分子靶向药物在肝癌治疗中的应用 (2)模板

三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌
临床应用与临床试验之间的关系
TACE联合索拉非尼的应用
哪些人群获益？
TACE应用的频率？
索拉非尼给药时机？
TACE是中期HCC的标准治疗
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:

抑制VEGFR和PDGFR
阻断肿瘤血管生成 抑制肿瘤细胞增殖
阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路
双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用
肿瘤细胞
内分泌环 EGF 旁分泌刺激 PDGF-
PDGFR-
内皮细胞或外周血管
VEGF
VEGFR-2
肝癌
有肝脏疾病 78%
无肝脏疾病 22%
数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果
基础疾病治疗
在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病 （慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗
在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、 放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时， 宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗 病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的 抗病毒治疗
半衰期
与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的
异种蛋白反应
理 想 的 肿 瘤 靶 点
1 2
是一种对恶性表型非常重要的大分子
在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测
3 4 5
与临床结果具有明显相关性
索拉非尼（Sorafinib，多吉美）
2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为 晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第 一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应 用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸 /苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等 多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号 传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、 PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细 胞的生长。
对症治疗
一、分子靶向药物概述
什么是靶向治疗？
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片 段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性 地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞
特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以
其他治疗——生物治疗
生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降 低术后复发率 适当应用胸腺肽α1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和 抗肿瘤作用 乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素 及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率
其他治疗——抗病毒治疗
具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意 检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动 抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均 有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往 往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果 如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒 治疗，可选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽 α1等
DCR：EASL 100% RECIST 92%
1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium . 2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.
小
结
必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗
应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治 疗的模式
制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择 或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治 疗（分子靶向治疗、化疗…）等多种手段提高总体 疗效 立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未 来发展的重要方向
终末期 (D)
相关疾病 无 有 射频消融术 TACE
肝移植
索拉非尼 姑息疗法
根治疗法
Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43. Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2. Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.
RAS
Apoptosis
RAS RAF RAF
VHL
MEK
线粒体
HIF-2
线粒体
MEK
ERK
细胞核
EGF PDGF VEGF Proliferation Survival
程序性死亡
ERK
血管发生： 分化 增殖 转移 小管形成
细胞核 多吉美
多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT
二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗 中的地位
基础病治疗 分子靶向治疗
系统化疗
中医药治疗
其他治疗
HCC治疗棘手的重要原因： 同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病
我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、 消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此 , 有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗
临床适应症
治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。
用法用量
推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每 日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益 或不能耐受的毒性反应 索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂 量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒 副反应。
用药注意事项
高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次 服药时也无需加大剂量。 手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反 应 ，多为1到2级，且多于服药6周内出现。 索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损 的患者中的暴露量会升高。
分子靶向药物在肝癌治疗中的应用
大连六院介入科 李本科
内容提要 一、分子靶向药物概述 二、索拉菲尼在肝癌内科治疗中的应
用
三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞 癌
BCLC分期是临床上最常用的分期系统
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
分子靶向治疗——索拉非尼在HCC治疗中的地位

多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延 缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较 好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有 临床获益，疗效相似 已获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准， 用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC 应用时要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好 的B级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获 益更大 索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多 获益
START2
ECOG PS 0,1 Child-Pugh ≤7 BCLC B期 80.9%
亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月 中国中位TTP：10.6个 月 中位PFS：10.3个月
JOHNS HOPKINS3
ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7%



系统化疗
20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗 肝癌 多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较 低(一般<10%) 仅个别研究提示：含ADM的系统化疗可能延 长晚期HCC患者总生存时间，但可重复性差， 毒副反应明显，严重影响其临床应用和治疗效 果
系统化疗
亚砷酸注射液 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分 2004年, 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注 射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用 亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证， 成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝 癌的系统化疗药物
中医药治疗
中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生 活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手 段 我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消 癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂 型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验, 具有一定 的疗效 但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学 证据加以充分支持
终末期 (D)
相关疾病 无 有 射频消融术
生存率20% 中位生存期20 月
TACE
肝移植
索拉非尼 姑息疗法
根治疗法
Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌 1个 HCC 门脉压力/胆红素 升高 正常 手术切除
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0 3 个结节 ≤3cm
中期 (B)
多结节， PST 0
晚期 (C)
门脉侵犯， N1, M1, PST 1–2
4
具有更高的疗效
对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
3
对耐药性细胞的杀伤作用
靶向药物与化疗药物的协同作用
以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的 肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病灶
理想的靶向抗肿瘤药物
与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
对症治疗
索拉非尼是唯一被证实 延长晚期HCC患者生存的标准治疗
索拉非尼显著延长总生存时间（OS）
SHARP研究1
中位OS： 索拉非尼：10.7月 安慰剂：7.9月
Oriental研究2
中位OS： 索拉非尼：6.5月 安慰剂：4.2月
1.Llovet JM, et al. N Engl J Med.2008;359:378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncology.2009;10:25-34.
D期ຫໍສະໝຸດ Baidu
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌 1个 HCC 门脉压力/胆红素 升高 正常 手术切除
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0 3 个结节 ≤3cm
中期 (B)
多结节， PST 0
晚期 (C)
门脉侵犯， N1, M1, PST 1–2
分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
传统化疗的缺点
对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心
毒副反应明显
1
选择性杀伤作用肿瘤细胞
2
靶 向 药 物 优 点
分子靶向治疗
肝癌发病机制复杂 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路 和新生血管增生异常等密切相关 多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜 在靶点 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复 发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势
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代表性药物——索拉非尼
TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC。 是否是很好的结合？
联合治疗均证实治疗中晚期HCC疗效显著
TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCCⅡ期研究
研究 入组标准 结果
SPACE1
Child-Pugh A v ECOG PS = 0 v BCLC B期 100%
整体人群疾病进展风险降低20.3% 亚太人群疾病进展风险降低28%