儿茶酚胺及儿茶酚胺代谢产物

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儿茶酚胺及儿茶酚胺代谢产物 PPT课件

正常人血浆中：
肾上激素的浓度约为
0.05ng /100ml,
去甲肾上腺素的浓度约为 0.2ng /100ml,
多巴胺的浓度与去甲肾上腺素相当。
肾上腺素和去甲肾上腺素经单胺氧化酶脱氨基后生成醛，
进一步氧化成香草扁桃酸（VMA），高香草酸（HVA）及少量的N-甲基肾上腺素以及N-乙酰去甲肾上腺素。
正常的内源性儿茶酚胺代谢物在尿中的分布：
在留取尿液时，同样应避免食用浓茶、咖啡、香蕉等影响检测结果的食物。
若是测定其代谢产物VMA 、HVA，-20℃贮存果的准确性。
儿茶酚胺及儿茶酚胺代谢产物
儿茶酚胺的检测内容包括
• 去甲肾上腺素
NE
• 肾上腺素
E
• 多巴胺
DA
儿茶酚胺的代谢产物检测内容
• 香草扁桃酸 VMA
• 高香草酸
HVA
儿茶酚胺的合成代谢路线
酪氨酸酪氨酸羟化酶
多巴多巴脱羧酶
多巴胺
多巴胺羟化酶
苯乙胺-N-甲基转移酶
去甲肾上腺素
肾上腺素
香草扁桃酸
单胺氧化酶
儿茶酚胺类化合物在结构上都有一个氨基连接到带两个相邻羟基的苯环上，这类化合物在体液中的浓度较低，而且儿茶酚胺基团易被氧化，所以在收集样品用于血浆儿茶酚胺测定时必须考虑以下影响因素：
1.采样的时间：因为去甲肾上腺素的含量每日随时间不同发生改变
2.采样部位：动脉血中的儿茶酚胺较静脉血低
3.采样时的体位：立位比卧位时的血浆儿茶酚胺浓度高2-3倍
肾上腺素+去甲肾上腺素
1.1 %
变肾上腺素+去甲变肾上腺素 7.6 %
香草扁桃酸
91 %
高香草酸

遗传性嗜铬细胞瘤家系血浆儿茶酚胺及其代谢物的含量测定

遗传性嗜铬细胞瘤家系血浆儿茶酚胺及其代谢物的含量测定刘洪旭;邓思珊;马丽红;马振菁;王新康【摘要】目的建立高效液相色谱-电化学检测器(HPLC-ECD)法测定遗传性嗜铬细胞瘤家系血浆儿茶酚胺及其代谢产物的含量的方法.方法工作电极为玻璃电极,参比电极为Ag-AgCI电极,电压0.6 V,温度30℃.色谱柱:Ultimate XB-C18(4.6mm×150 mm,5μm);以甲醇为流动相A,0.1％磷酸二氢钠(含EDTA-Na和辛烷磺酸)水溶液为流动相B,梯度洗脱,流速为0.8 mL/min;柱温为室温;检测波长:280 nm;进样量:20 μL.结果正常健康人中肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN)、甲氧基肾上腺素(MN)分别为(56.71±25.67)、(98.62±36.90)、(78.36±22.36)、(33.27±14.62) ng/L.嗜铬细胞瘤家系中确诊的2例嗜铬细胞瘤患者的NE分别为353.36、563.87 ng/L和NMN分别为425.71、527.65 ng/L,其余18位家属的相关检测值在正常健康成人的范围内,其他2位家属的相关检测值比正常值高,建议去医院进一步检查.结论该方法简便,灵敏、准确,可用于临床嗜铬细胞瘤患者的检测.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2019(016)006【总页数】4页(P113-116)【关键词】高效液相色谱-电化学检测器;嗜铬细胞瘤;儿茶酚胺;代谢【作者】刘洪旭;邓思珊;马丽红;马振菁;王新康【作者单位】福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室,福建福州350001;福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室,福建福州350001;福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室,福建福州350001;福建省医学科学研究院福建省医学测试重点实验室,福建福州350001;福建医科大学省立临床学院福建省立医院心电诊断科,福建福州350001【正文语种】中文【中图分类】R586.2儿茶酚胺类物质是由肾上腺髓质分泌的一类重要的神经递质，主要包括肾上腺素（epinephrine，E）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺等，嗜铬细胞瘤患者持续或间断地释放大量儿茶酚胺类物质作用于肾上腺素能受体，引起持续性或阵发性高血压伴头痛、多汗、心悸三联症状，继而会引起多个器官功能及代谢紊乱[1-2]。

检测尿液中儿茶酚胺及其代谢物的方法、试剂盒及其应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911095743.0(22)申请日 2019.11.11(71)申请人深圳华大临床检验中心地址 518083 广东省深圳市盐田区盐田街道北山工业区11栋1、3、4、5楼(72)发明人鲁靖睿　廖云莉　饶维桥　任艳　訾金　林梁　(74)专利代理机构深圳鼎合诚知识产权代理有限公司 44281代理人李小焦　彭家恩(51)Int.Cl.G01N 30/88(2006.01)(54)发明名称检测尿液中儿茶酚胺及其代谢物的方法、试剂盒及其应用(57)摘要本申请公开了一种检测尿液中儿茶酚胺及其代谢物的方法、试剂盒及其应用。

本申请的检测方法包括对待测尿液样品依序进行预处理、样本处理和固相萃取，然后对固相萃取产物进行液相色谱串联质谱法检测，实现五种儿茶酚胺及其代谢物同时检测；样本预处理包括避光取待测尿液样品，向其中加酸进行酸化处理，并加稳定剂和抗氧化剂；样本处理包括向预处理产物中加入含有内标的样本稀释液；固相萃取包括对样本处理产物进行过柱、淋洗和洗脱，获得用于检测的固相萃取产物。

本申请的方法和试剂盒，仅需少量尿液就可一次性定量检测五种儿茶酚胺及其代谢物，简单快捷，节省了操作时间，为嗜铬细胞瘤或其相关肿瘤筛查、评估提供了更为准确和完整的参考依据。

权利要求书3页说明书12页附图1页CN 112782328 A 2021.05.11C N 112782328A1.一种检测尿液中儿茶酚胺及其代谢物的方法，其特征在于：包括对待测尿液样品依序进行预处理、样本处理和固相萃取，然后对固相萃取的产物进行液相色谱串联质谱法检测，实现同时检测待测尿液样品中的多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、去甲变肾上腺素和变肾上腺素；所述预处理包括避光取待测尿液样品，向其中加入酸进行酸化处理，加入稳定剂和抗氧化剂以保证待测尿液样品的稳定性；所述样本处理包括向所述预处理的产物中加入含有内标的样本稀释液，混合均匀，备用；所述固相萃取包括对所述样本处理的产物进行过柱、淋洗和洗脱，获得固相萃取产物，所述固相萃取的固相萃取柱采用全能型亲水亲脂平衡的水可浸润性反相吸附剂；所述样本稀释液为含有乙二胺四乙酸和2-氨基乙基二苯基硼酸酯的氯化铵-氨水溶液；所述内标包括多巴胺-D4、去甲肾上腺素-D6、肾上腺素-D6、去甲变肾上腺素-D3和变肾上腺素-D3。

儿茶酚胺及其代谢产物检测意义

儿茶酚胺及其代谢产物检测意义
儿茶酚胺是一类重要的神经递质，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等。

它们在调节中枢神经系统、自主神经系统和内分泌系统等方面起着重要作用。

因此，儿茶酚胺及其代谢产物的检测对于评估神经功能和疾病诊断具有重要意义。

儿茶酚胺及其代谢产物的检测可以用于以下方面：
1. 神经系统疾病诊断：儿茶酚胺的代谢产物在体内循环，其水平的改变可以反映某些神经系统疾病的存在和程度。

例如，儿茶酚胺代谢产物的测量可用于帕金森病、抑郁症和注意力缺陷多动症等疾病的诊断和疾病进展的监测。

2. 肿瘤生物标志物：某些神经内分泌肿瘤会产生过量的儿茶酚胺，如嗜铬细胞瘤和神经节细胞瘤。

通过检测儿茶酚胺及其代谢产物的水平，可以帮助诊断和监测这些肿瘤的存在和治疗效果。

3. 药物和毒物代谢研究：某些药物和毒物的代谢需要通过儿茶酚胺途径完成。

通过检测儿茶酚胺及其代谢产物的水平，可以了解药物和毒物在体内的代谢过程，评估其安全性和有效性。

综上所述，儿茶酚胺及其代谢产物的检测对于评估神经功能、神经系统疾病诊断和治疗效果评估等具有重要意义。

儿茶酚胺代谢产物

儿茶酚胺代谢产物1 什么是儿茶酚胺？作为人体神经系统中的重要神经递质，儿茶酚胺（catecholamine）包含有多种物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等，它们分别起到不同的作用。

