某原料药工艺风险评估
药品生产过程质量风险评估报告模板
药品生产过程质量风险评估报告模板XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告起草人：审核人：审核人：批准人：质量风险管理号：QRM-起草日期：审核日期：审核日期：批准日期：XXXX药业有限公司年月年月年月年月日日日日目录XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告1、简介2、目的3、范围4、引用资料5、风险管理小组组员及职责分工6、质量风险管理流程7、风险管理过程8、风险管理总结及结论9、风险管理回顾审核XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告1.简介：产品概述：XXXX胶囊为以化学原料药XXXX和适量等辅料制成的化学药胶囊剂制剂，为耳鼻喉科及皮肤科用药类非处方药药品。
用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及灼烧感。
口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。
亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状和体征。
规格为10 毫克；贮藏：遮光，密闭保存；包装：铝塑泡罩包装。
每板6粒，每盒1板；每板6粒，每盒2板；每板12粒，每盒1板，每板4粒，每盒1板。
有效期：30个月。
生产批量：35万粒，140万粒。
主要生产工艺过程及参数：过筛：取XXXX、乳糖、硬脂酸镁及羟丙纤维素分别过100目筛。
预混合：批量为35万粒用SYH-200型三维运动混合机进行，混合速度900转/分，混合时间20分钟；批量为140万粒的预混合和35万粒相同，但原辅料均分4等分进行4次混合。
粘合剂15%聚维酮K30的乙醇溶液的配制：按聚维酮K30：95%乙醇量=：（重量比）进行配置，溶解完全100目滤布过滤。
制软材：上述预混合好的细粉，用GHL-250型高效混合制粒机中（每次35万粒量），设定混合I和切割I开动设备混合10分钟后，徐徐加入粘合剂(15%聚维酮K30的乙醇溶液)，加完后继续混合3-4分钟，收集软材。
制粒：用YK-160型摇摆式颗粒机制粒，筛网目数为24目。
干燥：湿颗粒用GFG-120型高效沸腾干燥机干燥，每次干燥量为35万粒胶囊的颗粒量，控制干燥温度为50℃～70℃，干燥时间20分钟。
原料药生产风险评估与控制
原料药生产风险评估与控制原料药生产风险评估是一个全面的过程，它涉及到对原料药生产的各个环节进行系统的分析，以确定可能存在的风险，并评估这些风险对生产过程和产品质量的影响。
这一过程的关键在于早期识别和评估风险，以便采取相应的控制措施。
在原料药生产过程中，风险可能来源于多个方面，如原料的质量、生产设备的性能、生产工艺的合理性、生产环境的控制等。
为了有效地评估这些风险，我们需要采用科学的方法和工具，如风险评估矩阵、故障树分析等。
通过这些方法，我们可以对风险进行定量和定性的评估，以便更好地理解风险的大小和性质。
一旦我们识别出潜在的风险，下一步就是制定相应的控制措施。
这些措施可能包括改进生产工艺、提高原料质量、加强设备维护等。
在制定控制措施时，我们需要考虑到措施的可行性和有效性，以确保风险能够得到有效的控制。
然而，仅仅识别和控制风险是不够的，我们还需要对风险进行持续的监控和评估。
这是因为原料药生产过程中可能出现新的风险，或者已知的风险可能会发生变化。
因此，我们需要建立一个完善的风险管理体系，以便能够及时发现和应对风险。
在原料药生产过程中，人员培训和质量意识也是非常重要的。
我们需要确保所有员工都具备必要的技能和知识，以便能够有效地识别和控制风险。
同时，我们还需要培养员工的质量意识，让他们明白质量是原料药生产的生命线。
我深知，原料药生产的风险无处不在，从原料的采集、加工到成品的包装、运输，每一个环节都可能成为风险的温床。
因此，我倡导一种全面的、系统的风险评估方法。
我运用风险评估矩阵，对每一个可能的风险点进行深入剖析，对其可能带来的影响进行定量与定性评估。
在风险控制方面，我坚持以人为本的原则，认为人的思维、情感和创造力是风险控制的核心。
我倡导提升员工的质量意识，通过培训和教育，让每一个员工都深刻理解到，他们的工作不仅仅是一项职责，更是一种对患者健康的承诺。
我坚信，只有通过情感的投入和个性化的管理，才能真正实现风险的控制。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
如何完成原料药中元素杂质的风险评估报告
如何完成原料药中元素杂质的风险评估报告一、元素杂质控制的法规背景药品中的元素杂质不能给患者带来任何治疗益处，其需要被限制在一定限度，否则其进入人体可能造成急性或慢性中毒。
国际人用药品注册技术协调会ICH 在2014年12月公布了元素杂质指南Q3D，期待其执行以保护所有患者的公共健康。
