靶向制剂
靶向制剂ppt课件
磁性制剂
一、磁性制剂的含义
将药物与磁铁性载体包于或分散， 在机体中利用体外磁场效应引导药物在 体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。 主要用作抗癌药物的载体。
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二、磁性制剂的靶向性原理
1. 利用体外磁场效应引导药物进入靶组织定位。 2. 利用较大磁性微球(几十~几百μm)注入血液
中引起局部栓塞,药物在栓塞部位逐渐释放而获 得定位定向。 3. 磁性小微球(几十或几 μm )，注入血管后被 RES系统吞噬清除，使其在治疗淋巴系统白血病 及前所述肝癌、肾癌等疾病的治疗有显著定向性。
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2. 磁性微囊： 囊膜吸附法 内包囊法
3. 磁性片剂： 药物与磁性物及附加剂 糊和制片、包控释衣即得
4. 磁性胶囊： 将磁性物质装于：
胶囊内或掺入囊壳中或用 磁铁制备胶囊。
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存在问题：
在生理方面，较大微球在局部 引起栓塞，较小微球都将在到 达靶组织之前被清除。 另一问题是，磁性微球制备要 求技术高，涉及技术面广。
• 分为： 单室脂质体 多室脂质体
大多孔脂质体 • 脂质体的特点
• 脂质体的组成与结构
磷脂与胆固醇排列成
脂质体示意图
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二、脂质体的特点
1.靶向性： 被巨噬细胞吞噬
2.缓释性：
3.组织相容性与细胞亲和性： 本身结构与生物 膜类似
4.降低药物毒性： 改变体内分布，减少在心、 肾脏和其他正常组织中的药物浓度
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物理化学靶向制剂
用物理方法或化学方法使靶向制剂在特 定部位发挥药效 – 磁性靶向制剂 – 热敏感靶向制剂 – pH敏感靶向制剂 – 栓塞性靶向制剂
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四、靶向制剂的制备方法
l按制备剂型分类 1. 脂质体 2. 磁性制剂 3. 毫微型胶囊 4. 靶向给药乳剂
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
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Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
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第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
靶向制剂
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
Hale Waihona Puke 靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
（二）前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物（prodrug）
是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 基本条件：
①使其转化的反应物或酶在靶部位才表现活性；
②前体药物能同药物的受体充分接近；
③酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能靶部位滞留，不漏入循环 系统产生毒副作用。
靶向性评价
1.相对摄取率re
re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
系利用药物载体，使药物被生理过程自
然吞噬而实现靶向的制剂。
乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
分类
按分布水平可分为三级。
一级指到达靶组织或靶器官，
二级指到达细胞，
三级指到达细胞内的特定部位。
按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
《靶向制剂》课件
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
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靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
靶向制剂的名词解释
靶向制剂的名词解释靶向药物（也称为靶向制剂）是一种新型的药物治疗策略，它通过特异性地针对癌细胞上的特定分子或通路来抑制肿瘤生长和扩散，最大限度地减少对健康组织的损伤。
与传统的化疗相比，靶向制剂具有更高的针对性和选择性，可以提供更有效的治疗选择。
1. 靶向制剂的基本原理与作用机制靶向制剂主要通过与肿瘤细胞上高度表达的分子发生作用，从而影响肿瘤细胞的生长、阻断血液供应或诱导细胞凋亡。
这些分子可以是细胞表面受体、信号转导通路的关键分子、细胞周期调控蛋白等。
与传统化疗不同，靶向治疗更加精确地作用于肿瘤细胞，减少了对健康组织的损伤，带来更少的副作用。
2. 基因突变与靶向治疗的关联肿瘤的发生和发展常伴随着关键基因的突变，这些突变可以导致异常的细胞增殖、生存和侵袭能力。
