某原料药工艺风险评估

XXXXX原料药工艺风险评估（样本）

一、风险等级评估

风险等级严重性可能性可检测性

对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有

高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。

键性偏差。下可能会偏离范围。

对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍

中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现

现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况

下才会偏离范围。

对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很

低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空

间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵

2、内在关键性矩阵

高高高高严高潜在关键关键

严

中低中高重中非关键潜在关键

重

低低低中性低非关键非关键潜在

性低低中高低中高

可能性可能性

3、可检测性和内在关键性矩阵

4、评估相关性报告文件

最终关键性序名称描述

可高非关键非关键关键号

1 产品属性评估表影响工艺步骤评估

检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估

3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估

测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估

性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性

三：产品工艺风险评估

1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操

作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；

2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：

1）文件资源：

A 保证评估前已具备所有必要的文件；

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。

2）良好培训

A GMP知识培训；

B 质量风险管理（ICHQ9）；

C 公司质量风险管理规程；

D 产品工艺知识；

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；

F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3）评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力；

B 风险评估的主题；

C 细致的风险评估记录。

4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。

3、名词定义

1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点

2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。

3）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。

4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。

8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵

关键或工艺控制或属性测试非关键 GMP控制

鉴别所有鉴别关键 GMP控制

物化性质 pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP

不关键，基于原料控制，基于药品

药的物化性质和物化性质

计划用途

性状物理状态，如液体、固体关键 GMP控制或工艺控制

（工艺条件可能影响

物理状态）

有机成分（HVLC），无机

成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、

平行杂质（平行分析旋光度）

含量含量测试关键工艺控制

粒度粒度、相对密度非关键工艺控制

晶型晶型测试非关键工艺控制

微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。无菌原料工艺控制或GMP控制

药应是关键如工艺用水质量、环境

控制等

注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵

项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数关键的：工艺中一个可调节参数（可变数），非关键的：工艺中一个可调整

在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的参数（可变的）被证明是可

的产品质量，在较宽范围内很好地控制的，

虽然在极端条件下会影响产品质质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积

2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），

导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。

量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。

重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄非重要的：工艺中一个可调整工的范围内进行维护，以保证操作的一致性。的参数，被证明是可在较宽范围

内很好的控制，虽然在极端条件

会影响工艺性能。

艺如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速

2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物

的质量或杂质的清除无影响。