接着各大药监机构也陆续公布了具体指南和药典附录要求，如美国在2018年8月公布Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry指南并要求执行美国药典<232> ELEMENTAL IMPURITIES—LIMITS和<2232> ELEMENTAL CONTAMINANTS IN DIETARY SUPPLEMENTS；欧盟在2018年12月颁布CERTIFICATION POLICY DOCUMENT Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality并在EP5.20. Elemental impurities和2.4.20 Determination of elemental impurities项下注明具体要求；日本在JP上要求执行Controlof Elemental Impurities in Drug Products和2.66 Elemental Impurities Procedures；中国CDE2020年10月在网站上已经公开征求ICH指导原则《Q3D （R2）：元素杂质指导原则》的征求意见稿，并在中国药典第四部附录2321中包含了砷、铬、汞、铅测定法。
如今，原料药企业按照ICHQ3D基于风险进行内部的系统评估和控制是基本的要求，同时在向各大药监系统提交原料药DMF 中也需要提供必要的信息。
如：EDQM在2019年1月执行的前述CEP递交要求申请文件包含的内容中3.2impurities项下明确规定企业必须进行元素杂质的评估，自行决定是否提交评估报告，但至少提交在评估基础上的元素杂质的讨论信息。
药品生产过程质量风险评估报告
XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告质量风险管理号：QRM-起草人：起草日期：年月日审核人：审核日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日XXXX药业有限公司目录XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告1、简介2、目的3、范围4、引用资料5、风险管理小组组员及职责分工6、质量风险管理流程7、风险管理过程8、风险管理总结及结论9、风险管理回顾审核XXXX胶囊生产过程质量风险管理报告1.简介：1.1产品概述：XXXX胶囊为以化学原料药XXXX和适量等辅料制成的化学药胶囊剂制剂，为耳鼻喉科及皮肤科用药类非处方药药品。
用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及灼烧感。
口服药物后，鼻和眼部症状及体征得以迅速缓解。
亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状和体征。
规格为10 毫克；贮藏：遮光，密闭保存；包装：铝塑泡罩包装。
每板6粒，每盒1板；每板6粒，每盒2板；每板12粒，每盒1板，每板4粒，每盒1板。
有效期：30个月。
1.2生产批量：35万粒，140万粒。
1.3主要生产工艺过程及参数：1.3.1过筛：取XXXX、乳糖、硬脂酸镁及羟丙纤维素分别过100目筛。
1.3.2预混合：批量为35万粒用SYH-200型三维运动混合机进行，混合速度900转/分，混合时间20分钟；批量为140万粒的预混合和35万粒相同，但原辅料均分4等分进行4次混合。
1.3.3 粘合剂15%聚维酮K30的乙醇溶液的配制：按聚维酮K30：95%乙醇量=1.5：8.5（重量比）进行配置，溶解完全100目滤布过滤。
1.3.4制软材：上述预混合好的细粉，用GHL-250型高效混合制粒机中（每次35万粒量），设定混合I和切割I开动设备混合10分钟后，徐徐加入粘合剂(15%聚维酮K30的乙醇溶液)，加完后继续混合3-4分钟，收集软材。
1.3.4制粒：用YK-160型摇摆式颗粒机制粒，筛网目数为 24目。
原料药共线风险评估流程
原料药共线风险评估流程原料药共线风险评估流程是一种综合评估方法，用于评估原料药供应链中的共线风险。
共线风险是指多个原料药在供应链中同时出现风险的情况，可能导致生产中断、质量问题或供应不足等不利后果。
为了减轻和管理这些风险，供应商和制药企业可以借助共线风险评估流程来识别和评估潜在的共线风险，并采取相应的风险控制措施。
首先，共线风险评估流程的第一步是收集和整理相关数据。
此步骤包括收集原料药的供应链信息、相关供应商的经营和质量数据等。
这些数据有助于了解原料药的来源和质量稳定性，为后续分析和评估提供依据。
接下来，进行共线风险的定性评估。
通过对收集到的数据进行分析，评估原料药供应链中存在的共线风险。
评估的重点可以包括供应商的稳定性、质量管控措施、规模扩大的潜在风险等方面。
评估结果可以根据风险等级划分，以便后续的风险管理工作。
然后，进行共线风险的定量评估。
定量评估是利用数学和统计方法对共线风险进行量化分析。
这可以通过建立风险评估模型、采用概率论和统计学等方法来实现。
定量评估可以提供更具体和准确的风险评估结果，有助于制定相应的应对措施。
最后，根据评估结果制定相应的风险管理计划。
根据评估结果，供应商和制药企业可以制定相应的风险管理策略和措施，以减少共线风险带来的不利影响。