通过分析肿瘤基因组，科学家们可以发现特定基因的突变，并针对这些突变开发相应的靶向制剂。
例如，EGFR突变在某些癌症中较为常见，而通过靶向EGFR的药物可以有效地抑制肿瘤的生长。
3. 靶向制剂在不同癌种中的应用靶向制剂在不同类型的癌症治疗中均具有重要价值。
例如，BCR-ABL融合蛋白是慢性骨髓性白血病（CML）中常见的突变，而伊马替尼等靶向药物可以抑制其活性，从而控制疾病进展。
对于乳腺癌，HER2突变在部分患者中较为常见，而靶向HER2的药物如曲妥珠单抗可以显著改善患者的生存率。
4. 靶向治疗的局限性与挑战尽管靶向治疗在一些癌症中取得了显著的效果，但其应用仍受到一些限制。
一方面，一些药物可能导致耐药性的产生，使得肿瘤细胞逐渐对药物失去敏感。
另一方面，由于细胞的异质性和多样性，靶向治疗可能无法完全抑制全部肿瘤细胞的生长。
此外，靶向制剂的高价格也限制了其广泛应用，需要在成本效益方面做出权衡。
5. 未来发展方向与展望为了克服靶向制剂的局限性，科学家们正在不断寻找新型的治疗策略。
例如，免疫治疗的发展为靶向制剂带来了新的机遇，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
药剂学：第十六章 靶向制剂
➢ 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液 中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合 素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调 理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化 作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
➢ 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule 和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特点)等。
➢ 式中，AUCi: 由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积；脚注p和s: 药物制剂和药 物溶液。
➢ re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 ➢ 相对摄取率代表了不同制剂对同一组织或器官的
选择性。
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➢ (2)靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶
➢ 式中，te: 表示药物制剂和药物溶液对靶器官的 选择性。
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三、主动靶向制剂
1、修饰的药物载体 ➢ 修饰的脂质体 ➢ 修饰的纳米乳 ➢ 修饰的微球 ➢ 修饰的纳米球
2、前体药物和药物大分子复合物 ➢ 前体药物（prodrug） ➢ 药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
➢ 磁性靶向制剂 ➢ 栓塞靶向制剂 ➢ 热敏靶向制集定位于靶组织、靶器官、靶细胞 或细胞内结构的给药系统。
靶向制剂要求：定位浓集 控制释药 无毒，可生物降解
➢ 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的 结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系 统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊 化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁 场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。
定位浓集控制释药无毒可生物降解利用人体生物学特性如ph梯度口服制剂的结肠靶向毛细血管直径差异免疫防卫系统特殊酶降解受体反应病变部位的特殊化学环境如
12 第十六章 靶向制剂
靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
靶向制剂--精品医学课件
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
靶向制剂医学知识
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• （4）影响乳剂靶向性与释药特性的因素。 • ①乳滴粒径和表面性质。对释药性的影响：乳剂
中油滴愈小，比表面积愈大，释药愈快；对靶向 性的影响：乳剂 的粒径对靶向部位也有影响。静 注的乳剂乳滴在0.1～0.5μm时，被肝、脾、肺和 骨髓的巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，静注2～ 12μm粒径的乳剂可被 毛细血管摄取，其中7～ 12μm粒径的乳剂可被肺机械性截留滤取。 • ②油相的影响。一般油的含量愈高释药愈慢，急 性毒性愈低。油相的黏度愈低，物质从外相进 入 内相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。 • ③乳化剂的用量和种类。如用卵磷脂制备的微乳 ，主要被巨噬细胞系统吞噬而浓集于肝脾，改用 poloxamer 338作乳化剂，则可避免吞噬，而使 炎症部位的微乳聚集量大大提高。 • ④乳剂的类型。o/w型、w/o型、w/o/w型、o/w/o 型 乳剂给药后，血药浓度均比水溶液的低。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
