化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 204204
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。 基于 QbD理念，怎样开展实验室合成 工 艺研究? 。 怎样识别关键工 艺参数? 。 怎样确定原料药的杂质谱? 。 基于 QbD理念，怎样制订生产工 艺验证方案? 。 基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工 艺验证结
果是否通过? . 怎样判别 产 品或溶剂回收能否接受?
3 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
总以为无偏差才是最好的;
⑤工艺验证是否通过的判据存在问题一一一应基于风险评估，符合科学及伺
合有关法规.不是简单的指标评估。
6 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
-
…·、
参照奋关法规及技术指导原则进行开发，如 ICH Q7a 、
ICH Q11 、药审中心发布的有关技术指导原则等。
初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调 研入手，真主要需要考虑的内窑再如下乞个方面:
J 传热速度不同;表现在降温或升温时间延长，温度波动范围宽;
J 传质速度不同;表现在加料过程长，短时间难使物料均匀，非均相反
应混合效果差;
主倒3
15
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
6 、使用固体物料的反应，有时需要研究固体粒度对反应过程的影响
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压j虑、真空吸滤等分离
方式，应研究物料性质和固分离方式。
14
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
4 、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、 PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。 主国Z
5 、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车 间生产可能存在的问题:
线的创新、缺乏新的化工技术的应用.
3 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力.
·存在问题: A 、质量源于设计的w;念在开发过程中并没有落到实处. B 、关键工艺参数未进行充分优化研究。
5
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5. 该轮研究的投料量可在 10g至100克。
6. 通过制备或外购获得起始原料、中间体和成晶对照晶。
7. 确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后 制备的成面进行初步稳定性研究。
8. 初步建立起始原料、中间体和成晶杂质谱，明确各杂质的来源(原
料带入?副产物?降解产物?) ，去除的难易程度，存在的一般水
4、尽快获得最终目标产晶，确证真化学结构。
堂姐1
9
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
第二轮研究:对实验室工艺进行优化研究
1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料 配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数， 找到合适的工艺参数范围。 堂姐2
2 研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方 法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和 去除情况。
堂盟主
10
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
3 、成晶精制是对原料药质量影响最大的步骤，阜期研究时就
必须深入研究。
J 选择精制用溶剂
J 研究析晶工艺
J 研究固液分离方法
J 研究干煤方法
J 研究成晶的晶型、百|湿性等
主姐圣
11
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
4. 进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成晶的分析控制方法。 深化对各物料的关键质量属性的理解。
7 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
8
CHHnGlHOU SIYHO PIIHHm
第一轮研究:尝试性实验室研究
目的·评估合成路线的可行性，确定合成路线
1 、确定起始原料(包括来源、质量'情况)。
2、投料量一般在19至20g o
3 、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要 简单、快速。
化学原料药工艺开发 及其工艺验证
葛纪龙
常州四药制药有限公司 2014.12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
一、寻|言
目录
二、化学原料药实验室工艺开发过程
三、生产工艺验证过程
a. 关键步骤和关键工艺参数的确认 b. 工艺验证方案 c. 工艺验证报告
四、结束语
2
期望就以下几个问题对大家高所帮助 :
平。
堂倒 5
12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm.
第三轮研究:初步制订生产流程，开展工业化适应性研究
·工业化生产的安全性考虑; ·工业化生产的环境{呆护考虑; ·放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究; ·生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响; .生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响;
开发和生严I~盟吐理回盟剧组:
1 、盐酸氟西汀
DMF一美国 2
通过GMP 检查
2 、盐酸氨涣索
DMF一-欧盟，
取得 cos证书
3 、涣西浮
DMF一欧盟 2
取得 cos证书
4 、奥美拉哇及其盐
国内上市
5 、 毛主索拉哇
国内上市
6 、利培画同、盐酸文拉法辛
国内上市
7 、酒石酸美托洛尔
国内上市
8 、克罗米远、文司哇仑 DMF--- 日本
13
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
1 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属高机试剂等反应，
须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏(如阔失灵、;令凝器破裂、真空泵停转)等情况。 堂姐豆
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
堂倒豆豆
C 、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施
过程冒很大的风险。
D、工艺验证仅仅是走形式，没高达到目的，真主要表现为:
①对起始原料、中间体及最终产晶的关键质量属性没有全面抓住;
②对关键工艺参数识别，及真理解不到位;
③验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分;
④工艺验证的指导思想有误区
9 、埃索美拉哇及其盐、阿齐沙坦
Leabharlann Baidu
在注册过程中
10 、奥氮乎和帕利可鼠目同 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
在研究过程中 4
-、喜 l 言
·国内化学原料药工艺开发的一般状况-
1 药物研究制勾主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过面窒度快，缺乏
重现性、缺乏生产放大的可行性.
