工艺风险评估
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• 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险 进行评估，以保证产品质量。
• 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措 施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相 适应。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
6
SFDA GMP2010年版
• 第七章确认与验证
• 第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
4
为什么必须找到CQA&CPP？
• 法规规定 • 指南要求
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
5
SFDA GMP2010年版
• 第二章 质量管理 第四节质量风险管理
• 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估 、控制、沟通、审核的系统过程。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
10
ICH-Q7
• 12.44（1） Critical quality attributes and critical process parameters have been identified.关键质量属性 和关键工艺参数需要确定 。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
16
如何来定义CQA&CPP？
•Drug Product 制药产品
•API Critical Quality
Attributes API关键质量属性
•Critical Parameters 关键参数
•Potential Critical
•关键 操作参数
• 指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保 证药物成分的质量属性符合其要求。尽管，较宽运行范围的参数也 可能影响产品质量，但一般这样的参数较容易控制，而且不容易出 现影响产品质量的偏离，所以具有较低的风险（同义词：关键工艺 参数（CPP））。
•重要 操作参数
• 应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入 工艺参数。关键操作参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过 规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续时间），但不会影响 到产品质量。
粒度 密度 总数 内毒素 热原
晶型测试
关键
GMP控制
可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途
关键
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
GMP控制或工艺控制（工 艺条件可能影响物理状态）
关键
工艺控制
关键
工艺控制
使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树
工艺控制
26
如何开展CQA&CPP工作？
• SME小组 • 找CQA&CPP之前的必要条件 • 怎么找CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
27
SME（Subject Matter Experts ）小组
• 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度） 导致更高的聚 集，可能增加影响免疫原性的风险
例如： • 过滤温度 • 柱清洗体积
• 柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
工
重要 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证操作的一致性
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响工艺性能
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
12
如何定义CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
13
CQA&CPP的来源
• ICH Q6A规范-新原料药和新药物制剂 的测试方法和认可标准：化学物质
• ICHQ6B规范-生物技术产品及生物制 品的测试方法和认可标准
Parameters 潜在关键参数
•Critical Steps 关键步骤
•Additional Control
Points 其他控制点
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
17
ICHQ6A-产品的质量属性-CQA
• 鉴别 • 物化性质 • 外观 • 含量 • 纯度 • 粒度、微生物纯度、晶型…
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
24
定义CPP
操作参数
关键参数
重要参数
非关键参数
每个参数的分级则是此操作对产品质量、安全性的诸方 面的分析获得的。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
25
如何开展CQA&CPP风险评估工作？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
工艺风险评估关键质量属性&关键工艺参数
September 24-25 2012 Beijing
1
目录
• 为什么必须要找到CQA&CPP？ • 如何定义CQA&CPP？ • 如何开展CQA&CPP风险评估工作？ • ISPE 知识概述
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
23
定义CPP
• Edge of Failure Affecting Quality or Process—Critical/ Key (area a) and Non-key (area b) Operational Parameters
• 12.51 Critical process parameters should be controlled and monitored during process validation studies.在工艺验证研究 过程中关键工艺参数需要 控制和监控。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
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7
SFDA GMP2010年版
• 附录2 原料药 第20条
• 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参 数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参 数范围，通过验证证明工艺操作的重现性 。
• 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段 或根据历史资料和数据确定。
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18
关键质量属性判定矩阵
属性
测试
关键or非关键
工Βιβλιοθήκη Baidu控制 or GMP控制
鉴别 物化性质
性状 含量
纯度
粒度 微生物纯度
晶型
所有的鉴别
pH、熔点、折光率等
物理状态 （例如：液体、固体）
含量测试
有机（HPLC ） 无机（硫酸化灰分、炽
灼残渣） 残留溶剂 重金属* 手性杂质（手性分析、 旋光度）
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
8
WHO GMP
• PART 2:Validation
• It is also important that for all critical processing parameters for which specifications have been set … 同样重要的是,对于所有关键工艺参数的标 准已经被建立…
关键的* 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响质量
质
量 例如：
• 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分 的氧化状态和较低的效能
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
9
EMA
• 2012工艺验证指南（草案）， 2012年3月29日