一、靶向制剂的概念与特点
• 1.靶向制剂的概念 • 靶向制剂亦称靶向给药系统（tdds），是
通过载体将药物通过局部给药或全身血液 循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶 细胞或细胞内结构的给药系统。
• 2.靶向制剂的特点 • 靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以
提高药品的安全性、有效性、可靠性和病 人用药的顺应性。成功的靶向制剂应具备 定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四 个要素。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 3.靶向制剂的分类 • （1）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为3类。
①可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；②可以 到达特定靶细胞的靶向制剂；③可以到达细胞内某些 特定靶点的靶向制剂。 • （2）从方法上靶向制剂可分为以下3类。①被动靶向 制剂。即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨 噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂， 这种 自然倾向（生理过程的自然吞噬）使药物选择性地浓 集于病变部位而产生特定的体内分布特征。被动靶向 制剂包括脂质体、靶向乳剂、纳米粒、微球。②主动 靶 向制剂。一般是将微粒表面加以修饰后作为\"导弹\" 性载体，将药物定向地运送到并聚集于预期的靶部位 发挥药效的靶向制剂。主动靶向制剂包括修饰的药物 载体和 前体药物两大类。③物理化学靶向制剂。是用 某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥 药效的靶向制剂。物理化学靶向制剂包括磁性、栓塞 、热敏感和 ph敏感靶向制剂。
靶向制剂
制备脂质体的材料
• 磷脂类 卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂…… • 胆固醇 与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础 物质 “流动性缓冲剂” 具有调节膜流动性的作用
• • • • • •
薄膜分散法 注入法 逆相蒸发法 冷冻干燥法 重建脂质体法 超声波分散法
载体的不同
给药途径的不同
★ 脂质体 ★毫微粒 ★毫微球 ★复合型乳剂 ★ 口腔给药系统 ★ 直肠给药系统 ★ 结肠给药系统 ★ 鼻腔给药系统 ★ 皮肤给药系统 ★ 眼用给药系统
2：主动靶向制剂 (active targeting preparation)
系指用经过修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定 向地运送到靶区浓集发挥药效。
3：物理化学靶向制剂 (Physical and chemical targeting preparation)
应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 。
• • • • • • • • • 抗肿瘤药物的载体 抗寄生虫药物的载体 抗菌药物的载体 多肽和蛋白质类药物的口服给药载体 酶的载体 作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 抗结核药物的载体 脂质体在遗传工程中的应用 激素类药物的载体
作用机制
• 吸附 • 脂交换 • 内吞 • 融合
给药途径
• • • • • • • 静脉注射 肌内和皮下注射 口服给药 眼部给药 肺部给药 经皮给药 鼻腔给药
薄膜分散法
磷脂、胆固 醇等类脂质 脂溶性药物 氯仿 有机溶剂
玻璃瓶 旋转蒸发
水溶性药物
磷酸盐缓冲液 烧瓶内壁 不断搅拌 脂质体 （薄膜）
注入法
磷脂与胆固醇 等类脂质 脂溶性药物
靶向制剂
1．类脂质双分子层（三层）2．水膜
• 2．脂质体的特点
• 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶 性药物，也可包封水溶性药物，药物被 脂质体包封后其主要特点如下：
• （1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨 噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单 核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄 取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶 向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿 瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什 曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物 在肝中的浓度提高 200～700 倍。脂质体 经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入 局部淋巴结中。