儿茶酚胺的合成是通过酪氨酸（tyrosine）途径完成的。

在这个途径中，酪氨酸经过羟化(即邻位加羟基)，升压素重复单元(一个类似激素的多肽)激活儿茶酚氧化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)这个酶催化生成多巴胺，再由多巴胺β-氧化酶(Dopamine β-hydroxylase, DBH)催化生成去甲肾上腺素。

而去甲肾上腺素再由酰化酶（Phenylethanolamine N-methyltransferase, PNMT）催化成肾上腺素。

2 儿茶酚胺代谢的过程在人体内，儿茶酚胺代谢的过程非常重要，这是保证人体神经系统功能正常运转的关键步骤之一。

儿茶酚胺代谢主要在两个系统中进行：肾上腺素能神经系统和非肾上腺素能神经系统。

这两个系统中的一些外周酶可以针对儿茶酚胺进行代谢和降解。

基本上，儿茶酚胺代谢的主要步骤包括氧化反应和羟基化反应。

其中，氧化反应是通过酚类脱氧酶（MAO）和儿茶酚氧化酶（COMT）等酶催化来完成的。

羟基化反应是指儿茶酚胺代谢中的另一个关键步骤，也就是将儿茶酚胺进行转化，从而生成更稳定、更易于排泄的代谢产物。

羟基化同样是通过多种不同的酶进行催化完成的，如肾上腺素O-甲基转移酶（PNMT）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）等。

3 儿茶酚胺代谢产物儿茶酚胺代谢的产物是多种化合物，这些产物包括地脑素、3-MT、VMA、HVA和MAO等。

其中，地脑素（DOPAC）是多巴酚酸的组成部分。

3-MT（3-methoxytyramine）是多巴胺的代谢产物，VMA （vanillylmandelic acid）和HVA（homovanillic acid）则是去甲肾上腺素和多巴胺代谢生成的产物。

MAO则是将儿茶酚胺转化为代谢产物的重要酶之一。

最新：儿茶酚胺(CA)及其代谢物与儿童相关疾病临床诊断的相关性

最新：儿茶酚胺(CA)及其代谢物与儿童相关疾病临床诊断的相关性1、什么是儿茶酚胺？Catecho1amines我们通常指的儿茶酚胺主要包括多巴胺(DA).肾上腺素(E)和去甲肾上腺素(NE),其相应的主要代谢产物分别为3-甲氧基肾上腺素MN以及3-甲氧基去甲肾上腺素(NMN),最终代谢产物为高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)o儿茶酚胺合成与代谢MN)2、儿茶酚胺与儿童健康Chi1drenhea1th2∙1儿茶酚胺与嗜馅细胞瘤及副神经节瘤嗜铭细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PG1）是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤，其中PCC占80%-85%,PG1占15%-20%,二者合称为PPG10PPG1可分泌大量儿茶酚胺，引起患者血压升高，并伴有糖、脂代谢异常，造成心、脑、肾等严重并发症。

2018年《中国心血管报告》以及2016年《嗜铭细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》指出：中国儿童高血压患病率为14.5%,男生高于女生，儿童高血压患病率随年龄增加呈上升趋势目住院高血压儿童以继发性高血压为主（占52.0%-81.5%）,PPG1在儿童高血压患者中患病率可达1.7%oPPG1如能及时、早期获得诊断和治疗，是一种可治愈的继发性高血压病,但PPG1因其症状的多样性和复杂性极容易导致漏诊、误诊，儿茶酚胺及其代谢产物的测定是其定性诊断的主要方法，同时也在手术疗效评估、术后转移的监测中起重要作用。

2016年《嗜馅细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的营家共识》以及2018年《中国高血压防治指南》中推荐PPG1的首选生化检验为"测定血游离MNs或尿MNs,其次可检测血或尿DA、E、NE浓度以帮助进行诊断"。

2.2 儿茶酚胺与神经母细胞瘤神经母细胞瘤（NB）是5岁以下儿童最常见的卢页外实体恶性肿瘤，占因肿瘤致死儿童的15%,因此也被称为“儿童肿瘤之王"。

NB极易发生早期转移，病情发展迅速，因此早发现、早治疗是提高NB生存率的重要手段。

儿茶酚胺症需要做哪些检查？

儿茶酚胺症需要做哪些检查？
儿茶酚胺症是一种罕见但严重的神经系统疾病，主要由于儿茶酚胺（catecholamine）合成代谢障碍引起。

对于怀疑患有儿茶酚胺症的患者，医生需要进行一系列的检查来确诊和评估疾病的严重程度。

以下是常见的检查项目：
一、生化检查
1.尿液儿茶酚胺代谢物测定：尿液中的儿茶酚胺代谢物，如甲状腺素
（metanephrines）和去甲肾上腺素（normetanephrines）水平可以用来判断肿瘤是否分泌过多的儿茶酚胺。

2.血浆儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物：血浆中的儿茶酚胺和其代谢产
物的测定可以辅助诊断儿茶酚胺症，评估病情严重程度。

二、影像学检查
1.MRI或CT扫描：可以用来检查肾上腺肿瘤的位置、大小以及是否有
转移。

2.核磁共振断层扫描（MIBG扫描）：MIBG扫描可以检测到儿茶酚胺
症引起的肿瘤和转移灶。

三、其他检查
1.遗传学检查：如果怀疑患有遗传性儿茶酚胺症，可以进行遗传学检
查来确认基因突变。

2.心电图和心脏超声检查：儿茶酚胺症可能影响心脏功能，因此心电
图和心脏超声检查有助于评估心脏状况。

3.肾上腺髓质细胞穿刺：对于确诊有肾上腺髓质细胞瘤的患者，穿刺
检查可以提供确诊的组织学证据。

综上所述，对于怀疑患有儿茶酚胺症的患者，应该进行一系列检查来帮助医生做出正确的诊断和治疗计划。

以上列出的检查项目仅供参考，具体选择检查项目应根据患者的症状和体征来决定。

早期诊断和治疗对于儿茶酚胺症患者的生存和生活质量至关重要。

儿茶酚胺类物质的生物合成及其功能研究

儿茶酚胺类物质的生物合成及其功能研究儿茶酚胺类物质是指一类通过由酪氨酸生成的生物活性物质，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等。

这些物质在生物体内具有重要的生理和病理功能，并广泛参与了许多重要的生物学过程。

本文将介绍儿茶酚胺类物质的生物合成、代谢以及它们在生物体内的功能。

一、儿茶酚胺类物质的生物合成儿茶酚胺类物质的生物合成通常是通过酪氨酸代谢途径实现的。

首先，酪氨酸在酪氨酸羟化酶的催化下被羟化为L-DOPA（3,4-二羟基苯丙氨酸）。

接着，L-DOPA通过L-芳香氨酸羟化酶的催化被羟化为多巴胺（3,4-二羟基苯乙胺）。

最终，多巴胺再被多巴胺β-羟化酶催化为去甲肾上腺素和肾上腺素。

二、儿茶酚胺类物质的代谢儿茶酚胺类物质在生物体内主要通过肝脏和肾脏代谢。

肾上腺素和去甲肾上腺素通过甲基转移酶催化被转化为甲基化产物metanephrine和normetanephrine，然后被肾脏转化为vanillylmandelic acid (VMA)。

多巴胺则主要通过有系膜细胞的分泌和肝细胞中的氧化酶的作用被代谢。

三、儿茶酚胺类物质在生物体内的功能儿茶酚胺类物质在生物体内具有重要的功能，包括了神经递质、荷尔蒙以及免疫调节等方面的作用。

1. 神经递质：多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素都是重要的神经递质，在神经细胞间传递信号和控制神经系统的调节中具有极其重要的作用。

