药物开发领域中的“点击化学” “ Click Chemistry” in drug discover
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点击化学是指选用易得原料，通过可靠，高效而又具选择性的 化学反应来实现碳杂原子连接(C-X-C)，低成本快速合成大量 新化合物的一套强大的，实用的合成方法。
定义及特征
点击化学—反应特征
• 原料易得（ readily available reagents ） • 高收率（ high yields）； • 高选择性(highly selective reactions )； • 简单，易操作（ easy to perform ）; • 反应适宜范围广（ wide scope ）; • 快速，高通量合成 (faster synthesis); • 产物后处理简单，易纯化(product isolation must be simple)； • 产物对氧和水不敏感（ insensitive to oxygen or water ）； • 反应需要高热力学驱动力； thermodynamic driving force
• 但是目前符合上述标准的化合物仅有几百万个 (106–7) ；也 就是说，仅有极少量的化合物被开发出来！
• 化合物的数量的严重匮乏阻碍了药物开发的进程。
• 对已知化合物性质的开发和利用非传统手段获取更具多样性 和有用的新化合物成为药用化合物开发的重点。
产生背景
High throughput screening of drug
产生背景
“Process Chemistry” Point of View
• 目前的药物发现往往是在药物功能已知后才优化过程。 • 复杂的药物分子往往导致复杂的生产工艺及过程； • 繁琐的药物合成方法导致了药物生产的高成本及不可控因
素增加； • “Process Chemistry”过程化学要求药物合成过程应简单
-K. Barry Sharpless
定义及特征
点击ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ学的提出
• 自然界中的生物体利用10多种 初级代谢产物及20种氨基酸即 可合成上万种化合物；每一个 关键分子至少有一个 C－C 键 或至多六个连续的 C－C键；
• 纵观自然界，天然产物均显示 出明显的倾向性，即“乐于” 从碳－碳键形成碳-杂原子键;
• Guida 等人利用计算机模拟后得出，可成药化合物（ the pool of ‘drug-like’ compounds）应当大于 1063个(<30 非 氢原子; only H, C, N, O, P, S, F, Cl and Br; likely to be stable in the presence of water and oxygen)
药物开发领域中的“点击化学”
“ Click Chemistry” in drug discovery 指导老师：杨凌 研究员
2005级博士生：葛广波 20060517
Outline
• “点击化学”的产生背景 • “点击化学”的定义及特征 • “点击化学”在药物开发中的应用 • “原位点击化学”（In Situ Click
过程标准:
Modular, wide in scope, give very high yields, generate only inoffensive byproducts that can be removed by non chromatographic methods, stereospecific, simple reaction conditions, readily available starting materials and reagents, use of no solvent or a solvent that is benign or easily removed, and simple product isolation;
Chemistry)
• “点击化学”展望
产生背景
Drug Discovery and Development: ---- a laborious process !!!
Ocean of Compounds
Hit Lead Candidate
IND
Drug
产生背景
Compounds diversity
discovery and development
❖ 高通量的药物开发需要高通量的系列化合物制备； ❖ 系列化合物的合成主要基于官能团间的成键反应； ❖ 组合化学（COMBINATORIAL CHEMISTRY）
从一组化合物出发，在同一时刻实行多个相同类型的反应， 通过成键反应连接结构骨架（scaffold）与组建模块(building blocks)制备出多个群集分子，产物呈混和状态或为单个化合 物。 ❖ 点击化学（CLICK CHEMISTRY） 一种基于高效，可靠而又具选择性的C-X(X为杂原子）成键反 应来实现大量新化合物制备的一套强大，实用的合成方法； 它是组合化学的简化与发展；
(>20 kcal/mol)
定义及特征
点击化学—反应类型
• Classes of chemical transformations:
– Cycloadditions of unsaturated species, especially from
the 1,3-dipolar family, but also hetero-Diels-Alder reactions.