• Keywords： Process validation, continuous process verification, continued process verification, critical process parameter, critical quality attribute, lifecycle, change control
11
ISPE-基于风险分析的C&Q
• …process-focused viewpoint may be initiated by incorporating the use of CQAs and CPPs into existing quality risk assessment processes. …以工艺 为核心的观点转变可以通过在现有质量风 险评估流程中融入CQA和CPP的使用。
2
术语
• CQA(Critical Quality Attribute)关键 质量属性
• CPP(Critical Process Parameter) 关 键工艺参数
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3
为什么必须要找到CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
15
ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Process Parameter (CPP):A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitor or controlled to ensure the process produces the desired quality. 关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化 会影响关键质量属性，因此需要被监测及控 制，确保生产产品的质量。
• ICHQ8(R2)-药品开发
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
14
ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Quality Attribute(CQA):A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. 关键质量属性（CQA）:物理、化学、生物 学或微生物的性质或特征，其应在适当的限 度、范围或分布内，以保证产品质量。
工艺控制和/或GMP控制 （例如：水的质量，环境
控制）
工艺控制
*如IS果P工E艺-不C能C控P制IE或C是影H响IN该A属C性O也可N能FE需R要EGMNPC控E制2012
19
PDA技术报告42蛋白质工艺验证
•操作参数
•指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数 是物理的或者化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积 、试剂浓度或缓冲液的pH）（同义词：工艺参数）。
•设定点
•一个操作参数的目标值。设定点的范围通常要在生产规程或批记 录中确定。
•操作单元
•一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以 实现一个特殊的工艺目标（同义词：操作步骤）。
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21
定义CPP
窄范围（和/或 难控制）
宽范围（和/或 易控制）
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20
PDA技术报告42蛋白质工艺验证
•非关键 操作参数
•关键运行参数以外的所有输入工艺参数。非重要操作参数分为关 键和非关键的操作参数。
•非重要 操作参数
•经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超 出了非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺 性能有影响。
艺
例如：
• 生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成 例如：
分质量
• 过滤速度
• 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或 • 柱清洗流速
杂质的清除没有影响
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22
定义CPP
90
70
50
30
警戒限
10
设定点
-10
行动限
研究范围
• 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措 施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相 适应。
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6
SFDA GMP2010年版
• 第七章确认与验证
• 第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
4
为什么必须找到CQA&CPP？
• 法规规定 • 指南要求
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5
SFDA GMP2010年版
• 第二章 质量管理 第四节质量风险管理
• 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估 、控制、沟通、审核的系统过程。
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• 12.44（1） Critical quality attributes and critical process parameters have been identified.关键质量属性 和关键工艺参数需要确定 。
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如何来定义CQA&CPP？
•Drug Product 制药产品
•API Critical Quality
Attributes API关键质量属性
•Critical Parameters 关键参数
•Potential Critical
•关键 操作参数
• 指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围以保 证药物成分的质量属性符合其要求。尽管，较宽运行范围的参数也 可能影响产品质量，但一般这样的参数较容易控制，而且不容易出 现影响产品质量的偏离，所以具有较低的风险（同义词：关键工艺 参数（CPP））。
•重要 操作参数
• 应谨慎的控制在狭窄范围内，并且是工艺性能必不可少的输入 工艺参数。关键操作参数不会影响关键的产品质量属性，如果超过 规定范围，其可能会影响工艺（如收率，持续时间），但不会影响 到产品质量。
粒度 密度 总数 内毒素 热原
晶型测试
关键
GMP控制
可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途
关键
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
GMP控制或工艺控制（工 艺条件可能影响物理状态）
关键
工艺控制
关键
工艺控制
使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树 使用ICH Q6A决策树
工艺控制
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如何开展CQA&CPP工作？
• SME小组 • 找CQA&CPP之前的必要条件 • 怎么找CQA&CPP？
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SME（Subject Matter Experts ）小组
• 柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度） 导致更高的聚 集，可能增加影响免疫原性的风险
例如： • 过滤温度 • 柱清洗体积
• 柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
工
重要 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证操作的一致性
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响工艺性能
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12
如何定义CQA&CPP？
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CQA&CPP的来源
