2022晚期肺鳞癌内科治疗进展(全文)

2022晚期肺鳞癌内科治疗进展（全文）

目前手术、全身化疗、胸部放疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗已成为肺鳞状细胞癌的治疗共识。相比于肺腺癌，肺鳞状细胞癌的预后更差、治疗更具挑战。近几十年，化学治疗、靶向治疗在肺鳞癌没有明显突破，免疫治疗在肺鳞癌取得了突破性的进展，成为肺鳞癌治疗的一种重要手段。但肺鳞癌的生存仍有待进一步提高，尝试新的化疗药物、寻找新的靶点、免疫和其他治疗方式的联合等都是研究的热点问题，以上问题的探索也将进一步改善肺鳞癌患者的生存。本文对肺鳞癌在化疗、靶向及免疫方面的研究进展展开简要分析。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占80-90％[1]。肺鳞癌是NSCLC第二常见的组织类型，占NSCLC的20%-30%。肺鳞癌起源于基底细胞，多为中心型，沿近端支气管生长，侵犯大血管；多见于高龄、男性吸烟患者。在很长的一段时间内，肺鳞癌的临床治疗以含铂双药化疗为主，预后比肺腺癌差，总体生存有待提高。近年来，随着化疗药物的优化改进，靶向药物的探索，以及免疫治疗的突破，使鳞癌患者的生存得到一定提高。本文对晚期肺鳞癌在化疗、靶向、免疫等方面的治疗进展进行阐述。

化学治疗

从1970年至2015年，晚期肺鳞癌先后经历了最佳支持治疗、单药铂类、

含铂双药。中位生存期由最初的2-5个月提高到8-10个月。期间探讨了（1）顺铂、卡铂、奈达铂的优劣，（2）与铂联合药物的选择，（3）含铂双药基础上联合其他药物，（4）其他如替吉奥等细胞毒药物在肺鳞癌中的应用，（5）一线治疗后的维持等问题。

一项Ⅲ期随机对照临床研究[2]比较了奈达铂和顺铂在晚期肺鳞癌一线治疗中的疗效，280例晚期肺鳞癌患者随机分为奈达铂+多西他赛组（141例）、顺铂+多西他赛组（139例），主要研究终点无进展生存期（PFS）分别是4.63个月、4.23个月（P=0.056）；奈达铂+多西他赛组有更多的血液学毒性，顺铂+多西他赛组观察到更多的非血液学毒性。奈达铂可以是肺鳞癌患者的一种治疗选择。

ECOG1594研究和JMDB研究奠定了吉西他滨联合顺铂在晚期肺鳞癌一线治疗地位。Socinski等[3]的大型III期临床试验结果肯定了白蛋白紫杉醇联合卡铂的地位。CTONG1002研究[4]进一步头对头比较白蛋白紫杉醇与吉西他滨在晚期鳞癌中的疗效和安全性。该研究纳入127例晚期肺鳞癌患者，随机分为吉西他滨联合卡铂（GC）组和白蛋白紫杉醇联合卡铂（nab-PC）组，PFS分别是6.7个月、5.8个月（P= 0.143）; OS分别是11.6个月、14.4个月（P= 0.846）；nab-PC组的生活质量改善比GC 组更优（P <0.05）。

替吉奥是一种新型氟尿嘧啶类口服化疗药，广泛应用于消化道肿瘤，在肺

鳞癌中也进行了大量尝试。一项单臂前瞻性试验[5]探讨了阿帕替尼（250mg-500mg/天）联合替吉奥（60mg/m2，连服2周，停药1周）方案在晚期肺鳞癌二线及以上的疗效和安全性。主要研究终点为PFS及肿瘤反应。共纳入34例患者，27例患者可进行疗效评估。客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为48.1%、88.8%；中位PFS为4.2个月；中位总生存期（OS）尚未达到。严重不良反应（AE）发生率为23.5%，总体安全性可接受。Chen等[6]的另一项单臂前瞻性研究中，探讨阿帕替尼（250mg/天）联合替吉奥（60mg/m2，连服2周，停药1周）方案在晚期实体瘤二线及以上的疗效和安全性。33例患者中有6例晚期肺鳞癌患者，其中1例部分缓解（PR）、4例疾病稳定（SD）、1例疾病进展（PD），DCR和ORR分别为83%、17%。该试验中，有2例患者死于严重的肺出血，且2例都是肺鳞癌患者。国内的两项回顾性两项研究[7-8]肯定了晚期肺鳞癌患者一线使用阿帕替尼联合替吉奥胶囊的疗效和安全性。

目前晚期肺鳞癌化疗推荐的有顺铂/卡铂联合吉西他滨/多西他赛/紫杉醇/脂质体紫杉醇，或奈达铂联合多西他赛[9]。总体一线含铂双药的ORR为25-35%，PFS为4-6个月，OS为8-10个月，1年生存率30-40%，2年生存率10-15%。关于替吉奥具体疗效尚未有明确的结论，CSCO指南中暂无替吉奥推荐。

靶向治疗

靶向治疗在肺腺癌中广泛应用。由于肺鳞癌常见靶向药物治疗的驱动基因

突变率低，仅6.3%（EGFR 4.3%、ALK 2%），且存在共突变，单一靶点TKI疗效受阻，含铂双药联合EGFR抗体仅提高1.6个月的生存期，需要寻找新的靶点。

FGFR家族（FGFR 1-4）基因改变在肺鳞癌中约12%，是肺鳞癌突变频率最高的酪氨酸激酶家族基因。FGFs与FGFR结合激活下游RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而控制细胞增殖分化、血管生成及损伤修复等。FGFR基因改变方式有扩增、突变和融合。肺鳞癌中FGFR1扩增占20%左右，FGFR2和FGFR3突变占3%，FGFR1/3基因融合发生的概率约为2%-3.5%[10]。已有临床研究证明FGFR1基因扩增是肺鳞癌患者预后不佳的独立因素[11]。SWOG S1400D研究[12]是一项II期前瞻性临床研究，探讨FGFR 抑制剂AZD4547在有FGFR改变的晚期肺鳞癌二线及以上治疗的疗效和安全性。27例晚期肺鳞癌患者口服AZD4547（80mg，2次/天），主要研究终点是ORR，次要研究终点是OS、PFS、DOR。最终研究结果显示ORR为7%；中位PFS为2.7月；中位OS为7.5月；3级以上不良事件发生率为22%。该研究认为AZD4547在晚期肺鳞癌中有一定的疗效，并且安全性可靠。另外一种FGFR 抑制剂BGJ398治疗晚期肺鳞癌的一项Ⅰ期临床研究中，疾病控制率达到了47.6%[13]。

另外Won等[14]发现肺鳞癌中FOXP3的表达能促进Hippo信号通路中Lats2的表达激活，使下游的YAP激活减少，从而抑制肿瘤细胞的生长与转移。反之肺鳞癌细胞中FOXP3表达减少或缺失有助于肿瘤细胞的发生