2. 荷尔蒙：肾上腺素和去甲肾上腺素属于压力荷尔蒙，能够影响心率、血压等生理指标。

多巴胺则可能影响心血管系统，如在肝硬化、急性心力衰竭等疾病中通过使用多巴胺来调节血流量。

3. 免疫调节：去甲肾上腺素可通过α和β肾上腺素受体来影响白细胞的迁移和增殖，对于免疫系统功能的调节具有一定的作用。

四、儿茶酚胺类物质在疾病中的作用儿茶酚胺类物质在疾病中的作用主要由其在生物体内的浓度和代谢状态决定。

在某些疾病中，浓度的改变能够导致一系列的生理和病理反应，甚至可引起严重的心血管疾病或其他生理紊乱。

儿茶酚胺

儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。

儿茶酚和胺基通过L-络氨酸在交感神经、肾上腺髓质和亲铬细胞位置的酶化步骤结合。

通常，儿茶酚胺是指去甲肾上腺素（NAd）、肾上腺素(Ad)和多巴胺（DA）。

这三种儿茶酚胺都是由络氨酸结合。

儿茶酚胺 CA）。

）。

包括去甲肾上腺素（ NAd）、肾上腺素(Ad) 多巴胺（ DA）。

）、肾上腺素 (Ad)和儿茶酚胺（ CA ）。

包括去甲肾上腺素（ NAd ）、肾上腺素 (Ad) 和多巴胺（ DA ）。

交儿茶酚胺感神经节细胞与效应器之间的接头是以去甲肾上腺素为递质感神经节细胞与效应器之间的接头是以去甲肾上腺素为递质儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。