例如，可以采取多源供应、建立备用供应商、加强质量管控等措施，并与供应商建立紧密的合作关系，共同应对潜在的共线风险。
总之，原料药共线风险评估流程是一种有效的方法，用于评估和管理原料药供应链中的共线风险。
通过收集、整理、定性和定量评估相关数据，制定相应的风险管理计划，供应商和制药企业可以更好地应对共线风险，确保原料药供应的稳定性和质量安全。
化学原料药生产过程中的质量风险管理
化学原料药生产过程中的质量风险管理摘要：药品作为影响人们生命健康的商品，其中化学药已成为市场上的重要品种，但也存在原料药质量问题和安全问题。
化学原料药生产过程繁琐、工艺复杂、污染风险高，需要实施质量风险管理，掌握更多数据，判断后续可能产生的质量影响，实施有效措施减小风险的产生，制定有效控制风险措施，使化学原料药产品质量得到保证。
本文主要阐述化学原料药生产过程中质量风险管理相关措施，仅供参考。
关键词：化学原料药；生产过程；质量风险管理化学原料药在生产中实施质量风险管理工作，要从多方面多内容出发，积极开展质量风险管理工作，提升质量管理水平，优化化学原料药的生产管理流程，确保产品质量，使其符合市场发展需求。
一、阐述化学原料药生产药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目地的调节人的生理机能并规定有适应症或者主治功能、用法和用量的物质，为人们治病提供保证。
在制药过程中，要重视实施化学原料药生产工作。
制备化学原料药流程多且复杂，需要更多的技术人员参与方可顺利完成生产过程。
化学原料药要先根据规定管控生产流程，使生产操作能够正常实施进行，同时要夯实药物原料基础，保证后续工作可以正常实施。
化学原料药生产一般会有多项化学反应，此些化学反应需要在指定单元内进行，同时能改变物料的化学结构。
由探究可知，化学原料药产生的风险影响着化学原料药的质量，因此要重视化学原料药的生产过程，减小风险产生的可能性。
并且也需要在日常加强风险管理，避免出现影响化学原料药生产的不良因素，提升化学原料药生产质量和水平，推动药品行业发展，保证在激烈的市场竞争中占据一席之地。
1]二、分析质量风险管理在质量风险管理中需要做好药品生产操作，尤其是在化学原料药制造加工中，质量风险管理的水平影响着制药产品的质量。
在生产化学原料药时，需要提升管控质量风险的水平。
控制质量和管理质量风险有着差异，质量风险管理指的是负责管理药品生产的流程，同时将其应用在企业制药全过程中，动态控制生命周期的质量与性能，由分析质量风险管理内容可知，在推动化学原料生产时，质量风险管理工作要实施精细化管理，才能够使化学原料药生产全过程得到有效的保护[2]。
工艺验证-工艺风险评估
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EMA
Note for guidance on process validation, September 2001 工艺验证指南，2001年9月 … critical parameters to be monitored during validation.关键参数需要在验证过程中被监控。
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EMA
Guideline on Process Validation(Draft), 29 March 2012工艺验证指南（草案） Keywords： Process validation, continuous process verification, continued process verification, critical process parameter, critical quality attribute, lifecycle, change control
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WHO
WHO GMP PART 2:Validation It is also important that for all critical processing parameters for which specifications have been set … 同样重要的是,对于所有关键工艺参数的标准已经被建立 …
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ICH-Q7A
GOOD MANUFACTURING PRACTICE GUIDE FOR ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS
12.44（1） Critical quality attributes and critical process parameters have been identified.关键质量属性和关键工艺参数需要 确定。
药品安全质量风险评估
药品安全质量风险评估
药品安全质量风险评估是指对药品生产、贮存、运输、销售和使用过程中可能存在的安全质量风险进行全面评估和分析的过程。