• (二)靶向制剂的分类
• 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级， 第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第 二级指到达特定的细胞，第三级指到达细 胞内的特定部位。
• 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：
• （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄 取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向 的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的 粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨 噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取， 200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于 肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机 械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。Biblioteka • 1．脂质体的组成与结构
• 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加 剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”， 易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性 的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以 及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷 脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液， 小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双 室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是 单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
靶向制剂的概念
靶向制剂的概念
一、靶向性
靶向制剂是一种具有高度选择性的药物传递系统，其主要特点是能够将药物直接导向到特定的靶组织或靶器官。
这种药物制剂可以显著提高药物的疗效，降低副作用，并对疾病的治疗具有更强的针对性。
靶向性的实现通常依赖于药物与特定靶点之间的相互作用，如受体-配体结合、抗原-抗体反应等。
二、载体
靶向制剂通常借助载体实现药物的有效传递。
这些载体可以是脂质体、纳米粒、微球等，它们具有良好的生物相容性和稳定性，能够保护药物免受体内环境的影响，同时帮助药物克服生理屏障，如细胞膜、血脑屏障等，从而将药物精确地送达靶组织或靶器官。
三、控制释放
靶向制剂另一个重要的特性是控制药物的释放。
通过特定的设计，靶向制剂可以在特定的时间和环境中释放药物，从而实现对药物释放的最优化控制。
这样可以确保药物在靶组织或靶器官中保持适当的浓度，延长药物的疗效，降低给药频率，提高患者的依从性。
四、提高疗效
由于靶向制剂的靶向性和控制释放的特性，它可以显著提高药物的疗效。
一方面，通过直接将药物送达靶组织或靶器官，可以大大提高药物的生物利用度；另一方面，通过精确控制药物的释放，可以延长药物的作用时间，从而增强其对靶点的治疗效果。
五、降低成本
虽然靶向制剂的生产和开发成本相对较高，但由于其能够提高药物的疗效，减少不必要的药物用量和给药频率，因此可以在整体上降低治疗成本。
此外，靶向制剂还可以降低由于药物副作用和并发症导致的额外医疗成本。
药剂学-靶向制剂
瓶中断搅拌，即得脂质体。
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2、注入法
磷脂与胆固醇及脂溶性药物溶于乙醚中；
将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃并搅 拌的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中；
加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得 大多孔脂质体。其粒径较大，不适宜静脉注 射。
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二、脂质体（P402） (一) 脂质体的定义 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微
囊)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形 成的微型小囊。双分子层厚度约为4nm。 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材， 具有类细胞膜结构，作为药物的载体，能被 单核巨噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组 织的指向性和靶组织的滞留性。