儿茶酚和胺基通过 L-络氨酸在交感神经、肾上腺髓质和亲铬细胞位置的酶化步骤结合。

通常，儿茶酚胺是指多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。

这三种儿茶酚胺都是由络氨酸结合。

血浆中儿茶酚胺水平的变化显示不同的病态情形。

一般通过不正常的儿茶酚胺水平可以断定两个方面：首先涉及到肾上腺髓质瘤，这些瘤结合了大量的儿茶酚胺导致循环失常。

第二点涉及到心血管系统。

（儿茶酚胺）含量超标会引发高血压和心肌梗塞，含量过低则通常导致低血压。

儿茶酚胺含量水平的不同与心脏猝死、冠状心脏病和心脏不充血等也有潜在联系。

临床应用于： 1：休克，用于神经源性、心源性、中毒性休克的早期。

剂儿茶酚胺的合成代谢量不宜过大，一般用 2 毫克加于 5%葡萄糖 500 毫升中，静滴速度每分钟掌握在 4-8 微克，使收缩压维持在90mmHg 左右。

2：胃出血，用儿茶酚胺 1-3 毫克适当稀释后口服，在胃内因局部作用收缩胃黏膜血管而产生止血效果.。

其不良反应为：可发生局部组织缺血坏死；所以不要让药物漏出血管外。

剂量不要过大；以免发生急性肾功能衰竭。

另外突然停药可出现血压下降，需停药时，应先逐渐减少剂量和减慢滴速，然后停药。

病理联系血浆中儿茶酚胺水平的变化显示不同的病态情形。

超高效液相色谱串联质谱法检测晨尿中儿茶酚胺及其代谢产物的价值

作者简介:闫亚娟,女,技师,主要从事临床生化研究.㊀ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :l u n l m q d ＠１６３．c o m .本文引用格式:闫亚娟,黄猛,张丹,等．超高效液相色谱串联质谱法检测晨尿中儿茶酚胺及其代谢产物的价值[J ]．国际检验医学杂志,２０２１,４２(１０):１２２８Ｇ１２３２．论㊀㊀著超高效液相色谱串联质谱法检测晨尿中儿茶酚胺及其代谢产物的价值闫亚娟１,黄㊀猛２,张㊀丹２,刘慧琳２,伦立民２ә１．青岛大学医学部,山东青岛２６６０００;２．青岛大学附属医院检验科,山东青岛２６６０００㊀㊀摘㊀要:目的㊀建立一种稳定㊁灵敏㊁可靠且可以同时检测尿儿茶酚胺及其代谢产物的方法.方法㊀采用超高效液相色谱串联质谱法(U P L C ＧM S /M S )检测晨尿标本中儿茶酚胺及其代谢产物.采用固相萃取的前处理方法,对液相色谱条件及质谱条件进行优化,并对该方法的检测限㊁定量下限㊁线性㊁精密度㊁准确度和基质效应及稳定性进行性能验证.检测１００例体检健康者晨尿及其中２０例体检健康者２４h 尿液,根据肌酐检测值对稀释差异进行归一化,考察晨尿与２４h 尿液收集这两种不同采样方法之间检测儿茶酚及其代谢产物的相关性,并建立了晨尿检测６种分析物的参考区间.结果㊀６种分析物在相应的浓度范围内均线性关系良好,精密度㊁准确度㊁基质效应均＜１０％,室温放置２４h ㊁４ħ放置２４h ㊁４ħ放置４８h 及８０ħ放置７d 稳定性均较好,变化ɤ６．２％.晨尿与２４h 尿液标本检测结果呈正相关(r ＝０．９３~０．９７,P ＜０．０００１),６种分析物的参考区间去甲肾上腺素为２．６~１４０．４μg /g C r ,肾上腺素为０．３~３７．２μg /g C r ,多巴胺为４３．４~５６１．８μg /g C r ,３Ｇ甲氧酪胺为１８．０~１６５．７μg /g C r ,甲氧基去甲肾上腺素为１５．１~２４１．５μg /g Cr ,甲氧基肾上腺素为６．８~１９２．０μg /g C r .结论㊀建立了一种方便快速㊁灵敏㊁特异的U P L C ＧM S /M S ,一次进样可同时检测晨尿中６种儿茶酚胺及其代谢产物,可为儿茶酚胺的常规检测及临床应用提供一种简单㊁可靠的新手段.关键词:液相色谱串联质谱法;㊀儿茶酚胺;㊀甲氧基肾上腺素;㊀３Ｇ甲氧酪胺D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０２１．１０．０１７中图法分类号:R ４４６．９文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０２１)１０Ｇ１２２８Ｇ０６文献标志码:A D e t e r m i n a t i o nv a l u e o f c a t e c h o l a m i n e s a n d t h e i rm e t a b o l i t e s i nm o r n i n g u r i n e b y u l t r ah i g h p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y Ｇt a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r yY A N Y a j u a n １,HU A N G M e n g ２,Z HA N G D a n ２,L I U H u i l i n ２,L U N L i m i n ２ә１．M e d i c a lC o l l e g e ,Q i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g d a o ,S h a n d o n g ２６６０００,C h i n a ;２．D e pa r t m e n t o f C l i n i c a lL ab o r a t o r y ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Q i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g d a o ,S h a n d o n g ２６６０００,C h i n a A b s t r a c t :O b j e c t i v e ㊀T o e s t a b l i s ha s t a b l e ,s e n s i t i v e a n d r e l i a b l em e t h o d f o r t h e d e t e c t i o no f u r i n a r y c a t e Ｇc h o l a m i n e s a n d t h e i rm e t a b o l i t e s ．M e t h o d s ㊀T h e c a t e c h o l a m i n e s a n d t h e i rm e t a b o l i t e s i n m o r n i n g ur i n e s a m Ｇp l e sw e r e d e t e c t e db y u l t r ah i g h p e r f o r m a n c e l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y Ｇt a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r y (U P L C ＧM S /M S )．S o l i d p h a s e e x t r a c t i o nw a s u s e d a s t h e p r e t r e a t m e n tm e t h o d ,a n d o p t i m i z e d t h e c o n d i t i o n s o f l i qu i d c h r o Ｇm a t o g r a p h y a n dm a s s s p e c t r o m e t r y ,a n dv e r i f i e d t h e p e r f o r m a n c e o f t h em e t h o d ,i n c l u d i n g li m i t o f d e t e c t i o n ,l i m i t o f q u a n t i t a t i o n ,l i n e a r i t y ,p r e c i s i o n ,a c c u r a c y ,m a t r i xe f f e c t a n d s t a b i l i t y ．M o r n i n g u r i n e o f １００a p p a r e n t l y h e a l t h y s u b je c t s a n d ２４hu r i n e of ２０c a s e s o f t h e m w e r em e a s u r e d ．T h e d i f f e r e n c e o f d i l u t i o nw a s n o r m a l i z e d a c c o r d i ng t o th e c r e a ti n i n em e a s u r e d v a l u e ．T h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n t h e r e s u l t s o f ６k i n d s o f a n a l yt e s d e t e c t e d b y m o r n i n g u r i n e a n d ２４hu r i n ew e r e a n a l y z e d ,t h e ne s t a b l i s h e d t h e r e f e r e n c e i n t e r v a l o f ６k i n d so f a n a l yt e s d e t e c t e db y m o r n i n g u r i n e ．R e s u l t s ㊀W i t h i nt h ec o r r e s p o n d i n g c o n c e n t r a t i o nr a n g e ,t h e l i n e a r r e l a t i o n s h i p o f t h e ６k i n d s o f a n a l y t e sw a s g o o d ,t h e p r e c i s i o n ,a c c u r a c y a n dm a t r i x e f f e c tw e r e a l l l e s s t h a n １０％．T h e s t a b i l i t y o f t h e a n a l y t e sw a s g o o dw h e n p l a c e d a t r o o mt e m pe r a t u r ef o r ２４h ,a t ４ħf o r ２４h ,a t ４ħf o r ４８ha n da t －８０ħf o r ７d ,w i t h t h e c h a ng e e q u a l o r l e s s th a n ６．２％．T h e r e s u l t s o fm o r ni n g u r i n e a n d ２４hu r i n e s a m pl e s s i g n i f i c a n t l y co r r e l a t e d (r ＝０．９３０．９７,P ＜０．０００１)．T h e r e f e r e n c e i n t e r v a l o f c a t e c h o l a m i n e sw e r e a s f o l Ｇl o w s ,n o r a d r e n a l i n e ２．６－１４０．４μg /g C r ,a d r e n a l i n e０．３３７．２μg /g C r ,d o p a m i n e４３．４５６１．８μg /g C r ,３Ｇm e t h o x y t y r a m i n e １８．０１６５．７μg /g C r ,n o r m e t a n e p h r i n e１５．