其目的是为了发现潜在的风险因素，预防和控制药品质量安全问题的发生，保障患者用药的安全性和有效性。
药品安全质量风险评估主要包括以下几个方面：
1. 原料药的质量风险评估：对原料药的来源、质量指标、生产工艺和质量管理进行评估，确定可能存在的质量风险因素。
2. 制剂工艺的质量风险评估：对制剂工艺的设计和操作流程进行评估，确定可能存在的质量风险，如工艺控制不合理、生产环境不洁净等。
3. 药品稳定性的质量风险评估：对药品的稳定性进行评估，确定药品在贮存和使用过程中可能遇到的质量问题。
4. 药品包装和标签的质量风险评估：对药品包装和标签的合规性和可靠性进行评估，确定可能存在的安全质量问题。
5. 药品配送和销售的质量风险评估：对药品配送、销售和使用环节进行评估，确定可能存在的质量风险，如温度控制不当、药品交叉污染等。
通过对药品安全质量风险的评估，可以有效地识别和分析潜在
的风险因素，采取相应的预防和控制措施，确保药品质量的安全性和有效性，最终提高患者用药的安全水平。
化学原料药共线风险评估方案
化学原料药共线风险评估方案第一步，确定评估的范围和目标。
共线风险评估需要确定评估的范围，包括涉及的化学原料药种类、生产和使用环节以及覆盖的地理区域。
同时，确定评估的目标，比如评估化学原料药对环境、健康和安全的潜在风险。
第二步，收集相关数据。
收集与化学原料药相关的各种数据，包括物理化学性质、毒理学数据、生产和使用数据等。
这些数据可以从化学品供应商、制药公司、科研机构等渠道获得。
第三步，识别潜在的共线风险。
根据收集到的数据，结合相关文献和专家意见，识别化学原料药在生产、运输和使用过程中可能带来的潜在风险。
例如，有毒有害物质的泄漏、火灾和爆炸风险、工人健康和安全风险等。
第四步，进行定量风险评估。
在识别潜在风险的基础上，采用定量方法评估这些风险的可能性和严重性。
可以利用数学模型、统计方法等进行风险计算，并结合历史数据和实际案例进行验证。
第五步，制定风险管理策略和措施。
基于定量风险评估结果，制定相应的风险管理策略和措施。
例如，通过技术改进、工程控制和管理措施来降低风险，确保化学原料药的安全生产和使用。
第六步，监测和评估风险管理效果。
在实施风险管理措施后，需要对其效果进行监测和评估。
定期进行风险评估，检查风险管理措施的有效性，并根据需要进行调整和改进。
第七步，信息共享和培训。
为了提高共线风险管理的效果，需要建立信息共享机制和开展培训活动。
制药公司和化学原料药供应商应该共享风险评估和管理的最佳实践，提供相关培训和教育，增强相关人员的风险意识和管理能力。
综上所述，化学原料药共线风险评估方案包括确定评估范围和目标、收集相关数据、识别潜在风险、进行定量风险评估、制定风险管理策略和措施、监测和评估管理效果以及信息共享和培训。
通过科学、全面地评估和管理共线风险，可以提高化学原料药的生产、运输和使用的安全性，保护环境和人类健康。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、、、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（）和关键工艺参数（）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持和风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A 知识培训；B 质量风险管理（9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
3）评估会议A 风险评估小组成员的资质和业务能力；B 风险评估的主题；C 细致的风险评估记录。
XXXXX原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估（样本）XXXXX一、风险等级评估可检测性可能性风险等级严重性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操、风险评估小组1作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
胶囊剂工艺验证风险评估报告
胶囊剂工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/007/00胶囊剂工艺验证风险评估1 概述根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:《基于风险评估的药品生产》。
1.1 工艺验证风险评估目的1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。
1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。
1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。