2 药晶生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性;缺乏合成路
果是否通过? . 怎样判别 产 品或溶剂回收能否接受?
3 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
总以为无偏差才是最好的;
⑤工艺验证是否通过的判据存在问题一一一应基于风险评估，符合科学及伺
合有关法规.不是简单的指标评估。
6 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
-
…·、
参照奋关法规及技术指导原则进行开发，如 ICH Q7a 、
ICH Q11 、药审中心发布的有关技术指导原则等。
初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调 研入手，真主要需要考虑的内窑再如下乞个方面:
J 传热速度不同;表现在降温或升温时间延长，温度波动范围宽;
J 传质速度不同;表现在加料过程长，短时间难使物料均匀，非均相反
应混合效果差;
主倒3
15
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6 、使用固体物料的反应，有时需要研究固体粒度对反应过程的影响
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压j虑、真空吸滤等分离
方式，应研究物料性质和固分离方式。
14
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
4 、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、 PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。 主国Z
5 、研究物料加入方式、加料速度、搅拌方式对反应过程的影响。在车 间生产可能存在的问题:
线的创新、缺乏新的化工技术的应用.
3 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力.
·存在问题: A 、质量源于设计的w;念在开发过程中并没有落到实处. B 、关键工艺参数未进行充分优化研究。
5
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
5. 该轮研究的投料量可在 10g至100克。
6. 通过制备或外购获得起始原料、中间体和成晶对照晶。
7. 确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后 制备的成面进行初步稳定性研究。
8. 初步建立起始原料、中间体和成晶杂质谱，明确各杂质的来源(原
料带入?副产物?降解产物?) ，去除的难易程度，存在的一般水
4、尽快获得最终目标产晶，确证真化学结构。
堂姐1
9
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
第二轮研究:对实验室工艺进行优化研究
1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料 配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数， 找到合适的工艺参数范围。 堂姐2
2 研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方 法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和 去除情况。
堂盟主
10
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
3 、成晶精制是对原料药质量影响最大的步骤，阜期研究时就
必须深入研究。
J 选择精制用溶剂
J 研究析晶工艺
J 研究固液分离方法
J 研究干煤方法
J 研究成晶的晶型、百|湿性等
主姐圣
11
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
4. 进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成晶的分析控制方法。 深化对各物料的关键质量属性的理解。
7 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
8
CHHnGlHOU SIYHO PIIHHm
第一轮研究:尝试性实验室研究
目的·评估合成路线的可行性，确定合成路线
1 、确定起始原料(包括来源、质量'情况)。
2、投料量一般在19至20g o
3 、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要 简单、快速。
化学原料药工艺开发 及其工艺验证
葛纪龙
常州四药制药有限公司 2014.12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
一、寻|言
目录
二、化学原料药实验室工艺开发过程
三、生产工艺验证过程
a. 关键步骤和关键工艺参数的确认 b. 工艺验证方案 c. 工艺验证报告
四、结束语
2
期望就以下几个问题对大家高所帮助 :
平。
堂倒 5
12
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm.
第三轮研究:初步制订生产流程，开展工业化适应性研究
·工业化生产的安全性考虑; ·工业化生产的环境{呆护考虑; ·放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究; ·生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响; .生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响;
开发和生严I~盟吐理回盟剧组:
1 、盐酸氟西汀
DMF一美国 2
通过GMP 检查
2 、盐酸氨涣索
DMF一-欧盟，
取得 cos证书
3 、涣西浮
DMF一欧盟 2
取得 cos证书
4 、奥美拉哇及其盐
国内上市
5 、 毛主索拉哇
国内上市
6 、利培画同、盐酸文拉法辛
国内上市
7 、酒石酸美托洛尔
国内上市
8 、克罗米远、文司哇仑 DMF--- 日本
13
CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
1 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属高机试剂等反应，
须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏(如阔失灵、;令凝器破裂、真空泵停转)等情况。 堂姐豆
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
堂倒豆豆
C 、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施
过程冒很大的风险。
D、工艺验证仅仅是走形式，没高达到目的，真主要表现为:
①对起始原料、中间体及最终产晶的关键质量属性没有全面抓住;
②对关键工艺参数识别，及真理解不到位;
③验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分;
④工艺验证的指导思想有误区
9 、埃索美拉哇及其盐、阿齐沙坦
Leabharlann Baidu
在注册过程中
10 、奥氮乎和帕利可鼠目同 CHHnGlHOU SIYHO PltHHm
在研究过程中 4
-、喜 l 言
·国内化学原料药工艺开发的一般状况-
1 药物研究制勾主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过面窒度快，缺乏
重现性、缺乏生产放大的可行性.
2 药晶生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性;缺乏合成路