结核分枝杆菌VII型分泌系统的研究进展

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结核分枝杆菌

结核分枝杆菌及其治疗性疫苗的研究进展
结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，
简称结核杆菌，首次由德国科学家Robert Koch于 1882年由肺结核病人的痰液中分离得到，并被证实为结核病的病原菌核杆菌在分类上隶属于放线菌目、分支杆菌科、分支杆菌属，是种不能运动、不产芽孢、专性需氧的短小杆菌。菌体-般细长、略弯曲，端极钝圆，多呈单个或分枝状排列，大小约1-4×0.4μm。
革兰氏染色呈阳性；Ziehl -neelsen抗酸染色呈红色，非抗酸性细菌则呈蓝色。结核杆菌的抗酸性主要取决于其胞壁内所含的分枝菌酸残基，亦和其胞壁固有层的完整性有关。
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02 治疗性结核病疫苗的种类 2.1 活载体疫苗 2.2 亚单位疫苗 2.3 DNA疫苗 2.4 全菌灭活疫苗 2.5 其他疫苗 03 结核病治疗性疫苗的研究现状 04 结核病治疗性疫苗的展望
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04 展望
结核疫苗快速发展，并能对致病性结核杆菌产生保护性免疫应答，为TB的防治带来了希望。然而，迄今还没有一个重组疫苗能达到BCG的免疫水平。其原因在于，重组疫苗虽可激活免疫系统，但不能引起长期特异性的细胞免疫记忆，所以开发一种与B CG协同的、可产生长效免疫应答的疫苗十分重要。初免-加强免疫策略的出现，有效联合了BCG与新型结核疫苗，为预防结核、诱导机体产生长期免疫保护作用提供了可能。
等
MTB肝素结合血凝
素
DNA疫苗
HG85 A/B
临床前中国人民解放军军事嵌合 DNA疫苗 A 医学科学院（吴雪琼） g85A/Ag85B 等

结核分枝杆菌感染的实验室诊断进展

ＣｈｎＪＬａａｎ，ｒｌ２１，ｌ１Ｎｏ４ｉｂＤｉｇＡｐｉ，０２Ｖｏ６，．
［６ＰｌＴ，ｔｅｈｆＲ，ｓＭ，ｔａＮｕ７ｄｌｅｅａｉ３３ｏｓｗＯｔｎｏｆＶｏｅ１ｒ７ｍｏｕａｓｈＰｔ．ｔｃ
差异却很大，无法区分死菌和活菌。而近年国外且
菌生长指示管（ａｔｃＭＧＴ９０液体培养系统进Ｂｃｅ— Ｉ６）行培养分别仅需１５天和１．２９天［ ’］而且均可用１“ ，。
于药物敏感试验的检测。Ｂｃｅ－Ｂ６ａｔｃＴ４０系统是采
机肽展示技术在结核病方面主要用于筛选重要蛋白质活性配体，ＳｇＳｇａｔｒ和热休克蛋白如ｉＨ（ｉｍａｆｃｏ）
Ｈｓｌ．（ｅｔｓｏｋｐｏｅ）这类特征性蛋白在ｐ６３ｈａｈｃｒｔｉ，ｎ新药研制和免疫学诊断试剂的研究方面具有广泛的
ｓｎ微生物实验室开发的Ｂｃｅ— ４０和分枝杆ｏａｔｃＴＢ６
对于结核病的早期诊断和快速指导临床用药具有重要意义。涂片镜检具有良好的特异性、简便、速等快特点，但是作为结核病诊断的 ‘ 金标准 ’ 其敏感性的
ｌｉｍｅａｏｉｍｔｒｕｈｓｐｒｓｉｆＳＢｃａｔｉＪ．ｉｄｔｂｌｈｏｇｕｐｅｓｎｏＲＥＰｌｃｉｔ］ｐｓｏｖｙ［
ＢｉｃｅＢｉｐｈｓＲｅｍｍｕ２０８，；６４９０ｏｈｍｏｙｓＣｏｎ，０２２３６（）：１．

结核分枝杆菌双组分系统的研究进展

双组分系统由组氨酸激酶（ｓｉｉｅＫｉａｅＨｉｔｎｎｓ，ｄ
ＨＫ）反应调节器（ｅｐｎｅＲｇｌｏ，Ｒ）个和ＲｓｏｓｅｕａｒＲ两ｔ
基本组分构成。ＨＫ是一种跨膜蛋白，能发生自身磷酸化。其氨基末端含有一个能够感受外界信号的
力及致病性方面发挥重要作用。大肠杆菌中有３Ｏ
存，在豚鼠中毒力减弱。结核杆菌北京家族中且
Ｄｓ调节单元高出非北京家族５ｏＲ０倍。。最新研
究表明：核杆菌北京基因家族是天然的Ｄｓ／结ｏＳＤｏＴＤｏＲ双组分系统突变株。结核杆菌北京家ｓ— ｓ
８０７
中国人兽共患病学报
ＣｈｎｅｅＪｕｒｌｏｏｎｅｉｓｏｎａｆＺｏｏｓｓ
文章编号：０２６４２１）９８０４１０ —２９（０００ —０７ —０
结核分枝杆菌双组分系统的研究进展
真菌中介导环境应激反应，而在致病性酵母中介导
Ｐｏ — ｈＲ双组分系统对结核分枝杆菌的毒ｈＰＰｏ力及持留性有重要作用。Ｐｏ－ｈＲ双组分系统ｈＰＰｏ
菌丝形成。目前，真核生物如哺乳动物和高等植在物中也发现了双组分系统。
陈伟（综述）袁，