1.2 评估小组成员与职责表1 评估小组成员与职责表1.3 评估依据1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）；1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）；1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。
2 工艺验证风险评估方法2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图2.1.2 胶囊剂生产工艺流程图2.2 确认关键质量属性（CQA）2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。
2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。
2.2.3 关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示。
表2 关键质量属性评估表表2 关键质量属性评估表（续前表）2.3 确认关键工艺参数2.3.1 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
原料药企业安全生产风险的信息评估与管理
原料药企业安全生产风险的信息评估与管理作者：赵婉璐来源：《中外企业家》 2013年第10期赵婉璐（上海交通大学安泰经济与管理学院电子信息与电气工程学院，中国上海 200052）摘要：本文探讨了在大型原料药企业安全生产过程中，如何利用定量分析法对发现的各类风险信息进行分类和评估，并以此加强对重大危险源的辨识和生产过程异常运行的评估，从而达到提高安全管理效率和完善安全管理体系。
关键词：风险信息分类，风险评估，故障树分析法中图分类号：F270文献标志码：A文章编号：1000-8772（2013）27-0210-02引言众所周知，在医药中间体和原料药的生产过程中，需要投入大量的易燃易爆、有毒和具有较强腐蚀性的有机溶剂和化学品到原料药的生产线上，因此在整个物料的使用和产品生产过程中，安全隐患和风险是始终存在的。
在原料药复杂的连续生产过程中，面对复杂的生产工艺和苛刻的反应条件，最大限度的减少事故、风险和环境污染等事件对原料药企业的生存和发展起着十分重要的作用。
N公司在国内是该集团原料药的供应商，安全、质量和产量是该公司运营体系中最重要的三个因素，其中以安全最为重要。
本文特别分析了针对原料药企业N公司对安全生产过程中产生的大量风险信息加强管理的方法，以帮助企业更好地评估风险信息，加强风险的信息化管理，支持N公司的可持续发展。
1 N公司现有的安全生产风险事件信息管理体系1.1 安全生产过程中风险事件的来源在N公司的生产部门中，基于对人、环境和设备的保护，并且为了不影响生产和工艺，合理控制风险，对发现的安全风险事件有两个主要来源，一个是安全行为观察（BBS卡），一个是风险事件（Near Miss）。
BBS是由任何员工在实际工作中根据操作规范和工作经验所反应的风险事件；Near Miss 是在大量的BBS中通过安全生产协调员和工程师的工作经验来判定的需要立即进行监控和处理的风险事件。
根据风险的分析要素，N公司将确定的Near Miss风险信息分为以下四类：健康风险，操作风险，工艺风险和环境风险。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
药品质量风险评估方案
强化监管力度
为了确保药品的质量安全，需要加强监管力度， 对存在安全隐患的药品进行及时处理和处罚。同 时，还需要完善药品不良反应监测与报告体系， 及时发现和处理药品不良反应事件。
它基于科学原理和数据分析，旨在确 保药品的安全性、有效性和质量可控 性。
药品质量风险评估的重要性
保障公众健康
药品质量直接关系到患者的治疗效果和生命 安全，因此对药品质量的严格把控至关重要 。
符合法规要求
各国政府对药品质量都有严格的法规要求，进行药 品质量风险评估有助于确保企业符合相关法规，避 免法律风险。
药品质量风险评估方 案
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目 录
• 引言 • 药品质量风险评估概述 • 药品质量风险评估方法 • 药品质量风险评估实践 • 药品质量风险评估工具与技术 • 药品质量风险评估案例分析 • 总结与展望
CHAPTER 01
引言
背景介绍
药品质量对于公众健康至关重 要，任何药品质量问题都可能 引发严重的医疗事故和公众信
律纠纷等风险。
通过对药品供应链的全面评 估，有助于发现潜在的假药 、劣药等风险点，提升药品 监管部门的监管效能。
同时，质量风险评估也有助 于提高公众对药品质量的认 知和信心，促进医药行业的 健康发展。
CHAPTER 02
药品质量风险评估概述
药品质量风险评估的定义
药品质量风险评估是一种系统性的方 法，用于识别、评估和控制药品生产 、储存、流通等过程中的质量风险。
CHAPTER 05
药品质量风险评估工具与技 术
数据分析工具
统计分析工具
原料药工业化工艺中的安全评估
和必要的安全防范提供数据支撑。
过氧化物。
过氧化物因过氧键不稳定导致其具有典型的分解爆炸性和易燃性，但此类反应在某些原料药生产中无法完全避免。