粒径较大，单层状，比单室脂质体可多包封约10 倍的药物。
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相变温度，膜的通透
(三)脂质体的理化性质 性，膜的流动性，电性 1、相变温度 由于温度升高,双分子层中酰基侧链从有序排列
变为无序排列时的温度，称相变温度。 此时膜的物理性质会发生变化：如由胶晶变为
液晶态，膜的横切面增加、厚度减少、流动性 增加。 相变温度的高低取决于磷脂的种类。
一、概述 二、脂质体 (一) 定义， (二)分类， (三)性质， (四) 特
点，(五)作用机制， (六)组成与结构， (七) 制法， (八)影响载药量的因素， (九) 质量 评定 三、微囊与微球 （一）目的， （二）囊材， （三）制法
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一、概述 由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物
在体内特定靶点或部位富集的制剂。 药物被生理过程自然吞噬而实现靶向。
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2、膜的通透性 脂质体膜为半通透性膜。 不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大差别。 水、油中溶解度都好者易穿过膜 极性分子，葡萄糖和高分子化合物透膜很慢 电中性小分子，水和尿素易透膜 质子和羟基离子，透膜极快 钠钾离子，透膜很慢。达相变温度时质子的通透
靶向制剂
第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。
靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。
（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。
按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。
1.被动靶向制剂即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。
注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。
2.主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。
例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
3.物理化学靶向制剂是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。
靶向制剂
2．薄膜分散法 将磷脂，脂胆固醇等类脂质及脂 溶性药物溶于氯仿（或其他有机 溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻 璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形 成一薄膜；将水溶性药物溶于磷 酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断 搅拌，即得脂质体。
3．超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓总督认加入 磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机 溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂， 残液以超声波处理，然后分离出脂质体 再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体 的混悬型注射剂。经超声波处理大多为 单室脂质体，所以多室脂质体只要以超 声波进一步处理亦能够得到相当均匀的 单室脂质体。
4．冷冻干燥法 脂质体亦可用冷冻干燥法制备， 对遇热不稳定的药物尤为适宜。 先按上述方法制成脂质体悬液后 分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻 干燥制剂，惟全部操作应在无条 件菌条件下进行。
制备脂质体的材料
脂质体的膜材主要由磷 脂与胆固醇构成， 这两种成分不但是形成脂质体双分子层 的基础物质，而且本身也具有极为重要 的生理功能，由它们所形成的“人工生 物膜”易被机体消化分解，不像合成微 襄（如尼龙微型胶囊）那样往往在机体 中难以排除。
1．磷脂类 磷脂类包括孵磷脂、脑磷 脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等 都可以作为脂质体的双分子层基础 物质，我国研究脂体，以采用大豆 磷脂最为适宜，因其成本比卵磷脂 低廉得多，乳化能力强，原料易得， 是今后工业生产脂质体的重要原料。 卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多， 不宜大量生产。
磷脂为天然生理化合物，其生理 功能： （1）可使巨噬细胞应激性增强， 即巨噬细胞数增加，吞噬功能增 强； （2）使血红蛋白明显增高； （3）增加红细胞对抵抗力，使 红细胞在低渗液中避免溶血作用；
（4）磷脂与胆固醇在血液中 应维持一定比例，磷脂在血 浆中起着乳化剂的作用，影 响胆固醇与脂肪的运输沉着， 静脉给予磷脂，可促进粥样 硬化斑的消散，防止胆固醇 引起的血管内膜损伤；