细菌Ⅶ型分泌系统的研究进展

蛋白分泌在调控细菌与周围环境的互相作用中起着重
被称为含分枝菌酸放线菌（Ｍｙｃｏｌａｔａ）。分枝菌酸共价连接到细胞壁基质可以形成第二疏水屏障，称为分枝菌酸膜（Ｍｙｃｏｍｅｍｂｒａｎｅ）。因此，穿过这层膜而分泌出去的蛋白就需要一种特殊的蛋白分泌机制。这种分泌系统的发现源于分离牛结核分枝杆菌卡介苗（ＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｖａｃｃｉｎｅｓｔｒａｉｎＭ．ｂｏｖｉｓ，ＢＣＧ）时发生的毒力减弱。ＢＣＧ疫苗在体外连续传代时，缺失了ＲＤ１区（ＲＤ１１，从而导致了ＢＣＧ苗毒力的
减弱［ Leabharlann 。要的作用。革兰氏阴性菌的分泌涉及内膜和外膜的跨膜转运，已知的６种蛋白分泌系统均显示出相当可观的多样性。而革兰氏阳性菌除了部分蛋白通过其中的几种分泌系统来分泌外，其还进化、发展出了一种特殊的蛋白分泌系统，就是 Ⅷ 型分泌系统（ＴｙｐｅＶＩＩＳｅｃｒｅｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ，简称
见的Ｉ型、Ⅳ 型机制来转运出外膜。
而在革兰氏阳性菌中，分泌蛋白穿过单层膜通常是通
过Ｓｅｃ或Ｔａｔ途径。然而，最近的研究表明，革兰氏阳性
菌有一种替代性蛋白分泌系统【２］，这种特有的分泌系统是在具有高度复杂的细胞外囊膜结构的革兰氏阳性菌上确定的，如结核分枝杆菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）。结核分枝杆菌属于放线菌目，是高Ｇ十Ｃ含量的革兰氏阳性菌，表面有大量羟基化的支链脂肪酸。由于这种特殊结构的存在，它也

结核杆菌的研究进展

TM包括人型结核分枝杆菌、牛型结核分枝杆菌、非洲结核分枝杆菌和田鼠分枝杆菌，又称为结核分枝杆菌复合群(MTBC).该群中DNA相关性为85％一100％，分类地位相近。
NTM包括MTBC和麻风分枝杆菌以外的所有其他分枝杆菌，在自然界中分布广泛，由于NTM对氯化物具有抗性，它们甚至可以在自来水管道系统中生存。
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结核杆菌诊断技术研究进展
二、血清学检测多数血清学实验检测时间短，具有较高的特异性。可用于人群筛选。但日前已商品化的组合抗原检测试剂盒都无法检测出所有结核患者血清中的抗结核抗体。结核分枝杆菌抗原多且复杂，在宿主体内表达的数量、种类或时机可能随患者的个体免疫背景和病程而异，从而表现出不同的抗体谱。因此，采用多种抗原联合检测的手段，在保证特异性的基础上有助于改善灵敏低的缺点。
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结核杆菌诊断技术研究进展
三、分子生物学诊断方法 1 、结核杆茵DNA扩增法(PCR法)
在过去的20年，已建立起多种PCR技术用来检测结核分枝杆菌特异性的靶序列。实验证明，PCR是一种简便、快速、灵敏、特异的基因诊断技术，特别适用于因排菌量少、结核杆菌发生L型变异而被常规细菌学检查漏诊者的早期诊断、鉴别诊断及化疗后排菌情况的观察，标本不需要预培养，有很高的临床诊断价值。虽然PCR技术有诸多好处，但是目前该方法仍缺少权威性的诊断试剂盒，存在的主要问题是扩增时气溶胶污染导毁的假阳性、标本中 PCR抑制物质导致的假阴性，因此还有待进一步改进。
菌的菌型鉴定。
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结核杆菌诊断技术研究进展
4、噬茵体报告技术该技术原理为，萤光素酶指示的分枝杆菌噬菌体与在含抗结核药物培养基中短暂培养的待检菌混合后，能感染活的耐药菌，使之表达萤光素酶基因，再加入萤光素底物，活菌会产生荧光，而敏感菌无荧光产生。此办法直观性高、用时短，但如要被广泛应用于结核杆菌的快速检测还需要进一步的探索．必须使用标准化的细菌、标准化的萤光素酶系统，以及标准化的培养基和发光检测仪，并能与用常规方法所测最低抑菌浓度值相符。

结核分枝杆菌诊断技术的发展及目前临床应用的新型诊断技术产品分析

结核分枝杆菌诊断技术的发展及目前临床应用的新型诊断技术产品分析快速准确地诊断出结核分枝杆菌感染是控制和治疗结核病的前提和关键。

多年来，结核杆菌的诊断技术在不断地发展和创新，近年来，一些针对结核杆菌检测的新方法陆续被报道，一些新型的诊断技术产品也陆续上市。

本资料综述了结核杆菌的主要诊断方法，并对目前国际市场上广泛应用的商业化诊断技术产品进行了简要分析。

标签：结核分枝杆菌；诊断技术；分析Advance in diagnosis techniques of Mycobacterium tuberculosis and analysis of new diagnostic technologies and products in clinical applicationFENG?Meimei1??SU?Wenqin21.Haikou VTI Biological Institute,Haikou 570311,China;2.Department of Pharmacy,Hainan Medical College,Haikou 571199,China[Abstract] Fast and accurate diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection is the key and prerequisite to control and treatment tuberculosis.For many years,the diagnostic techniques of Mycobacterium tuberculosis have been developing and innovating.In recent years,some new techniques for Mycobacterium tuberculosis detection were reported and some new diagnostic products have been listed.This paper reviewed the main diagnosis techniques of Mycobacterium tuberculosis,and analysed briefly the commercialized diagnostic products which are used widely in the international market now.[Key words] Mycobacterium tuberculosis;Diagnosis;Analysis结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）是引起结核病的病原菌，可侵犯全身各器官，以肺结核最多见。