• 生物体酶促反应可以选择性控 制并有效的完成C-C键的结合；
Barry Sharpless
定义及特征
点击化学—定义
连接方式(C-X-C)：
Generate substances by joining small units together with heteroatom links；
热力学驱动力：high thermodynamic driving force (>20 kcal/mol)
易行及可控。 • 复杂及高难度的合成方法导致了药物构效关系研究的不充
分并延长了药物开发时间；
The way organic synthesis is done has pervasive effects on the entire process of drug discovery, development and manufacture
定义及特征
点击化学—反应特征
• 原料易得（ readily available reagents ） • 高收率（ high yields）； • 高选择性(highly selective reactions )； • 简单，易操作（ easy to perform ）; • 反应适宜范围广（ wide scope ）; • 快速，高通量合成 (faster synthesis); • 产物后处理简单，易纯化(product isolation must be simple)； • 产物对氧和水不敏感（ insensitive to oxygen or water ）； • 反应需要高热力学驱动力； thermodynamic driving force
• 但是目前符合上述标准的化合物仅有几百万个 (106–7) ；也 就是说，仅有极少量的化合物被开发出来！
• 化合物的数量的严重匮乏阻碍了药物开发的进程。
• 对已知化合物性质的开发和利用非传统手段获取更具多样性 和有用的新化合物成为药用化合物开发的重点。
产生背景
High throughput screening of drug
产生背景
“Process Chemistry” Point of View
• 目前的药物发现往往是在药物功能已知后才优化过程。 • 复杂的药物分子往往导致复杂的生产工艺及过程； • 繁琐的药物合成方法导致了药物生产的高成本及不可控因
素增加； • “Process Chemistry”过程化学要求药物合成过程应简单
-K. Barry Sharpless
定义及特征
点击ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ学的提出
• 自然界中的生物体利用10多种 初级代谢产物及20种氨基酸即 可合成上万种化合物；每一个 关键分子至少有一个 C－C 键 或至多六个连续的 C－C键；
• 纵观自然界，天然产物均显示 出明显的倾向性，即“乐于” 从碳－碳键形成碳-杂原子键;
• Guida 等人利用计算机模拟后得出，可成药化合物（ the pool of ‘drug-like’ compounds）应当大于 1063个(<30 非 氢原子; only H, C, N, O, P, S, F, Cl and Br; likely to be stable in the presence of water and oxygen)
药物开发领域中的“点击化学”
“ Click Chemistry” in drug discovery 指导老师：杨凌 研究员
2005级博士生：葛广波 20060517
Outline
• “点击化学”的产生背景 • “点击化学”的定义及特征 • “点击化学”在药物开发中的应用 • “原位点击化学”（In Situ Click
过程标准:
Modular, wide in scope, give very high yields, generate only inoffensive byproducts that can be removed by non chromatographic methods, stereospecific, simple reaction conditions, readily available starting materials and reagents, use of no solvent or a solvent that is benign or easily removed, and simple product isolation;
Chemistry)
• “点击化学”展望
产生背景
Drug Discovery and Development: ---- a laborious process !!!
Ocean of Compounds
Hit Lead Candidate
IND
Drug
产生背景
Compounds diversity
discovery and development
❖ 高通量的药物开发需要高通量的系列化合物制备； ❖ 系列化合物的合成主要基于官能团间的成键反应； ❖ 组合化学（COMBINATORIAL CHEMISTRY）
从一组化合物出发，在同一时刻实行多个相同类型的反应， 通过成键反应连接结构骨架（scaffold）与组建模块(building blocks)制备出多个群集分子，产物呈混和状态或为单个化合 物。 ❖ 点击化学（CLICK CHEMISTRY） 一种基于高效，可靠而又具选择性的C-X(X为杂原子）成键反 应来实现大量新化合物制备的一套强大，实用的合成方法； 它是组合化学的简化与发展；
(>20 kcal/mol)
定义及特征
点击化学—反应类型
• Classes of chemical transformations:
– Cycloadditions of unsaturated species, especially from
the 1,3-dipolar family, but also hetero-Diels-Alder reactions.
• 生物体酶促反应可以选择性控 制并有效的完成C-C键的结合；
Barry Sharpless
定义及特征
点击化学—定义
连接方式(C-X-C)：
Generate substances by joining small units together with heteroatom links；
热力学驱动力：high thermodynamic driving force (>20 kcal/mol)
易行及可控。 • 复杂及高难度的合成方法导致了药物构效关系研究的不充
分并延长了药物开发时间；
The way organic synthesis is done has pervasive effects on the entire process of drug discovery, development and manufacture