• ICH Q6A规范-新原料药和新药物制剂 的测试方法和认可标准：化学物质
• ICHQ6B规范-生物技术产品及生物制 品的测试方法和认可标准
Parameters 潜在关键参数
•Critical Steps 关键步骤
•Additional Control
Points 其他控制点
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ICHQ6A-产品的质量属性-CQA
• 鉴别 • 物化性质 • 外观 • 含量 • 纯度 • 粒度、微生物纯度、晶型…
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定义CPP
操作参数
关键参数
重要参数
非关键参数
每个参数的分级则是此操作对产品质量、安全性的诸方 面的分析获得的。
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如何开展CQA&CPP风险评估工作？
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工艺风险评估关键质量属性&关键工艺参数
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目录
• 为什么必须要找到CQA&CPP？ • 如何定义CQA&CPP？ • 如何开展CQA&CPP风险评估工作？ • ISPE 知识概述
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定义CPP
• Edge of Failure Affecting Quality or Process—Critical/ Key (area a) and Non-key (area b) Operational Parameters
• 12.51 Critical process parameters should be controlled and monitored during process validation studies.在工艺验证研究 过程中关键工艺参数需要 控制和监控。
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SFDA GMP2010年版
• 附录2 原料药 第20条
• 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参 数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参 数范围，通过验证证明工艺操作的重现性 。
• 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段 或根据历史资料和数据确定。
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关键质量属性判定矩阵
属性
测试
关键or非关键
工Βιβλιοθήκη Baidu控制 or GMP控制
鉴别 物化性质
性状 含量
纯度
粒度 微生物纯度
晶型
所有的鉴别
pH、熔点、折光率等
物理状态 （例如：液体、固体）
含量测试
有机（HPLC ） 无机（硫酸化灰分、炽
灼残渣） 残留溶剂 重金属* 手性杂质（手性分析、 旋光度）
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8
WHO GMP
• PART 2:Validation
• It is also important that for all critical processing parameters for which specifications have been set … 同样重要的是,对于所有关键工艺参数的标 准已经被建立…
关键的* 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可 以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件 下会影响质量
质
量 例如：
• 生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分 的氧化状态和较低的效能
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EMA
• 2012工艺验证指南（草案）， 2012年3月29日
• Keywords： Process validation, continuous process verification, continued process verification, critical process parameter, critical quality attribute, lifecycle, change control
11
ISPE-基于风险分析的C&Q
• …process-focused viewpoint may be initiated by incorporating the use of CQAs and CPPs into existing quality risk assessment processes. …以工艺 为核心的观点转变可以通过在现有质量风 险评估流程中融入CQA和CPP的使用。
2
术语
• CQA(Critical Quality Attribute)关键 质量属性
• CPP(Critical Process Parameter) 关 键工艺参数
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为什么必须要找到CQA&CPP？
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ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Process Parameter (CPP):A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitor or controlled to ensure the process produces the desired quality. 关键工艺参数（CPP）:此工艺参数的变化 会影响关键质量属性，因此需要被监测及控 制，确保生产产品的质量。
• ICHQ8(R2)-药品开发
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ICH Q8（R2）-药品开发
• Critical Quality Attribute(CQA):A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. 关键质量属性（CQA）:物理、化学、生物 学或微生物的性质或特征，其应在适当的限 度、范围或分布内，以保证产品质量。
工艺控制和/或GMP控制 （例如：水的质量，环境
控制）
工艺控制
*如IS果P工E艺-不C能C控P制IE或C是影H响IN该A属C性O也可N能FE需R要EGMNPC控E制2012
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PDA技术报告42蛋白质工艺验证
•操作参数
•指生产过程中可以直接控制的输入变量或条件。通常，这些参数 是物理的或者化学参数（如温度、加工时间、柱流速，柱清洗体积 、试剂浓度或缓冲液的pH）（同义词：工艺参数）。
•设定点
•一个操作参数的目标值。设定点的范围通常要在生产规程或批记 录中确定。
•操作单元
•一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以 实现一个特殊的工艺目标（同义词：操作步骤）。
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21
定义CPP
窄范围（和/或 难控制）
宽范围（和/或 易控制）
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20
PDA技术报告42蛋白质工艺验证
•非关键 操作参数
•关键运行参数以外的所有输入工艺参数。非重要操作参数分为关 键和非关键的操作参数。
•非重要 操作参数
•经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超 出了非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺 性能有影响。
艺
例如：
• 生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成 例如：
分质量
• 过滤速度
• 柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或 • 柱清洗流速
杂质的清除没有影响
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22
定义CPP
90
70
50
30
警戒限
10
设定点
-10
行动限
研究范围