结核分枝杆菌分子分型技术研究进展

难等。
型基因，只带有一些与其转座作用有关的基因，而当它们转座到某一基因中使该基因失活或产生极性效应时才会被发现。插入序列位置的置换经常会使基因断裂，响相邻基因活性或是改变其表达“ 。从影进化的角度看，入序列在基因组中的作用目前有插两种假设。其一是插入序列作为基因组中的“ 生寄
的分布并不是随机的，研究表明基因组中分布了有
一
病之一。但是，过百年来人们的努力，经结核病仍然是影响人类健康的重要传染病之一。在上世纪九十
年代，以分子分型技术为基础的分子流行病学，给研究结核病病原特征、染传播和致病机制等提供了感新的手段。尤其是结核分枝杆菌Ｈ３Ｒｖ全基因组７序列测序完成后，核分枝杆菌的分子分型研究取结得飞速的发展，进入了一个全新的领域，也进而使结核病流行病学的研究取得了很大的进展。建立在基因序列基础上的分子分型技术可以了解病例间的相互关系，得流行病学研究中对病例的追溯更加直使观，于了解结核病病原在人群中的传播动态特征。易本文将介绍近年来国内外经常应用的及新建立的结
吕冰，守一，高万康林
中图分类号：８１Ｒ１２

结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展

等在内的有效的方法来抵御这些宿主免疫细胞的杀灭效应。
参与 Mt
b 本身编码基础代谢的毒力蛋白, 但更多单个基因
与其他一些细菌病原体产生特定的毒力因子不同,Mt
b
在致病过程中的确切作用尚待研究。目前有关 Mt
bESX/Ⅶ
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的 [3]。新近研究推断可能有超过 400 种其他基因在 Mt
b与
宿主巨噬细胞作用过程中是必需的 [4]。这些研究结果为
在长期的演化进程中,Mt
b 已经进化出包括产生毒力因子
Mt
b 的毒力基因的定义提供了初步框架, 其中许多基因是
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巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展

