肝癌分子靶向治疗的基础和临床应用进展

全身状况 肝功能 肝外转移 血管侵犯 肿瘤数目 肿瘤大小
治疗选择
国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范（2011版） ——肝癌多学科综合治疗模式
PS 0-2
HCC PS 3-4
ChiБайду номын сангаасd-Pugh A/B
无
有
Child-Pugh C
无
有
1个
2、3个
≥4个
< 5cm
≥5cm ≤3cm
＞3cm
·手术切除 ·局部消融 ≤3cm ·肝移植
HCC发生的分子基础
HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通 路： 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活
➢ 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR) ➢ 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK,
PI3K/AKT, Wnt ) ➢ 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
< 3 cm, PST 0
1 HCC
Portal pressure/ bilirubin Increased
Normal
3 nodules ≤ 3 cm
Associated diseases
No
Yes
Intermediate stage (B)
Multinodular, PST 0
Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PST 1–2
Erlotinib Cetuximab
Sorafenib
HCC
Stage 0 PST 0, Child–Pugh A
Stage A–C PST 0–2, Child–Pugh A–B
Stage D PST > 2, Child–Pugh C
Very early stage (0) 1 HCC < 2 cm
Carcinoma in situ
Early stage (A) 1 HCC or 3 nodules
自身疾病
• 非酒精性脂肪性肝炎 • 糖尿病 • 代谢紊乱综合征 • 自身免疫性肝病 • 遗传性疾病
肝细胞癌的综合治疗
手术切除 肝脏移植 局部消融
RFA，微波 PEI HIFU ，纳米刀（Nanoknife ）
肝动脉介入
HAI，TACE DC-Berd，SIRT-Y90
系统治疗
基础肝病管理（保肝抗病毒等） 分子靶向治疗（SOR） 系统化疗（FOLFOX4） 生物免疫疗法 其他治疗（中医药等）
新生血管异常增生(如VEGF)
M J Wolf, et al. Oncogene 29: 5006-5018
肝细胞癌的靶向治疗药物进展
Melchiorre Cervello, James A. McCubrey: Targeted therapy for hepatocellular carcinoma: novel agents on the horizon. Oncotarget,3:236-160,2012
HCC靶向治疗研究的困境
——尚未发现有效的驱动基因
非小细胞肺癌
肝细胞癌
*肝细胞癌突变基因的异质性太强，尚未发现有效的驱动基因
c-met MTOR FGF19/FGF4 MEK unknown unknown unknown unknown unknown unknown unknown unknown
HCC靶向治疗研究的困境
——单靶点药物研究失败
➢ 目前研究证实对肝癌有效的两个靶向药物均为多靶点，单靶点药物研究均失败
靶点及靶向药物
EGFR通路
TKI:
厄洛替尼 拉帕替尼
吉非替尼
Ab:
西妥昔单抗
VEGF通路
TKI:
索拉非尼
瑞戈非尼
Ab:
贝伐单抗
RAF通路
TKI:
索拉非尼
瑞戈非尼
mTOR通路
依维莫斯 替西罗莫斯
肝癌分子靶向治疗的基础 和临床应用进展
目录
A
肝细胞癌的诊治现状
B
肝细胞癌分子靶向治疗的生物学基础
C
肝细胞癌分子靶向治疗的临床实验进展
D
肝细胞癌的分子靶向药物临床联合应用
E
小结
肝细胞癌的诊治现状
肝癌-全球常见，中国高发
➢全球每年新发HCC，中国占到50.5%； ➢全球因HCC而死亡的患者中，也有51.3%发生在中国； ➢中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。
Eric I. Marks, et al. Current Cancer Drug Targets, 2016, 16, 53-70
HCC靶向治疗研究的困境
——HCC靶向新药研究纷纷失败
Why？
HCC靶向治疗研究的困境
—— 共病体、异质性
异质性
共病体
HCC的异质性
Kornelius Schulze. Journal of Hepatology 2016 vol. 65 j 1031–1042
·手术切除 ·TACE+消融 ·肝移植
·TACE ·手术切除 ·+局部消融 ·肝移植
·TACE ·手术切除 ·放疗 ·分子靶向治疗 ·系统化疗
·放疗 ·分子靶向治疗 ·系统化疗
·支持对症治疗 · 肝移植
·支持对症治疗
国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范（2017版） ——肝癌临床分期及治疗路线图
BCLC分期指导下的肝癌综合治疗
肝细胞肝癌的危险因素
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
• HBV 感染（中国和东亚） • HCV 感染（欧美和日本）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 黄曲霉毒素暴露（非洲、中国和东亚） • 水源污染（蓝绿藻类毒素，中国和东亚国家） • 吸烟（高收入国家） • 酗酒（欧美、中国和东亚）
晚期肝细胞癌标 准治疗
End stage (D)
Resection
Liver transplantation
Curative treatments (30%) 5-year survival (40–70%)
PEI/RFA
TACE
Sorafenib
Palliative treatments (50%) Median survival 11–20 months
Symptomatic treatment (20%)
Survival < 3 months
Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2011;53:1020-2. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698-711.
肝细胞癌分子靶向治疗 的生物学基础