因此应关注过氧化物使用过程中的风险评估(比如应规避过热、高浓度浓缩、振动等生产操作)，必要的后处理淬灭是比较现实做法。
工艺中涉及的酚类、醚类(比如四氢呋喃、异丙醚等)、异丙醇等物质在浓度过高(比如浓缩)易氧化成过氧化物，操作不当会导致爆炸，此类试剂规定短效期或在使用前进行过氧化物检测是规避风险的现实做法。
物料静电性。
静电对生产设备和生产工艺具有很大的危险性和危害性，相关文献[11-12]提出了在工程设计以及环境控制方面的防静电技术，比如静电接地、增加环境湿度、人体带电防范等实用措施，但没有涉及防范物料静电。
生产工艺开发前期应关注此方面的性质，因工艺不同，相关物料的静电放电时间不同。
现有研究数据表明正庚烷优于正己烷、水优于甲醇的静电放电时间[13]。
溶剂选择。
选择适当的溶剂不但可减少三废、降低安全风险，更能提升产品品质。
工艺溶剂应尽可能选择三类溶剂，避免使用二类溶剂，杜绝使用一类溶剂，比如可用乙醇替代甲醇、甲苯替代苯等。
从生产安全角度考虑，尽量避免使用易燃易爆、高毒溶剂，比如可用正庚烷替代正己烷、甲基叔丁基醚替代异丙醚等。
从三废处理角度考虑，尽量选择低毒易于处理的溶剂，比如N-甲基吡咯烷酮替代六甲基二磷酰三胺、1，2-丙二醇替代乙二醇等。
总之，工业化生产工艺中的溶剂选择应遵循安全低毒、易于放大、便于处理的原则。
试剂选择。
理想的试剂不但能够高产率生产高质量产品，并且能够使后处理和分离操作最简化，极大程度降低工业化生产安全风险。
工艺开发者应在工艺开发前期尽量规避一些高腐蚀、选择性毒素代谢、强亲电性、高活性试剂的使用。
比如，规避强腐蚀性酰氯的使用、规避代谢毒素氰化物的使用、规避可与蛋白和遗传物质发生强共价修饰亲电试剂的使用等。
再比如，采用正己基锂或正辛基锂替代正丁基锂就相对安全得多，因正己基锂或正辛基锂不易着火且可以在室温下存储[13]。
药用辅料风险评估管理
药用辅料的风险评估管理是确保药品安全性和有效性的重要环节。
药用辅料是指用于药品制备的原料药或天然物质，包括稀释剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、稳定剂、着色剂等。
由于药用辅料在药品制备过程中起着重要的作用，因此对其进行风险评估和管理是至关重要的。
首先，我们需要了解药用辅料的风险评估和管理流程。
药用辅料的风险评估包括对辅料的物理、化学、生物等方面的安全性进行评估，以确保它们不会对人体健康造成危害。
风险评估过程需要考虑以下因素：辅料的毒性、降解产物、微生物污染、重金属含量等。
如果发现任何问题，需要对这些辅料进行进一步的研究和评估，以确定它们的实际危害性。
在药用辅料的风险评估和管理过程中，需要考虑多个方面的因素。
首先，我们需要考虑药用辅料的来源。
由于药用辅料通常是从天然物质中提取或合成而来，因此它们的来源可能会对其安全性产生影响。
例如，某些药用辅料可能含有有害的化学物质或重金属，这可能会对人体健康造成危害。
其次，我们需要考虑药用辅料的降解产物。
某些药用辅料在受热、光照等条件下可能会发生降解，产生有害的化学物质。
这些化学物质可能会对人体健康造成危害，因此需要对这些辅料的降解产物进行评估和管理。
此外，我们需要考虑药用辅料的微生物污染。
某些药用辅料可能受到微生物污染，这可能会影响药品的质量和安全性。
因此，需要对这些辅料的微生物污染进行评估和管理，以确保它们不会对人体健康造成危害。
最后，我们需要考虑药用辅料的重金属含量。
某些药用辅料可能含有高浓度的重金属，这可能会对人体健康造成危害。
因此，需要对这些辅料的重金属含量进行评估和管理，以确保它们不会对人体健康造成危害。
在进行药用辅料的风险评估和管理过程中，需要注意以下关键点：1. 严格控制药用辅料的来源和质量，确保它们符合相关的安全和有效性标准。
2. 对药用辅料的降解产物进行评估和管理，以防止有害物质的产生。
3. 对药用辅料的微生物污染进行评估和管理，以确保药品的质量和安全性。
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XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
3）评估会议A 风险评估小组成员的资质和业务能力；B 风险评估的主题；C 细致的风险评估记录。
4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。
3、名词定义1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。
3）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。
4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。
也称工艺参数。
5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。
尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。