１２４１．５μg /g C r ,m a t a n e ph r i n e６．８１９２．０８２２１国际检验医学杂志２０２１年５月第４２卷第１０期㊀I n t J L a bM e d ,M a y ２０２１,V o l ．４２,N o ．１０μg/g C r．C o n c l u s i o n㊀Ac o n v e n i e n t,r a p i da n ds e n s i t i v eU P L CＧM S/M S m e t h o df o r t h ed e t e r m i n a t i o no f６k i n d s o f c a t e c h o l a m i n e s a n d t h e i rm e t a b o l i t e s i s e s t a b l i s h e d,w h i c h i s e x p e c t e d t o p r o v i d e a s i m p l e,c o n v e n i e n t, a c c u r a t e a n d s e n s i t i v en e w m e t h o d f o r t h e r o u t i n e d e t e c t i o na n d c l i n i c a l a p p l i c a t i o no f c a t e c h o l a m i n e s．K e y w o r d s:l i q u i dc h r o m a t o g r a p h yＧt a n d e m m a s ss p e c t r o m e t r y;㊀c a t e c h o l a m i n e s;㊀m e t a n e p h r i n e;㊀３Ｇm e t h o x y t y r a m i n e㊀㊀尿液儿茶酚胺及其代谢产物的检测对嗜铬细胞瘤的诊断具有重要意义[１Ｇ２].近年来,国内外已建立了多种液相色谱串联质谱法(L CＧM S/M S)用于定量检测尿液中的儿茶酚胺及其代谢产物[３Ｇ６].这些方法大多留取患者２４h的尿液进行检测,存在诸多不足之处,如标本用量多㊁检测耗时长㊁标本前处理操作复杂等,限制了儿茶酚胺及其代谢产物检测的临床应用.因此,本研究旨在建立一种快速且可同时检测尿液儿茶酚胺及其代谢产物的超高效液相色谱串联质谱法(U P L CＧM S/M S),采用简单㊁特异的微量尿样固相萃取,一次进样同时检测尿液中多种儿茶酚胺及其代谢产物,并建立健康成年人群尿液儿茶酚胺及其代谢产物的参考区间,为临床嗜铬细胞瘤的诊断提供帮助.１㊀资料与方法１．１㊀一般资料㊀选择青岛大学附属医院体检健康者１００例为研究对象,其中男５１例,年龄１９~６５岁;女４９例,年龄２２~５２岁.纳入研究对象均同时满足以下条件:(１)２０２０年１７月来青岛大学附属医院健康体检的１８~６５岁成人;(２)经体格检查未见异常;(３)血常规㊁尿常规㊁血清生化检测均未见异常;(４)影像学检查肾上腺未见异常.纳入研究对象排除具有以下任意一项条件者:(１)有严重心㊁肺㊁肝㊁肾等器质性疾病,身体状况差;(２)不愿意参与本研究,拒绝签署知情同意书;(３)既往或目前患有或疑似患有肾上腺疾病.本研究获得青岛大学附属医院医学伦理委员会的批准,所有研究对象均自愿参与本研究,并签署知情同意书.１．２㊀仪器与试剂㊀A g i l e n tT e c h n o l o g i e s１２９０I n f i nＧi t yⅡ超高效液相色谱仪(安捷伦,美国);Q T R A P ５５００三重四极杆质谱仪(A BS C I E X,美国);色谱柱(A g i l e n tP u r s u i tP F P２ˑ１５０mm);P W C X９６孔固相萃取板.试剂:标准品肾上腺素(E)盐酸盐㊁去甲肾上腺素(N E)盐酸盐㊁多巴胺(D A)盐酸盐㊁甲氧基肾上腺素(MN)盐酸盐㊁甲氧基去甲肾上腺素(NMN)盐酸盐㊁３Ｇ甲氧酪胺(３ＧMT)盐酸盐㊁高香草酸(H V A)㊁香草扁桃酸(VMA)及其对应的同位素内标EＧd３㊁N EＧd６㊁D AＧd４㊁MNＧd３㊁NMNＧd３㊁３ＧMTＧd４㊁H V AＧd３㊁VMAＧd３(S i g m a,美国),醋酸铵(北京化工,中国),乙腈(色谱级,a n a q u a,美国),甲醇(色谱级, a n a q u a,美国),实验用水为超纯水(１８．２MΩ c m,２５ħ),由B u r e WA T E R超纯水仪制备.尿肌酐检测采用日立７１８０全自动生化分析仪,试剂盒购自北京利得曼生化股份有限公司.１．３㊀方法１．３．１㊀工作液制备及质控品㊀采用０．２m o l/L的盐酸溶液配制１０μg/m L的儿茶酚胺及其代谢产物的储备液,并配制成不同浓度的标准品,浓度范围为０．５~１０００．０n g/m L.１．３．２㊀标本采集㊀嘱所有研究对象在研究过程中不食用或饮用任何富含儿茶酚胺的食物及饮料,不服用任何药物,不进行剧烈运动,并保持日常生活方式,嘱其体检前一天晚上８点后禁食㊁禁饮,体检当天清晨６:００采集晨尿,并选择其中２０例志愿者采集２４h尿液,采用６mm o l/L盐酸防腐,标本于８０ħ冰箱保存.１．３．３㊀标本前处理㊀将标准品㊁质控品及尿液标本取出放置至室温,并混匀,将９６孔固相萃取板预先用甲醇和水各１m L进行活化和平衡.(１)患者标本:采用０．２２μm尼龙滤膜过滤得到尿滤液,取４８０μL,加入２０μL内标工作液和１m L０．５m o l/L的乙酸铵溶液,涡旋５s.(２)标准品及质控品:取２０μL不同浓度的标准品和质控品,加入４６０μL超纯水,混匀后分别加入２０μL混合内标工作液和１m L０．５m o l/L的乙酸铵溶液,涡旋５s.将尿液标本㊁标准品及质控品分别加入９６孔固相萃取板中,之后分别用１m L２０mm o L/L的乙酸铵溶液和１m L甲醇进行洗脱,最后用５００μL的乙腈水溶液进行洗脱,收集洗脱液７０μL 至９６孔固相萃取板内,上机检测.１．３．４㊀色谱分析条件㊀色谱柱柱温为４０ħ,流速为６００μL/m i n,流动相A为水(０．１％甲酸),流动相B 为乙腈(０．１％甲酸),梯度洗脱程序为０m i n,５％B;２．５m i n,５０％B;３．０m i n,９５％B;３．５m i n,５％B;５．０m i n,５％B.１．３．５㊀质谱分析条件㊀电喷雾离子源(E S I),正离子M R M扫描分析,使用气体为高纯氮气,离子源电压为５５００V,脱溶剂气温度为５００ħ,气帘气为２５p s i,雾化气(G S１)为６０p s i,辅助加热气(G S２)为５５p s i,碰撞气(C A D)为m e d i u m,取上清液上机检测,每次进样量１５μL,其他部分质谱检测参数见表１.１．４㊀方法验证１．４．１㊀检出限(L O D)及定量下限(L O Q)㊀用标准曲线的最低浓度连续重复检测１０次,可计算出L O D９２２１国际检验医学杂志２０２１年５月第４２卷第１０期㊀I n t J L a bM e d,M a y２０２１,V o l．４２,N o．１０和L O Q ,公式如下,L O D＝３ˑS D /S l o pe ,L O Q＝１０ˑS D /S l o p e .其中S D 为这１０次最低浓度的响应标准差,S l o p e 为校准曲线的斜率.１．４．２㊀线性评估和标准曲线的建立㊀使用不同浓度的标准品,每个浓度重复检测３次,对６种分析物分别建立多元回归方程进行线性评估,分别记录６种分析物的线性方程和相关系数.表１㊀㊀儿茶酚胺及其代谢产物质谱参数优化分析物Q １(D a )Q ３(D a)去簇电压(V )碰撞能量(e V )碰撞室出口电压(V )E１６６１３５．１８５２３９E Ｇd ３１６９１３５．１９０２３９N E １５２１０６．９８５２４９N E Ｇd ６１５８１３９．２９０２２９D A１３７９１．１９０２４８D A Ｇd ４１４１１２２．２９０２２８MN １８０１４８．２８０２４１０MN Ｇd ３１８３１５１．１８５２４１０NMN１６６１３４．０７０２３１０NMN Ｇd ３１６９１３７．０７５２２１０３ＧM T１５１１１９．１８０２３９３ＧM T Ｇd ４１５５１２３．１８０２３９１．４．３㊀精密度㊀取５例体检健康者的尿液标本分成３等份,分别加入高㊁中㊁低３个浓度的标准品,每个浓度每天重复检测５次,连续检测３d ,用重复检测的变异系数(C V )表示精密度.１．４．４㊀准确度㊀用回收实验进行评估,取５例体检健康者的尿液标本分成３等份,检测目的分析物浓度后,分别加入高㊁中㊁低３个浓度的标准品,检测加入标准品后的浓度.检测值应在理论值的ʃ１５％以内,低浓度点在理论值的ʃ２０％以内.准确度＝尿液标本加入标准品后测定的浓度/样品中内源性分析物与加入标准品浓度之和.１．４．５㊀基质效应㊀尿样和空白溶剂用相同的固相萃取程序处理,取５例体检健康者的尿液标本分成３等份,检测目的分析物浓度后,分别加入高㊁中㊁低３个浓度的标准品,检测加入标准品后的浓度,比值应为０．８５~１．１５.基质效应＝(本底加入标准品后的目的分析物浓度本底中目的分析浓度)/溶剂中目的分析物浓度.１．４．６㊀稳定性㊀取１０例体检健康者的尿液标本,分成５等份,１份立即检测,１份室温下放置２４h 后检测,１份于４ħ冰箱中保存２４h 后检测,１份于４ħ冰箱中保存４８h 后检测,１份于８０ħ冰箱中保存７d后检测.分别分析标本在室温及４ħ冰箱的短期稳定性及８０ħ长期保存的稳定性.一般认为浓度变化＜１５％时分析物是稳定的.稳定性(％)＝(放置后检测的浓度立即检测的浓度)/立即检测的浓度.１．５㊀临床应用１．５．１㊀晨尿检测儿茶酚胺及其代谢产物的有效性㊀分析晨尿与２４h 尿液收集这两种不同采样方法之间检测结果的相关性,选择２０例研究对象,收集其晨尿及２４h 尿液,根据肌酐输出值对稀释差异进行归一化,表示为分析物与肌酐的比值(μg /g C r ).１．５．２㊀参考区间㊀采用建立的方法检测１００例研究对象晨尿中各种儿茶酚胺及代谢产物,每种分析物的尿排泄量以其浓度与肌酐浓度的比值表示,单位为μg /g C r .１．６㊀统计学处理㊀所有数据处理和量化均采用A B ＧS C I E X 公司的A n a l y s t１．６．１软件包进行,使用S P S S ２６．０进行其他统计分析.采用K ＧS 正态性检验对检测结果进行正态性检验,由于６种目的分析物均呈非正态分布,因此参考区间采用P ２．５和P ９７．５分别作为下限值㊁上限值,采用P e a r s o n 相关和L o g i s t i c 线性回归分析评价晨尿与２４h 尿分析物的相关性.２㊀结㊀㊀果２．１㊀L O D ㊁L O Q 和线性评估㊀L C ＧM S /M S 检测各种儿茶酚胺及其代谢产物的L O D 和L O Q ,在相应的浓度范围内,比较各种分析物浓度及其响应的线性和二次多项式回归,经１/x 加权拟合的二次多项式回归显示,线性评估决定系数(r ２)均＞０．９９,且标准偏差均较小,因此所有６种分析物均采用１/x 加权的二次多项式回归.每种分析物的L O D ㊁L O Q 和线性参数见表２.表２㊀㊀儿茶酚胺及其代谢产物的L O D 、L O Q 和线性参数分析物L O D (n g/m L )L O Q (n g/m L )斜率截距r２线性范围(n g /m L )E０．０９１０．３０３０．０９９３０．００８７０．９９７６０．５~４００．０N E ０．３１３１．０４３０．０３７２０．００７２０．９９８３２．５~４００．０D A０．４９５１．６５００．０４７４０．００１４０．９９７５２．５~１０００．０MN０．１９６０．６５３０．０２１９０．００４３０．９９６９０．５~１０００．０NMN０．４６８１．５６００．００８５０．００５８０．９９９１２．５~１０００．０３ＧM T０．１８９０．６３００．０１９７０．０１３６０．９９８４５．０~８００．００３２１国际检验医学杂志２０２１年５月第４２卷第１０期㊀I n t J L a bM e d ,M a y ２０２１,V o l ．４２,N o ．１０２．