+贝伐单抗+依立替康联合应用有协同作用，中位生存时间已经延长到33个月。
未来应重点研究不同分子靶向药物之间的互相联合，如多激酶抑制剂索拉非尼联合抗血管形成药物（贝伐单抗），或者分子靶向药物联合新型细胞毒化疗药物（如吉西他滨、奥沙利铂等），通过规范的临床试验明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，寻求治疗晚期肝癌的高效方案[14]。
另外，针对个体差异和遗传多态性的存在，积极寻找可以预测不同分子靶向药物疗效的分子生物学标记，找准靶点、选对患者，对特定的肿瘤患者实施个体化治疗。
四、展望随着对肝癌发病机制的阐明和新的分子靶向药物的研发，给晚期肝癌患者提供了靶向治疗的机会。
业已证实多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期肝癌疗效明显、安全性好，已成为第一个可以显著延长晚期肝癌患者的生存期的系统治疗性药物和新的标准；此外，联合化疗药物或其他分子靶向治疗药物治疗的结果令人鼓舞。
但是诸多问题需要解决：①能否作为一线治疗和术后抗复发转移的辅助治疗以及应用多长时间、何时停药、最佳生物学剂量？②目前大样本的临床试验较少，如何治疗前检测靶点表达和突变，如何个体化选择药物来提高疗效，而不是盲目地选择分子靶向药物？③怎样选择靶向药物与其他治疗方法联合应用才能产生相加或协同作用？总之，分子靶向治疗针对性强、毒性小，在晚期肝癌的应用前景很大，这类药物可能是未来治疗肝癌最有潜力和最有希望的方法之一。
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