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'?,45"3&%)6%'7-!I :81=%&1=U 80'?81%J H H 9'D %U 80'?A D 0D 8E ?<]&:1%8G '&1#-)-)J (>(>)()-,4$由结核分枝杆菌#5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0%V B U $感染所致的结核病仍然是全球重大公共卫生问题%据-)--年全球结核病报告指出%-)-(年全球新发结核病患者数为()3)万例%发病率新增4*3[%耐药结核病新增5>万例%在单一传染病中高居榜首.(/%结核病防治仍面临巨大困难'巨噬细胞作为一类多能免疫细胞%其通过吞噬(清除和分泌功能来维持机体在抗感染中的稳态过程%是抵御病原体入侵的第一道防线'巨噬细胞是结核病免疫病理的核心细胞%是机体获得抗结核免疫的主要细胞%在巨噬细胞杀伤V B U 的过程中%巨噬细胞通过发生极化(自噬(凋亡和焦亡等发挥清除V B U 的功能%在机体抗结核过程中发挥着极其重要的作用'当V B U 侵入人体后%在被巨噬细胞直接消杀的同时%也启动了经抗原提呈后的适应性免疫%这一过程伴随着杀菌和V B U免疫逃逸的长久斗争%可使V B U 长期持久地存活于免疫功能正常的巨噬细胞内.-/'当受到不同微环境因素的调节和诱导时%不同作用且功能相反的V (型#抑制V B U 的生长$和V -型#抗炎并介导V B U 免疫逃逸$巨噬细胞的平衡也会发生变化'极化后的巨噬细胞与各种细胞因子协同作用调节V B U 感染的过程和结局%但V B U 也可以通过破坏&,+((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-巨噬细胞成分%抑制相关作用因子的表达和释放等影响巨噬细胞的极化方向%以利于自身在巨噬细胞内的存活'本文就巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展进行综述%以期为结核病疫苗的研制和抗结核治疗提供思路'一(极化在巨噬细胞抗V B U 中的作用#一$巨噬细胞极化的概述巨噬细胞极化是来源于胚胎巨噬细胞的祖细胞和骨髓的巨噬细胞在不同环境因素下出现功能(表型和形态的分化.4/'极化的巨噬细胞有多种亚型%根据其功能的不同%主要存在两种极化的状态%即经典活化的V (型和选择性活化的V -型.5/+此外%也包括参与某些疾病的巨噬细胞%如肿瘤相关巨噬细胞(S $(3+f巨噬细胞(B 细胞受体巨噬细胞等.>/'V (型巨噬细胞可由辅助性B 细胞(#B <($细胞因子如#2干扰素##]L 2#$(肿瘤坏死因子#B L ]2,$和细菌脂多糖#X T "$等刺激诱导而发生极化%并在极化后分泌高水平的促炎因子B L ]2,(白细胞介素##X $2(,(#X 2(((#X 23(#X 2(-(#X 2-4(环氧化酶2-#;?9&&R ;=D 180D -%S !`2-$(诱导型一氧化氮合酶#'L !"$和低水平的#X 2()%再通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸#1'?&G '187'%D 8%D 1'1D %'1:?9D &G '%D H <&0H<8G D %L J $T W $氧化酶系统产生活性氧基团#E D 8?G 'M D &R ;=D 10HD ?'D 0%A !"$%参与感染期间病原体的清除.32@/'因此%V (型巨噬细胞具有强大的抗微生物和抗肿瘤活性%并介导A !"诱导的组织损伤(损伤组织的再生和伤口愈合%发挥促炎和细胞毒性作用.,2+/'V -型巨噬细胞可通过#X 25受体,##X 25A ,$激活信号转导和转录激活因子3#"B J B 3$作用%从而被B <-细胞因子#X 25和#X 2(4极化+另外%#X 2()也可以通过#X 2()受体##X 2()A $激活"B J B 4来调控V -型巨噬细胞极化+同时还可以由巨噬细胞集落刺激因子#78?E &H <8=D?&9&1;20G '7:98G '1=F8?G &E %V S "]$(#X 244和#X 2-(等刺激发生极化%分泌大量的#X 2()(转化生长因子2(#B I ]2($(#X 2(受体拮抗剂#'1G D E 9D :P '12(E D ?D H G &E 81G 8=&1'0G %#X 2(E 8$(趋化因子S S 配体(,#S S X (,$(S S X (@(S S X -5(精氨酸酶(#8E ='180D (%J E =($和基础炎症因子]'Q Q (#F &:1%'1'1F 98778G &E ;Q &1D ($%通过抑制B 细胞的增殖和活化来调节B <-型免疫应答.()/'V -型巨噬细胞具有强大的吞噬(清除碎片和凋亡细胞(促进组织修复和伤口愈合的能力+在V B U 感染中%V -型巨噬细胞参与抗炎和组织修复%有利于病原体的免疫逃逸.((/'根据诱导分化的分子不同%可将V -型巨噬细胞分为V -8(V -C (V -?和V -%共5种亚型.()%(-2(4/'其中%V -8巨噬细胞由#X 25或#X 2(4刺激产生%具有促进细胞生长(组织修复和增加细胞内吞活性的作用+V -C 巨噬细胞由B !X X 样受体#B &9929'P D E D ?D H G &E %B X A $配体和#X 2((诱导形成%可通过促进B <-分化调节免疫功能+V -?巨噬细胞由糖皮质激素(#X 2()和B I ]2(刺激产生%加强凋亡细胞的吞噬作用+V -%巨噬细胞由B X A 拮抗剂刺激形成%具有促进血管生成和肿瘤生长的作用.(5/'尽管V (型和V -型巨噬细胞两种极化状态功能迥异%相互拮抗%但在一定状态下可相互转换%共同维持着机体免疫的一个动态平衡.(-/'#二$巨噬细胞极化在结核性肉芽肿中的重要作用V B U 感染典型的病变是形成结核性肉芽肿%V B U 进入肺组织后%被肺泡巨噬细胞吞噬(隔离形成吞噬体%并迁移到肺间质形成肉芽肿%其他免疫细胞%包括中性粒细胞(上皮样巨噬细胞(泡沫细胞等在感染阶段被募集到肉芽肿组织周围%吸收V B U并形成新生的肉芽肿.(>2(3/'结核性肉芽肿通过在上皮样巨噬细胞的边缘形成一个限氧环境来抑制V B U 的生长和传播%并将V B U 包裹形成阻止细菌逃逸的屏障%将其与其他肺组织隔离%以利于细菌清除和促炎细胞因子的产生%使机体受益'但是%肉芽肿在一定程度上也限制了免疫细胞的运输和阻碍免疫效应物进入感染部位%导致与感染细胞直接相关的保护性细胞因子缺乏%为V B U 提供了一个宽松的环境%使其免于清除并长期存活.(@/'结核性肉芽肿形成的早期%巨噬细胞极化状态以V (型巨噬细胞为主%可明显促进结核性肉芽肿的形成%表现为肉芽肿样结构数量增加%巨噬细胞体积增大%降低V B U 的载量'但随着时间的推移%V (型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐降低%而V -型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐升高%表现出与V (型巨噬细胞相反的作用.(,2(+/'因&++((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-此%在非肉芽肿性肺组织中可见V(型和V-型极化的巨噬细胞%而在结核性肉芽肿后期(坏死性和非坏死性肉芽肿中均以V-型巨噬细胞为主.(+/'V-型巨噬细胞标志物在结核性肉芽肿内部区域更为丰富%表明结核病灶内V(型与V-型巨噬细胞表型的平衡可能决定了肉芽肿组织内特定区域V B U的控制'另有研究也表明%与药物敏感结核病相比%耐多药"广泛耐药结核病#7:9G'%E:=2E D0'0G81G81% D R G D10'M D9;%E:=2E D0'0G81G G:C D E?:9&0'0%V$A"`$A2B U$的V-型巨噬细胞极化率比V(型巨噬细胞极化率更高%说明选择性激活的V-型巨噬细胞在V B U规避宿主免疫防御方面发挥着关键作用%并可能导致V$A"`$A2B U治疗失败%从而发生慢性持续性的感染.-)2-(/'二(巨噬细胞极化的抗V B U机制V B U侵入机体后%巨噬细胞表面的B X A(S型凝集素受体#S2G;H D9D?G'1E D?D H G&E%S X A$(清道夫受体#0?8M D1=D E E D?D H G&E%"A$(L!$样受体和环鸟苷酸2腺苷酸合成酶等模式识别受体#H8G G D E1E D?&=21'G'&1E D?D H G&E%T A A$均可识别V B U的病原体相关分子模式#H8G<&=D12800&?'8G D%7&9D?:98E H8G G D E10%T J V T$.--/%尤其是B X A家族成员涉及到V B U的胞壁抗原(脂蛋白和毒力蛋白等众多抗原的识别.-4/'B X A是模式识别受体对感染性微生物最具代表性的免疫反应%但那些在巨噬细胞表面表达的B X A受体可能对预防V B U感染并没有太大贡献+相反%S X A对识别V B U的T J V T更为重要.-52-3/'这些表面受体在V B U感染时能快速启动固有免疫防御%刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子%从而发挥杀菌作用'大量研究证实%巨噬细胞极化相关信号通路有Y J_""B J B通路(Y L_通路(T#4_"J_B通路(L&G?<通路和L]2-U信号通路等.>%(,/'活动性肺结核患者的#X24@水平下降%并伴随着#]L2#和#X2(-浓度降低及#X2()和B I]2(水平升高%而治疗后#X24@水平升高%抑制了促炎细胞因子的产生和诱导巨噬细胞向V-表型发展.-@/'但有研究通过V B U感染缺失#X25A,的小鼠%发现V-型巨噬细胞在结核病进展中并未起到核心作用.-,/'另有研究发现%在V B U抗原存在的情况下%丝氨酸蛋白酶(凝血酶和胰蛋白酶可诱导人单核细胞释放#X25%同时上调巨噬细胞甘露糖受体S$-)3%通过蛋白激酶激活的受体蛋白酶激活受体#T J A$2(和T J A2-来调节单核细胞向V-型巨噬细胞分化.