２㊀精密度㊀L C ＧM S /M S 检测６种分析物在３种浓度下的重复性均较好,批内精密度和总精密度为１．１％~８．５％,均能满足临床检测要求,见表３.表３㊀㊀L C ＧM S /M S 检测儿茶酚胺及其代谢产物的精密度分析物低浓度平均浓度(n g /m L )批内精密度(％)总精密度(％)中浓度平均浓度(n g /m L )批内精密度(％)总精密度(％)高浓度平均浓度(n g /m L )批内精密度(％)总精密度(％)E０．５２．９７．５５．３２．３３．８４１１．２１．１１．７N E ２．７３．１６．４１０．４１．５２．９３９９．１２．４３．５D A２．８４．６６．９２６．８２．４３．４９９２．７１．８２．３MN０．６１．６８．１２６．３１．９４．５１０１０．０１．２１．９NMN２．５３．３７．８２４．９１．７２．７１００９．２１．４２．４３ＧM T５．２６．８８．５４０５．５３．２５．３８０７．８２．６４．１２．３㊀准确度和基质效应㊀６种儿茶酚胺及其代谢产物的准确度为９７．２％~１０８．５％,s 均在１０％以内,均符合检测值应该在靶值的ʃ１５％以内的标准,见表４.６种分析物的基质效应为９３．７％~１０８．５％,基质效应的C V 为３．４％~７．３％,符合基质效应的C V 应小于１５％的标准,见表４.表４㊀㊀L C ＧM S /M S 检测儿茶酚胺及其代谢产物的㊀㊀㊀准确度和基质效应分析物添加标准品(n g /m L )准确度x(％)sC V(％)基质效应x(％)sC V(％)E ０．５１０６．１２．８２．６１０２．３４．７４．６５．０１０２．６６．３６．１１０４．５３．６３．４４００．０１０３．２５．０４．８９９．２５．１５．１N E２．５１０４．８５．５５．２９３．７４．９５．２１００．０９８．１４．９５．０９４．１５．３５．６４００．０９７．４２．２２．３９７．３３．６３．７D A ２．５１０５．４６．４６．１１０７．９６．８６．３２５．０１０４．８５．７５．４１０６．３４．９４．６１０００．０９７．２４．３４．４１０４．８７．６７．３M N０．５１０６．３５．８５．５１０６．２６．７６．３２５．０１０２．９４．５４．４１０５．２５．３５．０１０００．０９８．３３．１３．２１０２．７５．９５．７N M N２．５１０８．５７．１６．５１０５．４５．８５．５２５．０１０２．９６．４６．２１０７．７４．２３．９１０００．０１０１．４４．３４．２１０８．５４．５４．１３ＧM T５．０１０７．８７．６７．１１０８．３６．７６．２４００．０１０５．３５．９５．６１０７．６４．４４．１８００．０１００．９６．２６．１１０５．１４．２４．０２．４㊀稳定性㊀不同情况下尿液标本中儿茶酚胺及其代谢产物的稳定性,见表５.稳定性均较好,所有目的分析物浓度变化均ɤ６．２％.表５㊀㊀儿茶酚胺及其代谢产物的稳定性(％)分析物室温放置２４h４ħ冰箱放置２４h ４ħ冰箱放置４８h ８０ħ冰箱放置７d E１．５０．８１．１１．４N E ２．４１．６１．９１．８D A０．８２．１３．３０．８MN１．３０．４０．８０．９NMN０．７１．１１．６０．７３ＧM T ０．２２．８６．１５．４HV A５．１５．５６．２４．６VMA ４．１５．２５．５４．１２．５㊀临床应用２．５．１㊀晨尿检测儿茶酚胺及其代谢产物的有效性㊀晨尿与２４h 尿液收集这两种采样方法之间所有的分析物检测结果呈正相关(n ＝２０,P ＜０．０００１,r :０．９３~０．９７,斜率:０．５２~１．０５).晨尿与２４h 尿儿茶酚胺及其代谢产物的相关性结果如下:N E 线性回归分析斜率为０．６８３,r ＝０．９５２,P ＜０．０００１;E 线性回归分析斜率为０．５２２,r ＝０．９０５,P ＜０．０００１;D A 线性回归分析斜率为０．９４１,r ＝０．９６４,P ＜０．０００１;３ＧMT 线性回归分析斜率为０．９８０,r ＝０．９６３,P ＜０．０００１;NMN 线性回归分析斜率为０．６２２,r ＝０．９３７,P ＜０．０００１;MN 线性回归分析斜率为１．０５０;r ＝０．９６９,P ＜０．０００１.２．５．２㊀参考区间㊀儿茶酚胺及其代谢产物检测结果箱形图见图１,取P ２．５和P ９７．５建立参考区间,参考区间N E 为２．６~１４０．４μg /g C r ,E 为０．３~３７．２μg /g C r ,１３２１国际检验医学杂志２０２１年５月第４２卷第１０期㊀I n t J L a bM e d ,M a y ２０２１,V o l ．４２,N o ．１０D A为４３．４~５６１．８μg/g C r,３ＧMT为１８．０~１６５．７μg/g C r,NMN为１５．１~２４１．５μg/g C r,MN为６．８~１９２．０μg/g C r .图１㊀㊀１００例健康体检者儿茶酚胺及其代谢产物检测结果箱式图３㊀讨㊀㊀论㊀㊀嗜铬细胞瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤,起源于肾上腺髓质细胞,发病率约为０．０５％[７].嗜铬细胞瘤可大量释放儿茶酚胺,因此患者可出现各种严重的并发症,如果不能尽早诊断和治疗,会导致致命的后果[８Ｇ１０].儿茶酚胺及其代谢产物的联合检测可提高对嗜铬细胞瘤诊断的敏感性和选择性,可辅助诊断仅分泌D A的特殊类型嗜铬细胞瘤,对不同生化表型嗜铬细胞瘤的鉴别也发挥着重要作用[１１Ｇ１２].临床通常通过检测尿液或血浆中的儿茶酚胺对疑似嗜铬细胞瘤患者进行筛查.然而,由于儿茶酚胺在体液中水平极低㊁极性高,使其准确检测十分困难[１３].另一方面,血浆儿茶酚胺水平很低,受试者采集标本时的姿势对检测结果影响很大,准确检测采集条件要求高,如不能充分满足采集条件则不能达到临床检测性能要求[１４].２４h尿液采集繁琐,收集过程非常耗时且容易出错,与其相比,晨尿的留取更加方便,并且利用了与夜间卧床休息时交感肾上腺系统活性降低的优势,避免了较多原因造成的交感肾上腺系统的激活,可以提高诊断性能[１５Ｇ１６].㊀㊀目前,用于儿茶酚胺及其代谢产物检测的常用方法有酶免疫检测法㊁液相色谱电化学分析法㊁L CＧM S/ M S.L CＧM S/M S较前两者具有诸多优势,与酶免疫检测法相比,L CＧM S/M S的灵敏度和特异度更高,前处理时间更短,并且能够准确检测前者无法检测的３ＧMT;与液相色谱电化学分析法相比,L CＧM S/M S采样更便捷,标本前处理更简单,并且能够避免前者在分析时无法避免的干扰.本研究建立了检测晨尿儿茶酚胺及其代谢产物的U P L CＧM S/M S,该方法具有简单㊁快速㊁灵敏度高㊁选择性高的优点,用晨尿标本代替２４h尿液收集进行检测,使标本采集更加简单方便,简化了p H值调节过程,并获得了更高的萃取效率,优化了梯度洗脱程序,在较短的运行时间内将潜在的干扰降至最低,并能获得较好的分离效果.本研究建立了一种简单㊁快速,同时检测尿儿茶酚胺及其代谢产物的U P L SＧM S/M S,并且进行了方法评价.这种方法采用晨尿标本替代２４h尿液收集,标本采集更加简单㊁方便.良好的验证数据和对实际尿样检测的成功应用表明,该方法灵敏㊁特异㊁可靠,可用于儿茶酚胺及其代谢产物排泄量的监测和嗜铬细胞瘤的鉴别及辅助诊断.参考文献[１]E I S E N HO F E R G,P E I T Z S C H M,M C WH I N N E Y B C．I m p a c t o f L CＧM S/M S o n t h e l a b o r a t o r y d i a g n o s i s o f c a t eＧc h o l a m i n eＧp r o d u c i n g 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n dH T RＧ８c e l l s[J]．P l a c e n t a,２０１６,４６(１):４９Ｇ６２．(收稿日期:２０２０Ｇ０９Ｇ１２㊀修回日期:２０２０Ｇ１２Ｇ２３)(上接第１２３２页)[１１]R A OJU,E N G E L K E U F H,R O D E N B U R G RJT,e t a l．G e n o t y p eＧs p e c i f i c a b n o r m a l i t i e s i nm i t o c h o n d r i a l f u n cＧt i o na s s o c i a t ew i t hd i s t i n c t p r o f i l e so f e n e r g y m e t a b o l i s m a n d c a t e c h o l a m i n e c o n t e n ti n p h e o c h r o m o c y t o m a a n dp a r a g a n g l i o m a[J]．C l i nC a n c e rR e s,２０１３,１９(１４):３７８７Ｇ３７９５．[１２]刘庆香,周伟燕,张传宝．儿茶酚胺及其代谢物的检测现状及标准化期望[J]．中华检验医学杂志,２０２０,４３(３):３２２Ｇ３２７．[１３]E I S E N HO F E R G,P R E J B I S ZA,P E I T Z S C H M,e t a l．B iＧo c h e m i c a l d i a g n o s i s o f c h r o m a f f i nc e l l t u m o r s i n p a t i e n t s a t h i g h a n d l o wr i s k o f d i s e a s e:p l a s m a v e r s u s u r i n a r y f r e eo rd e c o n j u g a t e doＧm e t h y l a t e dc a t e c h o l a m i n e m e t a b o l i t e s[J]．C l i nC h e m,２０１８,６４(１１):１６４６Ｇ１６５６．[１４]E I S E N HO F E R G,P E I T Z S C H M．L a b o r a t o r y e v a l u a t i o n o f p h e o c h r o m o c y t o m a a n d p a r a g a n g l i o m a[J]．C l i nC h e m,２０１４,６０(１２):１４８６Ｇ１４９９．[１５]DÄR R R,P AM P O R A K IC,P E I T Z S C H M,e ta l．B i oＧc h e m i c a ld i a g n o s i s o f p h ae o c h r o m o c y t o m au s i n gp l a s m aＧf r e e n o r m e t a n e p h r i n e,m e t a n e p h r i n e a n d m e t h o x y t y r aＧm i n e:i m p o r t a n c e o f s u p i n e s a m p l i n g u n d e r f a s t i n g c o n d iＧt i o n s[J]．C l i nE n d o c r i n o l,２０１４,８０(４):４７８Ｇ４８６．[１６]D A V I E SS L,D A V I S O N A S．L i q u i dc h r o m a t o g r a p h y t a n d e m m a s ss p e c t r o m e t r y f o r p l a s m a m e t a d r e n a l i n e s[J]．C l i nC h i m A c t a,２０１９,４９５:５１２Ｇ５２１．(收稿日期:２０２０Ｇ０９Ｇ１２㊀修回日期:２０２０Ｇ１２Ｇ２３)７３２１国际检验医学杂志２０２１年５月第４２卷第１０期㊀I n t J L a bM e d,M a y２０２１,V o l．４２,N o．１０。