与关键工艺参数为同义词。
6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。
7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。
8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。
如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。
9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。
10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。
也称操作步骤。
4、产品质量属性的判定表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵关键或工艺控制或属性测试非关键 GMP控制鉴别所有鉴别关键 GMP控制物化性质 pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP不关键，基于原料控制，基于药品药的物化性质和物化性质计划用途性状物理状态，如液体、固体关键 GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）有机成分（HVLC），无机成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、平行杂质（平行分析旋光度）含量含量测试关键工艺控制粒度粒度、相对密度非关键工艺控制晶型晶型测试非关键工艺控制微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。
无菌原料工艺控制或GMP控制药应是关键如工艺用水质量、环境控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。
表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数关键的：工艺中一个可调节参数（可变数），非关键的：工艺中一个可调整在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的参数（可变的）被证明是可的产品质量，在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会影响产品质质量。
如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平如 1、过滤温度，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。
量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。
重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄非重要的：工艺中一个可调整工的范围内进行维护，以保证操作的一致性。
的参数，被证明是可在较宽范围内很好的控制，虽然在极端条件会影响工艺性能。
艺如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收如 1、过滤温度率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物的质量或杂质的清除无影响。
表3 XXX原料药关键工艺参数表目标范围可接受范围关键工艺参数工艺步骤工艺参数最小值最大值最小值最大值是不是备注注明超出“目标范围”但在“可接受范围”或超出“可接受范围”时，对产品质量和收率有何影响5.1、产品质量属性评估表：影响工艺步骤评估质量属性工艺步骤对质量属性有无影响影响因素原料提取合成分离浓缩精制干燥混合粉碎内包外包处理性状人员有有有有有有有无有无无鉴别设备有有有有有有无无无无无检查物料有有有有有有有无无无无含量工艺相关有有有有有有有无无无无杂质操作 SOP 有有有有有有有无无无无晶型 SMP 有有有有无有无无有无无微生物限度环境因素有有有有有有有有有有无结论有有有有有有有有有有无2、影响工艺参数评估表步骤工艺工艺质量指标编号步骤参数性状鉴别检查含量杂质晶型微生物影响1.1 原料来源供应商无高高高无无无高1.2 原料处理方法高高高高高高无高2.1 原料提取处方投料量无无高高高无无高2.2 合成反应组分配比低高高高高无无高2.3 合成反应压力、温度高高高高高高无高2.4 合成反应搅拌速度时间中低低高高高无高3.1 分离柱流速、温度低高高高高无无高3.2 分离柱洗脱液梯度低高高高高无无高3.3 浓缩温度、密度中中无高中无无高3.4 过滤过滤温度无无无中中无无中3.5 结晶静置温度高中高高高高无高3.6 结晶静置时间低无低高高低无高3.7 离心速度无无中高中无无高3.8 粗品干燥装量温度时间低无中高中无无高4.1 精制溶媒配比高低高高高高无高4.2 溶解温度搅拌时间中中中低无无无中4.3 脱色脱色剂量高无中高高无无高4.4 