抗血栓药

抗血栓药
正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态。一旦因某种原因破坏了这种平衡，使凝血系统作用增强，就会造成血液凝固，从而形成血栓。血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病，当血栓发生于心脏部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗塞；发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高，危害严重。资料统计，因血栓栓塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡人数。
导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等，都能促进血栓形成。
抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药三类。抗血小板药和抗凝血药用于预防血栓的形成；溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓药也称纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，此类药物主要有链激酶、尿激酶等生化药物和一些基因工程药物。本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化学药物。
一、抗血小板药
血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林(aspirin)、奥扎格雷(ozagrel，9-113)、噻氯匹定(ticlopidine，9-114)、氯吡格雷(clopidogrel，9-115)和替罗非班(tirofiban，9-116)。


阿司匹林能抑制COX的活性，使血栓素（TAX2） 合成受阻；奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶，同样使TXA2合成受阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂，故两者均为有效的抗血栓药。
噻氯匹定和氯吡格雷均为噻吩并吡啶类衍生物，它们都是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，抑制ADP介导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。
替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。属于非肽类的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。同类药物还有拉米非班（lanifiban）。

氯吡格雷 (clopidogre1)
化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。
本品为无色油状物，比旋度+51.52°(C=1.61，甲醇)。药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶，mp184℃，比旋度+55.10°(C=1.891，甲醇)。本品有一个手性中心，药用品为S构型。
氯吡格雷的作用机制是选择性地、不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受体结合, 从而抑制ADP诱导的血小板膜表面糖蛋白受体GPⅡb/Ⅲa的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘

连而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
氯吡格雷在体外无生物活性，口服后经肝细胞色素P450酶系转化为具有活性的代谢物。活性代谢物为噻吩开环生成的巯基化合物，其巯基与ADP受体以二硫键结合，产生受体拮抗作用。
本品临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等，大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。
在氯吡格雷的临床使用中，有些患者会产生“氯吡格雷抵抗（clopidogre1 resistance）”现象。“氯吡格雷抵抗”是指采用氯吡格雷标准疗法后不能达到预期的药效学作用。引起“氯吡格雷抵抗”的原因有多种，如患者的个体差异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司匹林在抗血栓治疗中也会产生“阿司匹林抵抗” 。
氯吡格雷的合成方法是用2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合，所得产物在碱性下与(R，S)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反应得消旋氯吡格雷，用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。



二、抗凝血药
抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质，如水蛭素、蜱抗凝肽等，阿加曲班(argatroban，9-117)为合成的非肽类凝血酶直接抑制剂。肝素、低分子肝素对凝血酶具有间接抑制作用，是常用的抗凝剂，属生化药物；戊聚糖钠(fondaparinux，sodium)由五个糖链组成为合成的凝血酶间接抑制剂。抗凝血因子药物华法林? (warfarin，9-118)、双香豆素(dicumarol，9-119)和醋硝香豆素(Acenocoumarol，9-120)均为香豆素类化合物，具有苯并吡喃-2-酮的基本结构，与维生素K(VK)相似，通过抑制VK而产生抗凝血作用。

华法林钠（warfarin sodium）
化学名为3- (3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐。又名华法令、苄丙酮香豆素。
本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。
本品结构中含有一个手性碳，S(-)型异构体活性强，临床以消旋体用药，但其代谢是立体选择性的。S-华法林在体内主要由CYP2C9催化代谢为S-7-OH华法林；而R-华法林在体内则由CYP1A2和CYP2C19催化代谢，主要代谢为R-6-OH华法林，R型异构还体可发生侧链酮基的还原 。
华法林为双香豆素的衍生物，是第一个口服抗凝血药。其结构与VK相似，能够竞争性拮抗VK的作用。VK参与凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的蛋白质末端谷氨酸残基的γ-羧基化作用，使这些因子具有活性。在这一过程中，氢醌型VK首先被

转化成环氧化物，后者又被还原成氢醌型，重新参与羧基化反应。华法林可阻断VK环氧化物转化为氢醌型，导致凝血因子的活化受阻，从而抑制血液凝固。这种拮抗作用只在体内发生，故华法林无体外抗凝活性。
本品用于防治血栓栓塞性疾病，如急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。本品起效慢，治疗时先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。
多种药物可增强或减弱华法林的抗凝疗效，同时影响其应用的安全性。阿司匹林、保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁等与本品竞争血浆蛋白结合部位，使其血药浓度增高，作用增强。肝药酶抑制剂氟康唑、胺碘酮、甲硝唑、西咪替丁、氯霉素等可抑制华法林代谢，增强其抗凝作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠等能加速本品的代谢，减弱其抗凝作用。另外一些药物通过影响华法林和VK的吸收、干扰血小板功能等机制而影响华法林的抗凝疗效，如考来烯胺、红霉素、阿司匹林等。