XXXXX原料药工艺设计风险评估

XXXXX原料药工艺风险评估（样本）

一、风险等级评估

风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作围接近设计空间或注风险发生及有

高必须严格控制才能保证册围或参数围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。

键性偏差。下可能会偏离围。

对关键质量属性可能有操作围接近设计空间或注发现发生后稍

中影响，不严格控制会出册围或参数围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况

下才会偏离围。

对关键质量属性影响很操作围远比设计空间或注发现发生后很

低小，参数偏离围为小册围窄或参数围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空

间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵

2、在关键性矩阵

高高高高严高潜在关键关键严

中低中高重中非关键潜在关键

重

低低低中性低非关键非关键潜在

性低低中高低中高

可能性可能性

3、可检测性和在关键性矩阵

4、评估相关性报告文件

最终关键性序名称描述

可高非关键非关键关键号

1 产品属性评估表影响工艺步骤评估

检中非关键关键关键 2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估

3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估

测低非关键关键关键 4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估

性非关键潜在关键（采取控制措施后）在关键性

三：产品工艺风险评估

1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；

2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：

1）文件资源：

A 保证评估前已具备所有必要的文件；

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。

2）良好培训

A GMP知识培训；

B 质量风险管理（ICHQ9）；

C 公司质量风险管理规程；

D 产品工艺知识；

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；

F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3）评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力；

B 风险评估的主题；

C 细致的风险评估记录。

4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。

3、名词定义

1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点

2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。

3）关键工艺参数：工艺设计空间围或注册参数围，围按宽、窄划分。

4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的围是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。

8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵

关键或工艺控制或

属性测试非关键 GMP控制

鉴别所有鉴别关键 GMP控制

物化性质 pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP

不关键，基于原料控制，基于药品

药的物化性质和物化性质

计划用途

性状物理状态，如液体、固体关键 GMP控制或工艺控制

（工艺条件可能影响

物理状态）

有机成分（HVLC），无机

成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、

平行杂质（平行分析旋光度）

含量含量测试关键工艺控制

粒度粒度、相对密度非关键工艺控制

晶型晶型测试非关键工艺控制

微生物限度微生物总数、毒素、热源非关键。无菌原料工艺控制或GMP控制

药应是关键如工艺用水质量、环境

控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵

项目窄围和/或难控制参数宽围和/或易控制参数关键的：工艺中一个可调节参数（可变数），非关键的：工艺中一个可调整

在窄的围进行维护，以保证不影响关键的参数（可变的）被证明是可

的产品质量，在较宽围很好地控制的，

虽然在极端条件下会影响产品质质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积

2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），

导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。

量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。

重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄非重要的：工艺中一个可调整工的围进行维护，以保证操作的一致性。的参数，被证明是可在较宽围

很好的控制，虽然在极端条件

会影响工艺性能。

艺如：1、生物反应器温度超出围导致产品收如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速

2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物

的质量或杂质的清除无影响。

表3 XXX原料药关键工艺参数表