液相色谱串联质谱法分析人体内儿茶酚胺及其代谢产物的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(4), 1571-1578Published Online April 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.114225液相色谱串联质谱法分析人体内儿茶酚胺及其代谢产物的研究进展闫亚娟1，黄猛2，伦立民21青岛大学医学部，山东青岛2青岛大学附属医院检验科，山东青岛收稿日期：2021年3月12日；录用日期：2021年4月9日；发布日期：2021年4月16日摘要儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，是由酪氨酸在一系列酶的催化作用下合成的。

儿茶酚胺通过自主调节在生理活动中发挥重要作用，维持人体的动态平衡。

儿茶酚胺及其代谢物的异常浓度(特别是高浓度)常提示神经内分泌肿瘤，特别是嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发生。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的显著特点是不规律地释放儿茶酚胺，有时呈爆炸式释放，以及顽固性高血压。

正是由于这些性质，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤可出现许多严重的并发症，但目前对嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的诊断率很低。

原因之一是其临床表现具有高度的异质性和多样性，但更重要的原因是缺乏一种筛选和诊断嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的超敏方法。

目前，医学组织通常通过检测尿液或血浆中的儿茶酚胺来筛查嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。

然而，儿茶酚胺及其某些代谢物的浓度低、不稳定、极性高、分子结构高度相似，使得儿茶酚胺的准确定量非常困难。

本文概述了儿茶酚胺及其代谢物的检测现状，讨论了液相色谱串联质谱法联合检测儿茶酚胺及其代谢物的必要性，阐述了联合检测方法开发与验证的基本步骤及注意事项。

关键词液相色谱串联质谱法，儿茶酚胺，嗜铬细胞瘤，甲氧基肾上腺素，甲氧酪胺Research Progress in the Analysis ofCatecholamines and Their Metabolites inHuman Body by Liquid ChromatographyTandem Mass SpectrometryYajuan Yan1, Meng Huang2, Limin Lun21Medical College, Qingdao University, Qingdao Shandong闫亚娟等2Department of Clinical Laboratory, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong Received: Mar. 12th , 2021; accepted: Apr. 9th , 2021; published: Apr. 16th , 2021Abstract Catecholamine, including epinephrine, norepinephrine and dopamine, is derived from tyrosine by the catalysis of a series of enzymes. Catecholamines take an important role in physiological activity via autonomic regulation and keep a dynamic balance in human body. The abnormal concentration (particularly the high level) of catecholamines and their metabolites often indicates the occurrence of neuron endocrine neoplasm especially pheochromocytoma and paraganglioma. The prominent features of pheochromocytoma and paraganglioma are releasing Catecholamines irregularly and sometimes explosively as well as refractory hypertension. It is because these nature, pheochromocy-toma and paraganglioma can present with lots of serious complications. Unfortunately, the diagnosis rate of pheochromocytoma and paraganglioma is very low. One reason is its high heterogeneity and protean clinical presentation, but the more important reason is lacking a hypersensitive method to screen and diagnose pheochromocytoma and paraganglioma. At present, medical organization usually screens pheochromocytoma and paraganglioma by detecting the Catecholamines in urine or plasma. However, low concentration, instability, high polarity and high similarity in molecular structure of some metabolites make it very difficult for accurate quantification of the Catechola-mines. In this paper, the detection status of catecholamine and its metabolites is summarized, the necessity of LC-MS/MS combined detection of catecholamine and its metabolites is discussed, and the basic steps and precautions of the development and verification of the combined detection me-thod are explained. KeywordsLiquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry, Catecholamines, Pheochromocytoma, Metanephrine, MethoxytyramineCopyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). /licenses/by/4.0/1. 前沿儿茶酚胺(catecholamine, CA)，包括肾上腺素(Epinephrine, E)、去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)和多巴胺(Dopamine, DA)，是由酪氨酸在一系列酶的催化作用下产生的。

儿茶酚胺的分离检测方法概述

儿茶酚胺的分离检测方法概述佳木斯大学药学院药学专业班级:一班姓名：姜亭亭学号：0911074124儿茶酚胺类物质分离分析方法概述（姜亭亭佳木斯大学药学院药学一班）摘要儿茶酚胺类物质是一种内源性物质，当其的含量发生显著变化时，就代表人体出现了一些病变，如巴金森氏病、高血压等，若要对这些疾病进行诊断和治疗，儿茶酚胺类物质的检出和定量是不可缺少的手段，本文通过引用一些文献对儿茶酚胺类物质的一些分离分析方法进行了概述。

关键词儿茶酚胺；分离；检测儿茶酚胺类物质作为交感肾上腺素能神经元和肾上腺髓质合成与释放的单胺类神经递质，是生物体内具有较强生理学效应的内源性活性物质，它包括去甲肾上腺素( NE)、5-羟色胺（5-HT）、肾上腺素( E)和多巴胺( DA) ,这一类物质的化学结构特点是都含有一个双羟基苯核和一个带氨基的侧链。

此类物质在脑和神经信号传导中起着重要的作用并且与多种生理、病理现象密切相关，参与心率呼吸和睡眠等植物神经功能调控，是一类重要的神经递质，与人们的健康有密切关系。

在医学方面其含量测定不仅可作为神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和原发性高血压的诊断依据，而且可应用于其他儿茶酚胺相关的疾病研究,如传统儿茶酚胺类物质活动症、忧郁症及神经系统变性病变如帕金森氏综合症，还与心血管疾病等的出现有关。

因此儿茶酚胺的分析在生物学和医学方面有着重要意义，此类物质的分离分析就更为关键，然而使用正确的方法是得到正确的结论前提[1~5] 。

早在20世纪40年代人们已经开始对儿茶酚胺类物质的检测分析[4]，早期的测定方法主要是三羟基吲哚法和乙二胺缩合法.随着分析科学的蓬勃发展人们对儿茶酚胺研究已经更加深入，目前主要的分离检测方法主要有高效液相色谱法（HPLC）、毛细管电泳法（CE）、化学修饰电极法、气相色谱法（GC）、离子交换色谱（IEC）、酶催化动力学光度法以及与质谱、电化学检测法、荧光检测法、化学发光检测法之间的联用等［1-5，7，8，10-16，18，21-22］。

儿茶酚胺及其代谢物检测

儿茶酚胺及其代谢物检测
儿茶酚胺（Catecholamine, CA）是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。

儿茶酚胺包括去甲肾上腺素（NA或NE）、肾上腺素(Ad或E)和多巴胺（DA），这三种儿茶酚胺都是由酪氨酸为前体转化得到的。

迪信泰检测平台采用高效液相色谱(HPLC)和液相质谱联用(LC-MS)技术，可高效、精准的检测儿茶酚胺的含量变化。

对于常见神经递质或以上神经递质的同类物质，可结合标准品进行检测。

对于稀有的神经递质分子，如提供标准样品，迪信泰检测平台可提供定制检测。

此外，我们还提供其他多种神经递质检测服务，以满足您的不同需求。

样品制备
1）取动物脑部置于冰上剥离所要组织部位；
2）称重后加入组织裂解液；
3）置于1.5 mL离心管中充分匀浆；
4）超声破碎两次；
5）于14000 rpm离心15 min；
6）取上清于另一离心管；
7）重新离心一次，再次取上清液，-80℃保存；
8）取样品冰上溶化后再次离心后，过0.2 μm的耐酸过滤器；
9）用HPLC检测。