-+/'而在V B U处理\1G>8敲除小鼠的肺组织和骨髓来源的巨噬细胞时%炎性因子#B L]2,(#X2(((#X2(-(#X23$分泌减弱%同时诱导非极化的V)巨噬细胞向V-表型发展%增加了V B U感染小鼠非极化的V)巨噬细胞的凋亡.4)/'另外%早期分泌抗原靶3#6"J B23$驱动非极化的V)巨噬细胞和抗炎的V-型巨噬细胞向促炎V(表型分化%随后诱导全活性巨噬细胞从V(表型向V-表型转换.4(/'在感染V B U后% V(型巨噬细胞固有免疫应答基因#'118G D'77:1'G;E D=:98G&E;=D1D%#1E D=0$表达增多%通过自噬相关基因#8:G&H<8=;2E D98G D%=D1D%J B I$2A80相关蛋白@#A8C@$2组织蛋白酶途径向B细胞增加抗原呈递%或在J B I>启动子处表现出组蛋白乙酰化增加并产生自噬%以达到抗结核效果.4-/'随着时间的推移%在V B U感染后期观察到巨噬细胞从V(型向V-型的转化%V-型巨噬细胞的抑制杀菌作用为V B U绕过宿主免疫系统攻击创造了有利条件'值得注意的是%一种靶向S$55的纳米脂质体能够促进促炎因子#X2(((B L]2,和#X2(-的分泌%增强巨噬细胞对S$5f B细胞抗原的提呈%有效帮助宿主抵抗结核感染.44/'通过制备脂质体包裹靶向肿瘤相关巨噬细胞表达基因的0'A L J%包裹0'A L J 的脂质体靶向并沉默信号转导"B J B4和缺氧诱导因子(,#W#]2(,$%增加浸润的巨噬细胞#如S$((C f细胞$进入到肿瘤微环境的水平%提高了V(型巨噬细胞#如S$(3+f细胞$数量%从而获得抗肿瘤治疗应答.45/'目前%尚未有关于脂质体靶向巨噬细胞极化在结核病治疗方面的研究%但研究人员可以借鉴这一研究思路%比如学习脂质体包裹7A L J 在新型冠状病毒疫苗中的成功应用.4>/%使脂质体靶向治疗成为抗结核治疗中极具潜力的一种手段%如从利用脂质体靶向并调控巨噬细胞极化角度出发%增强宿主杀伤V B U的免疫能力'在一项关于脊柱结核的研究中发现%"B J B(和S`S X()不仅参与了骨破坏和重建%而且作为主要转录因子参与了脊髓结核的V(型巨噬细胞的极&))-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-化%导致炎症反应的发展.43/'鞘氨醇2(2磷酸#"(T$类似物通过将巨噬细胞极化为V(型巨噬细胞%减少了抗炎细胞因子#X2()的分泌%并诱导感染巨噬细胞中一氧化痰#L!$的分泌%在分枝杆菌感染后提供宿主防御潜力.4@/'另外%前列腺素6-#T I6-$通过前列腺素受体6T-"6T5抑制人巨噬细胞中(%->2二羟基维生素$4诱导的人源阳离子抗菌肽#<S J T(,$"#X24@的表达%同时T I6-损害了维生素$4诱导的组织蛋白酶的表达和伴随的自噬激活%促进了巨噬细胞中V B U的生长.4,/'诸多研究表明%众多信号通路参与了巨噬细胞的极化%但V B U感染对巨噬细胞极化的影响尚未完全阐明'对巨噬细胞极化及其调节机制进行深入研究%探索其潜在机制可能成为抗结核治疗的新突破'三(V B U抑制巨噬细胞极化的分子机制宿主巨噬细胞的极化状态对入侵病原体的免疫反应的进展至关重要%其中V-型巨噬细胞能够介导病原体免疫逃逸'V B U通过自身分泌的毒力因子%抑制促炎V(型巨噬细胞的极化%诱导具有抗炎和免疫抑制的V-型巨噬细胞极化%逃避宿主免疫杀伤以利于其自身的存活.4+/'V-型巨噬细胞可能会逃避V B U特异性S$5f B细胞的捕杀%从而延迟启动适应性免疫%并提供促进细菌传播的早期生存生态位+另外%V-型巨噬细胞还可以充当诱饵%即使在#X2()存在的情况下也可以将保护性V B U特异性B细胞从感染部位中转移开%降低B细胞抗结核的作用.5)/'V B U脱落(2结核菌素腺苷#(2B C J%$可诱导V(型巨噬细胞中的三酰甘油酯和胆固醇酯的储存%导致溶酶体成熟停滞和自噬阻断%且(2B C J%在巨噬细胞脂质进入受限的条件下还可促进V B U的生长.5(/'V B U的T T643#A M-(),$蛋白可通过细胞外调节蛋白激酶#6A_$信号传导来抑制巨噬细胞向成熟V(型巨噬细胞的极化(降低线粒体脱氢酶活性(抑制S$(3的表达%并抑制促炎细胞因子#X23和B L]2,以及趋化因子S`S X+(S`S X()(S S X4和S S X>的表达%从而减轻细胞因子风暴对免疫器官的免疫损伤.5-/'V B U分泌蛋白A M(+,@激活T#4_"J P G("7B!A信号通路并抑制胞内磷脂酰肌醇激酶#T#4_$负调控因子"W#T的表达%诱导巨噬细胞向V-型巨噬细胞极化%明显降低巨噬细胞的杀菌能力.54/'在结核感染的潜伏期%V B U的小分子热休克蛋白#W0H(3*4$通过人S2S 趋化因子受体-"S`4趋化因子受体(#S S A X-"S`4S A($激活J_B"6A_"H4,V J T_的信号转导%诱导巨噬细胞产生V-表型和促进B<-细胞应答%并抑制巨噬细胞的自噬和凋亡以利于自身在巨噬细胞的存活.5525>/'更早的报道显示%V B U伴侣蛋白$18_#A M)4>)$导致巨噬细胞表现出更高的J E=(活性(#X2()的产生及]'Q Q(和O7(蛋白的表达%使巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞.53/'V B U的甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖#V81X J V$可诱导单核细胞分泌B I]2(%促进#X2()分泌并协同抑制#]L2#的产生%下调VW S%类分子来阻断吞噬体成熟并抑制抗原递呈%以利于V B U的自身存活.5@/'这些相关蛋白有利于V B U在巨噬细胞内形成潜伏感染并促进巨噬细胞向V-型极化%加速在机体内的播散%促进肉芽肿形成并有可能引发重症结核病'四(总结与展望巨噬细胞极化在抗感染免疫中发挥着重要作用'结核病灶内同时存在V(型和V-型巨噬细胞%V B U感染早期巨噬细胞极化以V(型为主%达到有效的抗原提呈(促炎介质的合成和释放以及吞噬作用%在疾病的后期%巨噬细胞向V-型极化'促炎型的V(型巨噬细胞具有吞噬(产生剧毒活性氧和氮物质及杀菌肽的功能%产生吞噬体和发生自噬%或将摄入的病原体输送到溶酶体进行破坏'抗炎型V-型巨噬细胞在免疫调节(组织重塑(纤维化和寄生虫感染控制中发挥重要的稳态和适应性生理作用'结核病变区内V("V-型巨噬细胞表型的平衡决定了肉芽肿区V B U的生存状态'已有研究表明%V B U能诱导巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞%削弱V(型巨噬细胞引起的炎症风暴%降低L!含量(减少溶酶体溶解V B U%利用V-型巨噬细胞的抗炎作用利于自身抵抗机体免疫杀伤%促进自身在宿主体内的存活'例如%A M(+,@蛋白通过激活T#4_"J_B"7B!A通路诱发V-型巨噬细胞极化%削弱宿主清除V B U的能力以促进其在机体内的生存和增殖.54/+而#X25能诱导V-型巨噬细胞极化%因此%缺乏#X25的小鼠对V B U感染&()-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-图9!巨噬细胞极化杀伤V B U和V B U调控巨噬细胞极化逃避杀伤示意图有着更好的免疫力表现.5,/'尽管不少研究揭示了巨噬细胞极化与抗结核免疫间的联系#图($%但仍需做出更多努力来阐明V B U诱导V-型巨噬细胞极化的机制%这将有助于理解V B U如何调控机体免疫促进自身生存'关于在V B U感染中V("V-型巨噬细胞如何转换%是否存在其他V-型巨噬细胞削弱免疫抵抗(V B U如何影响巨噬细胞极化%以及巨噬细胞主动极化为V(型巨噬细胞杀伤V B U 的机制等%这些问题仍需进一步阐明'脂质体递送系统在感染性疾病中的应用逐渐增多%最著名的应用之一即是V&%D E18制备脂质体包裹的7A L J新型冠状病毒疫苗.5+/%而脂质体包裹靶向巨噬细胞极化的相关7A L J(药物用于宿主抗结核感染还有待实践'同时%纳米材料的应用也为该领域带来了新拓展%例如纳米氧化锌硒颗粒能诱导V(型巨噬细胞极化%促进感染V B U的巨噬细胞的自噬和凋亡%由此抑制胞内V B U的生长.>)/'因此%应用纳米材料靶向抑制V B U的毒力因子(靶向刺激并诱导V(型巨噬细胞极化杀伤V B U(控制V-型巨噬细胞极化等%帮助宿主清除V B U%有利于抗结核的有效治疗%这或许能够为V B U的治疗提供全新视野'目前%对于巨噬细胞极化是如何参与到抗结核治疗中的了解还比较少%进一步认识结核病进展中巨噬细胞极化的作用机制%将有助于提供结核病治疗的新思路'利益冲突!所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献!吴显劲!收集资料%文章撰写+黄海勇!查阅"&-)-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-整理"分析文献+萧乐瑶!负责绘图%文章修改+徐军发!设计文章思路%对知识性内容进行批判性审阅参!考!文!献.(/\&E9%W D89G<!E=81'Q8G'&1/I9&C89G:C D E?:9&0'0E D H&E G-)--/I D1D M8!\&E9%W D89G<!E=81'Q8G'&1%-)--/.-/罗红%郑碧英%徐军发/巨噬细胞凋亡抗结核分枝杆菌感染的研究进展/细胞与分子免疫学杂志%-)(+%4>#@$!33>23@)/ %&'!()/(45-4"./?1P'/?.?7'/)),,5+/.4/V:E E8;T Y/V8?E&H<8=D T&98E'Q8G'&1/J11:A D M T<;0'&9% -)(@%@+!>5(2>33/%&'!()/((53"811:E D M2H<;0'&92)-->(32)4544+/.5/!E D??<'&1'V%I<&0<D<O%T E87&%J U%D G89/V8?E&H<8=D T&98E'Q8G'&1!$'F F D E D1GI D1D"'=18G:E D0'1V(#X T"f$I%/S9800'?899;81%V-#X T"g$I%/J9G D E18G'M D9;J?G'M8G D%V8?E&H<8=D0/]E&1G#77:1&9%-)(+%()!(2(5/%&'!()/44,+"F'77:/-)(+/)(),5/.>/唐俭%陈旭昕%韩志海/巨噬细胞极化及极化调控的研究进展/转化医学杂志%-)(+%,#3$!4@424@3/.3/_&1=`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v0Q D E B/K1%D E0G81%'1=G<D V;0G D E'&:0V-V8?E&H<8=D G<E&:=<J?G'M8G'&1V8E P D E081%6F F D?G&EV D?<81'070/V D%'82G&E0#1F9877%-)(>%-)(>!,(353)/%&'!()/((>>"-)(>",(353)/.(5/V:e&Q Y%J P<8M81L"%V:99'10J T%D G89/V8?E&H<8=D T&98E'2 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结核分枝杆菌基因组学和后基因组学研究进展

