TACE术后肝癌微环境的改变与分子靶向药物治疗-完整版本

570.64
N=40
HIF-1α
154.94
198.62
术前1天
与对照组相比 P=0.000
术后1天
术后1周
与TACE术前1天比较 与TACE术前1天比较
P=0.000
P=0.027
贾中芝等.中国介入影像与治疗学.2010;7(2):117-20.
血管生成：VEGF水平升高
• TACE后肿瘤微环境缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-α上调，继 而引起VEGF上调以及肿瘤血管生成增加
VEGFR-2
细胞核
Angiogenesis
内皮细胞或周细胞
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肝癌发生微环境、靶向干预后的变化？
肝癌TACE后局部微环境的变化！
细胞凋亡：凋亡指数（AI）升高
• TACE通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡诱导基因表达升高， 促进细胞凋亡抑制基因表达下降，从而诱导细胞凋亡
82.6143
P ＜0.01
细胞凋亡指数数值
P ＜0.05 N=8
18.24
11.83
N=8 10.28
单纯手术组
TACE组
单纯手术组
TACE组
PI （%） SPF （%）
肖恩华等. 临床放射学杂志.2001;20:624-27.
肿瘤组织缺氧： HIF-1α 水平升高
TACE栓塞 部分微血管
导致
病灶局部急性 缺血、缺氧
诱导
HIF-1α 表达与释放
• bFGF作为重要的促血管生成因子, 协同VEGF促进血管生成
0.56 0.40
0.74
N=32
bFGF （ng/mL)
对照组
TACE后3天
TACE后2周
张建峰等.现代生物医学进展.2008:8(11):2044-46.
TACE术后
反复TACE——肝纤维化程度加重
Ug/ml
不肝 同纤 时维 间化 的四 测项 定指 （标
% %
肝硬化CT分级（%）
50.0
患
42.9
者
比
33.9
35.7
列
（
）
16.1
17.9
0 无肝硬化
Ⅰ级
Ⅱ级
0 Ⅲ级
3.5 0 Ⅳ级
肝功能Child-Pugh 分级（%）
92.9
患 者
71.4
比
列
（
）
25.0
7.1 3.6
0
A级
B级
C级
多次TACE≥8次，观察患者首次TACE前，最后一次TACE后1-2个月的肝硬化形态分级、肝功能 Child –Pugh分级；N=56; P< 0.001
胞和炎症细胞、免疫细胞等 • 细胞外基质——各种蛋白、酶、细胞因子（如EGF
、VEGF、FGF、TGF等） • 其他化学分子
协同作用导致肿瘤增殖、侵袭、转移
Hede K. Environmental protection: studies highlight importance of tumor microenvironment. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(15): 1120-1121
TACE术后肝癌微环境的改变 与
分子靶向药物治疗
郑州大学第一附属医院 管生
目录
• 肝癌微环境简介 • TACE术后肝癌微环境的一些变化 • TACE联合靶向药物治疗HCC的理论依据 • 首次TACE联合靶向药物治疗HCC的意义
肝癌微环境
肝癌的微环境——复杂的综合系统 • 细胞——肿瘤实质细胞、TAF、HSC、肝窦内皮细
*
**
N=20 *P<0.05,与TACE术前比较
** P<0.01，与TACE术前比较
*
**
** *
）
*
**
TACE术前
TACE间隔：1个月
第1次TACE 术后1个月
第2次TACE 术后1个月
第3次TACE 术后1个月
孔健等.中华肝胆外科杂志.2002;8(7):414-17.
反复TACE——更多肝功能损伤
TACE组 N=21
6.15000
单纯手术组 N=42
于继徐.中国医学影像技术.2003;19(9):1157-59.
细胞增殖：增殖指数（PI）、S期细胞比率(SPF)下降
• TACE对肿瘤细胞增殖活性有抑制作用，其影响因素：
– 化疗药物对DNA的直接损伤 – 栓塞所致的缺血缺氧对DNA合成影响
19.03
肝细胞癌微环境中的信号传导
KIT/Flt-3/ RET
Raf
MEK
Ras
细胞凋亡
ERK
细胞核
EGF PDGF
VEGF 增殖 存活
肿瘤细胞
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
旁分泌刺激 PDGF-β
VEGF
PDGFR-β 细胞凋亡
Ras Raf MEK ERK
肿瘤与微环境网络
•肿瘤增殖——微环境平衡失调（免疫细胞、抑癌基因的失活等） •转移——癌细胞释放若干因子（信号），激活含VEGFR1的造血
干细胞(HPCs)，释放出VEGF等因子使HPCs先于癌细胞到达靶 器官，营造一个适宜癌细胞转移灶生存及增殖的微环境 • 扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间相互作用，可能与器官 本身的特性或一些与细胞移动及黏附相关的蛋白质相关
肿瘤发生、发展、转移的整个过程中信号传导起着关键作用
VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature, 2005, 438(7069): 820-827
Bone marrow cells in the 'pre-metastatic niche': within bone and beyond. Cancer Metastasis Rev, 2006, 25(4): 521-529
血管生成：VEGF阳性表达，MVD值增高
• 与VEGF阴性表达患者相比，VEGF阳性患者的微血管密度 （MVD）升高
55.78
P ＜0.01 N=63
30.00
MVD
VEGF阴性组
VEGF阳性组
Wang B, et al. Acta Radiol.2008;49(5):523-9.
TACE后：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）升高
128.42
P ＜0.05 N=40
87.41
血清VEGF （pg/ml）
TACE前
TACE后
丁罡等.实用癌症杂志.2010;25(5):464-66.
TACE后VEGF升高，肿瘤血管迅速增长
TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF-1α因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长
Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.