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靶向制剂年终盘点：2015 年胃癌靶向& 免疫治疗进展单克隆抗体（mAbs）是一种成功的实验室转化药物，抗VEGF/VEGFR 药物血管新生是肿瘤特征之一，其主要促进因子是内皮血管生长因子（VEGF），与胃癌患者的预后密切相关。
胃癌组织VEGFR-2 高表达与癌血管密度和分期相关。
1. 贝伐单抗（Bevacizumab）主要用于转移期结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾透明细胞癌治疗。
贝伐单抗联合化疗的II 期研究显示胃癌患者的客观反应率（ORR）由42% 升至67%，中位无进展生存（PFS）为 6.6～12 月，总生存（OS）为8.9～16.2 月。
AVAGAST 试验显示，美国人贝伐单抗联合一线化疗ORR 可提高到46%，中位PFS 6.7 月。
中国人无显著获益。
2. 雷莫芦单抗（Ramucirumab）通过抑制VEGF 介导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥抗肿瘤作用（图1）。
图 1. 靶向VEGF/VEGFR 的单抗抗EGFR 治疗EGFR 是上皮生长因子（EGF）家族配体的跨膜糖蛋白受体，在多种胃肠道肿瘤组织中高表达。
EGFR 高表达的胃癌患者约占总患者30%～50%，EGFR 的表达还与患者年龄、侵袭性、晚期相关。
EGFR 信号通路及相关单抗的作用靶点如图 2 所示。
图 2. 靶向EGFR 的单抗由于 KRAS 突变阳性胃癌患者比例很低，基于结直肠癌临床治疗经验，抗EGFR 抗体可能并不是胃癌治疗的最优选择。
1. 西妥昔单抗（Cetuximab）目前西妥昔单抗主要用于晚期KRAS 野生型结直肠癌、头颈部鳞癌的治疗。
西妥昔单抗联合氟嘧啶治疗的II 期试验显示ORR 为42%～65%、中位PFS 5～9 月、OS 8.5～16 月。
主要毒性反应为腹泻、皮肤毒性、中性粒细胞减少。
EXPAND III 期试验显示，顺铂单药组、顺铂+ 西妥昔单抗联合组患者的PFS 分别为4.4 月、5.6 月，OS 分别为9.4 月、10.7 月，ORR 无差异，3-4 级毒性反应率 77% 和84% 包括腹泻、低钾血症、低镁症、皮疹和手足综合症。
2. 帕尼单抗（Panitumumab）其作用靶点是EGFR。
帕尼单抗是晚期胃癌患者治疗方案的最适选择。
3. 马妥珠单抗（Matuzumab）I 期试验显示，马妥珠单抗用于晚期胃癌有效。
II 期试验对比了ECX（表柔比星、顺铂、卡培他滨）、ECX+ 马妥珠单抗对转移性胃癌的影响。
结果显示，ECX+ 马妥珠单抗组、ECX 组的ORR 分别为31% 和58%、PFS 分别为4.8 月和7.1 月、OS 分别为9.4 月和12.2 月。
由于毒性反应，ECX+ 马妥珠单抗未顺利进入III 期试验。
4. 尼妥珠单抗（Nimotuzumab）II 期试验显示，尼妥珠单抗对晚期胃癌患者有很好的耐受性和抗肿瘤活性。
HER2 靶向药物10%～38% 的胃癌患者肿瘤组织高表达HER2。
HER2 通路和相关单抗靶点如图3 所示。
HER2 过表达与乳腺癌不良预后明显相关，但是与胃癌预后的关系仍不明确。
图 3. 靶向HER2 通路的单抗1. 曲妥珠单抗（Trastuzumab）曲妥珠单抗是一种人源化的重组单抗，由于抗体依赖性细胞毒性，因此化疗药可提升曲妥珠单抗的活性。
ToGA III 期试验显示，与单一化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗（5-Fu/ 卡培他滨/ 顺铂）可显著改善晚期胃癌患者的ORR（47% VS 35 %）、PFS（6.7 月VS 5.5 月）、OS（(13.8 月VS 11.1 月）。
其中，HER2 阳性组胃癌患者的OS 长达16 月。
曲妥珠单抗联合化疗患者耐受性良好，但不良反应发生率增加，如联合前、后的无症状左心室功能异常分别为 1.1% 和 4.6%。
2. 帕妥株单抗（Pertuzumab）研究显示，帕托珠单抗联合曲妥珠单抗可以协同改善乳腺癌OS。
II 试验研究了一线药物帕托珠单抗与曲妥珠单抗、卡培他滨、顺铂联合对胃癌患者的治疗效果。
结果显示，帕托珠单抗+ 曲妥珠单抗组与帕托珠单抗组的部分ORR 分别为86% 和55%。
III 期JACOB 试验（帕托珠单抗联合曲妥珠单抗或化疗对HER2 阳性转移性胃癌的治疗效果）仍在开展中。
3. 抗体- 药物偶联曲妥珠单抗（TDM-1）临床前胃癌模型研究显示，相比曲妥珠单抗，TDM-1 具有更强的抗肿瘤活性。
TDM-1 的二线II/III 期试验仍在招募胃癌患者。
综述：EGFR 单克隆抗体改善部分进展期非小细胞肺癌预后癌免疫治疗中单抗的作用机制如图 5 所示。
1 抗人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）HER-2为原癌基因，10%~22%的胃癌存在与细胞增殖和细胞活性相关的HER-2基因的扩增及其蛋白产物的过表达。
HER-2 在肠型胃癌及胃食管结合部肿瘤中的表达水平较高。
与乳腺癌不同，HER-2阳性并非胃癌预后不佳的因素。
1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，已被美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗HER-2 过表达的恶性肿瘤。