ｔｕ研究所科学家合作完成了结核分枝杆菌Ｈ３Ｒｖ株的全ｅｒ７基因组测序工作。Ｈ３Ｒ７ｖ因其与其它临床分离株相比在动物模型中保持着完全的毒力，耐药性并且受遗传学控制而无在世界范围内应用于结核分枝杆菌的生物医学研究。
Ｈ３Ｒ７ｖ基因组中有５Ｏ个编码功能ＲＮＡ的基因，中其
４个ｔＮＡ基因，５Ｒ３个ｒＲＮＡ基因和２个ｓａｌＲｔｂｅＮＡ基因。这些ＲＮＡ分子是由特异的核糖体ＲＮＡ操纵子产生的。大
多数细菌在ｏｉｒＣ附近都有一个或多个ｒｒｎ操纵子，ＭＴ而Ｂ
Ｈ３Ｒ７ｖ测序的完成成为继发现结核致病菌ＭＴＢ后的一个里程碑。随后，床分离株ＣＣ５１的全基因组测序亦告临Ｄ１５
为一种人类感染发病和死亡最多的传染病。。人们迫切需
要真正从整体水平认识结核分枝杆菌的生物学特征、病机致理，究建立新的有效的防治技术和措施。因此，年来结研近
成２ｂ的片段，隆到经过Ｓｌ化、酸酶处理过的ｋ克ｍａ消磷
列在染色体中主要分布在重复区。并且在基因组中至少发
结核分枝杆菌基因组学和后基因组学研究进展