HPLC和LC-MS测定儿茶酚胺样本要求：
1. 请确保样本量大于0.2g或者0.2mL。

周期：2~3周
项目结束后迪信泰检测平台将会提供详细中英文双语技术报告，报告包括：
1. 实验步骤（中英文）
2. 相关质谱参数（中英文）
3. 质谱图片
4. 原始数据
5. 儿茶酚胺含量信息。

儿茶酚胺及其代谢PPT课件

肾上腺素
药理机制
的血管呈现收缩作用；对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用等。由于它能直接作用于冠状血管引起血管扩张，改善心脏供血，因此是一种作用快而强的强心药。肾上腺素还可松弛支气管平滑肌及解除支气管平滑肌痉挛。利用其兴奋心脏收缩血管及松弛支气管平滑肌等作用，可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。
NE的代谢
图 4
去甲肾上腺素的分解代谢
NE的代谢
NA的代谢过程
图4所示，单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT) 是催化儿茶酚胺分解的两种主要的酶，它们不仅存在于神经组织内，而且广泛地分布于非神经组织，神经元的线粒体膜上也很多。NE受MAO作用，首先氧化脱氨基生成醛，后者再变成醇或酸。3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)是中枢内NE的主要降解产物。在外周则以氧化成香草基扁桃酸(VMA)为主。血液循环中的NE( 主要是激素)，则在肝、肾等组织经COMT作用变成甲氧基代谢产物而排泄。现在，临床上常测定尿中VMA含量，作为了解交感神经功能的指标，患嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤时，由于肿瘤组织也产生NE或Adr ，其代谢产物VMA相应增多，故在诊断上颇有意义。
生物合成
图1 儿茶酚胺的生物代合成
神经组织中儿茶酚胺的合成原料来自血液中的酪氨酸。
在上述过程中，第一步有酪氨酸羟化酶参加，它位于去甲肾上腺素能神经纤维的胞浆内，含量少，活性低，成为NE生成的限速酶，四氢生物蝶呤是它的辅酶，O2和Fe++也是合成时必不可少的因素；第二步反应是由胞浆中芳香族氨基酸脱羧酶所催化，该酶的特异性不高，和一般氨基酸脱羧酶一样，要求磷酸吡哆醛作为辅酶；第三步是多巴胺羟化酶催化的氧化反应，氧化发生在β碳原子上，此酶不存在于胞浆而是附于囊泡内壁，属于含Cu++的蛋白质。

儿茶酚胺

儿茶酚胺儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。

儿茶酚和胺基通过L-络氨酸在交感神经、肾上腺髓质和亲铬细胞位置的酶化步骤结合。

通常，儿茶酚胺是指去甲肾上腺素（NAd）、肾上腺素(Ad)和多巴胺（DA）。

这三种儿茶酚胺都是由络氨酸结合。

目录简介1解释2临床应用3病理联系4生理作用5不良反应6注意事项7禁忌症8相关词条简介即含有邻苯二酚(即儿茶酚)的胺类化合物，包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素及它们的衍生物。

去甲肾上腺素和肾上腺素既是肾上腺髓质所分泌的激素，又是交感神经和中枢神经系统中去甲肾上腺素能纤维的神经介质。

去甲肾上腺素在中枢神经系统内分布广泛，含量较多，而肾上腺素含量则较少。

多巴胺主要集中在锥体外系部位，也是一种神经介质。

它们是重要的典型的肾上腺素受体激动剂。

[1]1解释儿茶酚胺（CA）包括去甲肾上腺素（NA或NE）、肾上腺素(Ad或E)和多巴胺（DA）。

交感神经节细胞与效应器之间的接头是以去甲肾上腺素为递质。

儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。

儿茶酚和胺基通过L-酪氨酸在交感神经、肾上腺髓质和亲铬细胞位置的酶化步骤结合。

通常，儿茶酚胺是指多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。

这三种儿茶酚胺都是由酪氨酸结合。

血浆里儿茶酚胺水平的变化显示不同的病态情形。

一般通过不正常儿茶酚胺水平能断定两个方面：第1点涉及到肾上腺髓质瘤，这些瘤结合大量的儿茶酚胺导致循环失常。

第2点涉及到心血管系统。

（儿茶酚胺）含量超标会引发高血压与心肌梗塞，含量过低时则通常导致低血压。

儿茶酚胺含量水平的不同和心脏猝死及冠状心脏病和心脏不充血等也有潜在联系。

2临床应用临床应用于：1、休克，神经源性、心源性、感染性休克的早期常用多巴胺，以增强心肌收缩力和扩张外周血管改善微循环，对过敏性休克常用肾上腺素。

多巴胺抗休克时剂儿茶酚胺的合成代谢量不宜过大，一般用2毫克加于5%葡萄糖500毫升中，静滴速度每分钟掌握在4-8微克，使收缩压维持在90mmHg左右。

《儿茶酚胺及其代谢》课件

01
儿茶酚胺在中枢神经系统中具有调节情绪、动机和行为的作用。
02
在外周组织中，儿茶酚胺主要参与心血管、肾脏、肝脏等器官的调节，具有收缩血管、升高血压、增加心肌收缩力等作用。
03
此外，儿茶酚胺还参与了糖代谢、脂肪代谢和免疫调节等生理过程。
02
儿茶酚胺的代谢
儿茶酚胺的合成代谢
合成原料
合成部位
儿茶酚胺的合成需要苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸作为原料，还需要铁、维生素B6等辅助因子。
03
探究儿茶酚胺在细胞信号转导中的作用，为药物研发提供新的靶点。
儿茶酚胺相关疾病的防治
1
针对儿茶酚胺异常引起的疾病，如高血压、糖尿病等，研究有效的预防和治疗策略。
2
深入了解儿茶酚胺与心理疾病的关系，为心理疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
3
探究儿茶酚胺在肿瘤发生发展中的作用，为肿瘤的早期发现和治疗提供新的策略。
《儿茶酚胺及其代谢》ຫໍສະໝຸດ PT课件目录• 儿茶酚胺的概述 • 儿茶酚胺的代谢 • 儿茶酚胺与疾病的关系 • 儿茶酚胺的检测与临床应用 • 儿茶酚胺研究展望
01
儿茶酚胺的概述
儿茶酚胺的定义
01
儿茶酚胺是一类含有儿茶酚和胺基的生物活性物质，包括多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。
02
儿茶酚胺是由酪氨酸在儿茶酚胺合成酶的作用下转化而来。
儿茶酚胺与神经系统疾病
要点一
总结词
儿茶酚胺水平异常与帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病的发生和发展有关。
要点二
详细描述
儿茶酚胺在神经系统中的主要作用是调节神经递质的释放，维持神经系统的正常功能。当儿茶酚胺分泌过多或过少时，可能导致神经系统疾病的发生和发展。例如，帕金森病患者大脑黑质神经元合成多巴胺减少，导致多巴胺与乙酰胆碱失衡，引发肌肉强直、震颤等症状。阿尔茨海默病患者大脑中儿茶酚胺类神经递质代谢异常，影响记忆和认知功能。

儿茶酚胺类药物在体内容易代谢失活的原因

儿茶酚胺类药物在体内容易代谢失活
的原因
儿茶酚胺类药物在体内容易代谢失活的原因有：
儿茶酚胺类物质的生物合成中存在一种特殊机制，这种机制使得儿茶酚胺类药物在体内很快代谢失活。

儿茶酚胺类物质在体内会很快被单胺氧化酶等酶类分解代谢，导致其失活。

儿茶酚胺类物质在体内会被代谢成无活性的代谢产物，这些产物不能发挥原有的生理作用。

儿茶酚胺类物质在体内会与一些物质结合，导致其失去原有的生理活性。

儿茶酚胺类物质在体内会很快被排泄出体外，导致其失活。

儿茶酚胺类物质在体内会被细胞内的酶类分解代谢，导致其失活。

儿茶酚胺类物质在体内会被氧化成无活性的物质，这些物质不能发挥原有的生理作用。

儿茶酚胺类物质在体内会与其他物质发生化学反应，导致其失活。

儿茶酚胺类物质在体内会被代谢成其他物质，这些物质不能发挥原有的生理作用。

如需获取更具体的信息，建议咨询专业医生或查阅相关医学资料。