过滤过滤温度无低中中中无无中4.5 浓缩温度密度中无无中中中无中4.6 重结晶温度、时间高中高高高高低高5.1 溶媒回收重复套用无无中中高低无高6.1 成品干燥温度、时间低无中高低无中高6.2 混合转速、时间无无无无无无中中6.3 粉碎、过筛粒度中无无无无中中中6.4 内包装密封、完整无无无无无无中中7.1 外包装标签打印无无无无无无无无3、工艺参数关键性评估步骤工艺工艺参数影响内在关键性评估最终关键性备编号步骤参数设定值严重性可能性内在关键性可检测性最终关键性注1.1 原料来源供应商合法低低潜在关键高非关键1.2 原料处理方法符合工艺高中关键高关键2.1 原料提取处方投料量符合工艺高低关键高关键2.2 合成反应组分配比批量处方高中关键中关键2.3 合成反应气体压力 XX Mpa 高中关键低关键温度 XXX±X℃高中关键中关键2.4 合成反应搅拌速度 XX r/min 中低潜在关键中关键时间 XX h 高低关键高关键3.1 分离柱流速 XX ml/min 高中关键中关键温度 XX±X℃中中潜在关键高非关键3.2 分离柱洗脱梯度工艺规定高中关键中关键3.3. 浓缩温度 XXX±X℃高中潜在关键中关键相对密度工艺要求中中潜在关键高非关键3.4 过滤过滤温度 XX±X℃中低非关键中非关键3.5 结晶静置温度 XX±X℃高中关键高关键3.6 结晶静置时间 XX h 高中关键中关键3.7 离心速度 XXX r/mi 低低非关键高非关键3.8 粗品干燥每次装量工艺规定中中非关键高非关键温度、 XXX±X℃高中潜在关键中关键时间 XX h 低低非关键高非关键4.1 精制溶媒配比工艺规定高中关键中关键4.2 溶解温度 XXX±X℃中中潜在关键中关键4.3 脱色脱色剂量工艺规定中中潜在关键中关键搅拌时间4.4 过滤过滤温度 XX±X℃中低非关键高非关键4.5 浓缩密度工艺规定中低非关键高非关键4.6 重结晶温度 XX±X℃高中关键中关键时间 XX h 中低关键高关键5.1 溶媒回收重复套用重复次数高低潜在关键高关键6.1 成品干燥装载量工艺规定中中潜在关键中关键温度 XX±X℃高中关键高关键、时间 XX h 中中潜在关键中非关键6.2 混合装载量 XXkg/次高中关键中关键转速 XX r/min 中低非关键高非关键时间 XX h 高中潜在关键高关键6.3 粉碎过筛粒度 XX 目中低非关键中非关键6.4 内包装密封完整工艺要求中中关键中关键7.1 外包装标签打印符合工艺中低非关键高非关键4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）步工艺参数管理措施或控制影响内在关键（措施后）骤参数设定参数措施严重性可能性内在关键可检测性最终关键1.1 原料来源供应商加强供应商审计中低潜在关键高非关键1.2 原料处理方法验证、检查、检测高低潜在关键高非关键2.1 原料提取处方投加强SOP培训检查料量衡器，双人复核高低潜在关键高非关键2,2合成反应组分配比工艺培训、双人复核高低潜在关键高非关键2.3合成反应气体压力设备操作 SOP温度及工艺培训高低潜在关键高非关键2.4 合成反应搅拌速度操作SOP和工艺时间培训高低潜在关键高非关键3.1 分离柱流速加强工艺和操作参温度数培训，中低潜在关键高非关键3.2 分离柱洗脱梯度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键3.3 浓缩温度、相强化工艺和对密度 SOP培训高低潜在关键高非关键3.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键3.5 结晶静置温度工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键3.6 结晶静置时间工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键3.7 离心速度工艺和SOP培训低低非关键高非关键3.8粗品干燥每次装量工艺和SOP培训，温度时间 QA监督检查高低潜在关键高非关键4.1精制溶媒配比工艺培训QA确认高低潜在关键高非关键4.2溶解温度工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键4.3脱色脱色剂量工艺和SOP培训中低潜在关键高非关键搅拌时间4.4 过滤过滤温度工艺和SOP培训中低非关键高非关键4.5 浓缩密度工艺和SOP培训中低非关键高非关键4.6 重结晶温度时间工艺培训QA监督高低潜在关键高非关键5.1 溶媒回收重复套用GMP培训QA监督高低潜在关键高非关键6.1 成品干燥装载量、工艺、设备SOP温度时间培训，QA检查，中低潜在关键高非关键6.2 混合装载量注重设备SOP和高低非关键高非关键转速时间质量标准QA监督6.3 粉碎过筛粒度设备SOP和质量低低非关键高非关键6.4 内包装密封完整设备SOP工艺培训低低非关键高非关键7.1 外包装标签打印设备SOP培训QA监督检查低低非关键高非关键四：风险评估填表说明1、产品质量属性：根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。