结核分枝杆菌Ⅶ型分泌系统的研究进展

７２７
中国人兽共患病学报
ＣｈｉｅｅＪｎｒ１ｏｏｎｅｎｓｏｎａｆＺｏｏｓｓ
文章编号：０２—２９（００）８— ０７１０６４２１０７２— ０４
结核分枝杆菌ＶＩ分泌系统的研究进展Ｉ型
ｓ），ｉ中有些蛋白（Ｔ细胞抗原Ａｇ５含有典型的ｓ如８）信号肽序列，些蛋白的分泌通过Ｓｃ这ｅ途径进行，还
有一些蛋白则通过Ｓｃｅ２旁路途径或者Ｔａ途径进ｔ
行分泌。然而在结核分枝杆菌的培养滤液中含有很多小分子量、免疫原性的蛋白，们都缺少典型的高它
孙林，如松，新安霍焦
中图分类号：３８９Ｒ７．
文献标识码：Ａ
细菌的致病性依赖于分泌毒力因子的能力，这
些毒力因子可以表达在细胞表面，可以通过分泌也
பைடு நூலகம்１ＥＸ１泌系统Ｓ一分
着一种特殊的分泌系统。
Ｒｖ８０、３７、３７、３７ｃ和Ｒｖ８２３７Ｒｖ８１Ｒｖ８７Ｒｖ８９３８ｃ等
蛋白参与了ＥＸ１分泌系统的形成。Ｒｖ８８是具Ｓ — ３６有ＡＡＡＴ酶位点的假定细胞质伴侣蛋白，ＡＰＲ３８ｃＭｙＰ）一种枯草杆菌样丝氨酸蛋白ｖ８３（ｃ１是
对蛋白分泌机制的研究主要集中在革兰氏阴性菌．