曲妥珠单抗针对性治疗无法手术的局部晚期、复发和/或转移期HER-2阳性胃癌患者的多中心随机III期临床研究ToGA研究中，曲妥珠单抗联合化疗组中位总生存期（overall survival, OS）显著延长（13.8 个月vs 11.1个月，P=0.0048），客观有效率也显著增加（47.3% vs 34.5%，P=0.0017）。
在安全性方面，曲妥珠单抗组也无无法预料的副反应。
亚组分析显示，对于免疫组织化学染色（immunohistochemistry, IHC）2+/荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization, FISH）阳性或IHC3+的患者，使用曲妥珠单抗治疗可使中位OS进一步延长（16.0个月vs11.8个月）。
ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验，首次将患者总生存期延长至1年以上，大大提高了进展期胃癌患者生活质量，充分体现了个体化治疗的优势。
1.2 拉帕替尼拉帕替尼（Lapatinib）是一种EGFR/HER-2受体酪氨酸激酶口服抑制剂。
拉帕替尼治疗胃癌的III期临床试验结果（TyTAN）显示，拉帕替尼联合紫杉醇作为进展期HER-2 扩增（FISH阳性）胃癌患者的二线治疗方案较之于单药紫杉醇治疗，治疗反应率提高了18%（27% vs 9%），OS提高了2.1个月，中位无病进展时间（progress Free Survival, PFS）提高了1个月，均无统计学差异。
亚组分析显示，HER-2 IHC 3+ 亚组患者的中位OS从7.6 个月延长至14.0 个月，两组间的差异达到6.4个月(P= 0.0176) 。
然而，35% FISH证实的HER-2 有扩增的患者IHC评分仅为0或者1+。
TyTAN 研究证明，在进展期胃癌患者进行二线治疗时，拉帕替尼可延长患者生存时间，但该结论仅限于通过免疫组化法检测呈HER-2 阳性(IHC3+ )的患者个体。
另一个III期临床试验（LOGiC）研究了拉帕替尼联合卡培他滨加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂治疗HER-2阳性进展期胃食管及胃食管连接部肿瘤的疗效。
结果发现，与单纯化疗相比，联合拉帕替尼并没有带来OS的获益。
尽管客观缓解率从40%提高至53%，但联合化疗组的腹泻和皮肤毒性发生率更高。
拉帕替尼在胃癌中的疗效可能不如曲妥珠单抗，其原因可能与拉帕替尼在不同患者中的代谢、生物利用度有差别以及部分患者对拉帕替尼耐药有关。
研究显示拉帕替尼的耐药可能与HER-2的二次突变，MET的过表达以及下游第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）的丢失和鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）的突变相关。
在特殊的亚组人群中，拉帕替尼可能带来生存获益，这一点值得我们进一步研究。
另外，口服二代EGFR/HER-2 双受体酪氨酸激酶抑制剂afatinib 和dacomitinib在HER-2过表达的化疗耐药患者中的作用也正在临床试验中。
1.3. Trastuzumab emtansine (T-DM1)T-DM1是一种抗体-药物共轭物，它将作用于HER-2的靶向药物曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1相耦联。
与拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案相比，T-DM1的毒性作用更小，而且可显著延长经曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER-2 阳性进展期乳腺癌患者PFS及OS。
鉴于T-DM1在乳腺癌中的良好表现，该药物对进展期胃癌患者的作用值得期待。
2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）EGFR属于HER／erbB家族，是一种在人体各组织细胞膜上广泛分布的多功能糖蛋白。
EGFR 在胃癌中的FISH阳性率为4.9%，IHC(2+和3+)的阳性率为27.4%。
2.1 西妥昔单抗西妥昔单抗（Cetuximab）是作用于EGFR的人鼠嵌合型单克隆抗体。
III期EXPAND临床试验，对西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨一线治疗进展期胃癌的疗效进行了评估。
但PFS及OS 差异均无统计学意义（4.4个月vs 5.6个月，P=0.32；9.4个月vs 10.7个月，P=0.95），而3/4级不良反应发生率实验组要高于对照组。
多因素分析显示KRAS突变（P=0.025）以及PIK3CA突变（P=0.04）都是预后不佳的因素。
在结肠癌中，KRAS野生型的患者使用西妥昔单抗可获得较好的疗效，而KRAS突变的患者对西妥昔单抗耐药，但临床研究尚并无证据表明在胃癌患者中KRAS基因状态与疗效有相关性。
2.2 帕尼单抗帕尼单抗(Panitumumab)是完全人源化的IgG2单克隆抗体，可阻止EGFR与其配体结合，已经在治疗EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。
REAL-3是一项多中心、随机、II/III期临床试验。
应用帕尼单抗联合修改后的表柔比星、奥沙利铂、卡倍他滨（EOX）方案，未改善未经治疗的食管、食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌患者的结局（中位OS为8.8个月），与标准的EOX方案（中位OS为11.3个月）相比，OS明显降低，且PFS也有降低的趋势（6.0 个月vs 7.4个月，P =0.068）。