结核分枝杆菌的研究历史及生物学性状！

结核分枝杆菌的研究历史及⽣物学性状！结核分枝杆菌的研究历史及⽣物学性状！！结核分枝杆菌的研究历史及⽣物学性状的研究历史结核分枝杆菌的⼀、⼀、结核分枝杆菌结核分枝杆菌（M. tuberculosis）简称为结核杆菌（tubercle bacilli）。

早在1882年，德国细菌学家柯赫（Robert Koch，1843-1910）就已证明结核分枝杆菌是结核病的病原菌。

本菌可侵犯全⾝各组织器官，但以肺部感染最多见。

随着抗结核药物的不断发展和卫⽣⽣活状况的改善，结核的发病率和死亡率曾⼀度⼤幅下降。

20世纪80年代后，由于艾滋病和结核分枝杆菌耐药菌株的出现、免疫抑制剂的应⽤、吸毒、贫困及⼈⼝流动等因素，全球范围内结核病的疫情骤然恶化。

据WHO统计，全世界约每3个⼈中就有1个⼈感染了结核分枝杆菌，在某些发展中国家成⼈中结核分枝杆菌携带率⾼达80%，其中约5%～10%携带者可发展为活动性结核病。

近⼆⼗年由于艾滋病的流⾏，感染了HIV的结核分枝杆菌携带者，由于病毒破坏了机体的免疫功能，发展为活动性结核病的可能性⽐未感染HIV者⾼30～50倍，且结核的病程发展更快。

此外，在HIV感染的发展进程中，结核是最早发⽣的⼀种机会性感染，结核病加重了HIV感染者或艾滋病⼈的疾病负担，使其更易死亡。

21世纪以来全球每年约出现8百万结核新病例，并导致约3百万⼈死亡。

中国每年死于结核病的⼈约25万之多，是各类传染病死亡⼈数总和的两倍多。

因此，结核病⼜成为了威胁⼈类健康的全球性卫⽣问题，并成为某些发展中国家和地区，特别是艾滋病⾼发区⼈群的⾸要死因。

⼆、结核分枝杆菌⽣物学性状形态与染⾊结核分枝杆菌为细长略带弯曲的杆菌，⼤⼩1～4X0.4µm。

⽜分枝杆菌则⽐较粗短。

分枝杆菌属的细菌细胞壁脂质含量较⾼，约占⼲重的60%，特别是有⼤量分枝菌酸（mycolic acid）包围在肽聚糖层的外⾯，可影响染料的穿⼊。

分枝杆菌⼀般⽤齐尼（Ziehl- Neelsen）抗酸染⾊法，以5% ⽯炭酸复红加温染⾊后可以染上，但⽤3%盐酸⼄醇不易脱⾊。

结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展(全文)

结核分枝杆菌相关毒力因子研究进展（全文）由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的结核病是全球十大"致死性疾病"之一。

研究表明，Mtb属胞内寄生菌，其感染、致病及预后等在很大程度上取决于宿主免疫与病原体之间的相互作用的结果[1]，巨噬细胞则是该过程中的关键免疫效应细胞。

Mtb感染肺组织时主要由巨噬细胞摄取，且其致病的关键过程均发生在巨噬细胞内环境中，被活化的巨噬细胞产生活性氧、活性氮中间产物，使之与吞噬体融合，从而发挥抗菌作用。

然而，在长期的演化进程中，Mtb已经进化出包括产生毒力因子等在内的有效的方法来抵御这些宿主免疫细胞的杀灭效应。

与其他一些细菌病原体产生特定的毒力因子不同，Mtb是通过毒力相关因子和宿主防御反应的复杂免疫过程导致病理损伤，因此对Mtb毒力的深入研究有助于了解涉及结核病发病的不同阶段的相关因子。

早在2003年人们通过鉴定194种Mtb基因，首次粗略评估了Mtb毒力因子的全基因组[2]。

通过转座子定点杂交技术对小鼠感染模型研究显示：有126个基因是Mtb与宿主巨噬细胞作用过程中必需的[3]。

新近研究推断可能有超过400种其他基因在Mtb与宿主巨噬细胞作用过程中是必需的[4]。

这些研究结果为Mtb的毒力基因的定义提供了初步框架，其中许多基因是参与Mtb本身编码基础代谢的毒力蛋白，但更多单个基因在致病过程中的确切作用尚待研究。

目前有关Mtb ESX/Ⅶ型分泌系统产生的分子及细胞膜的几种类型的复合脂质组分与宿主免疫系统相互作用的关系研究相对较为集中，本文拟就该领域的相关研究进展进行综述。

1 Ⅶ型分泌系统致病菌可将毒力因子分泌到胞外或定位于细菌表面存在Ⅰ～Ⅶ型分泌系统。

研究表明，Mtb的培养滤液中缺少经典的信号蛋白序列，但存在新的蛋白分泌系统，该系统被命名为ESX/T7SS分泌系统，即Ⅶ型分泌系统。

1.1 ESX-1分泌系统Mtb基因组编码5种Ⅶ型分泌系统(ESX-1～ESX-5)，专门用于跨细胞膜运输选定的蛋白质底物[5]。

P2X7R在结核分枝杆菌感染中的作用研究进展

㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１７７０９１５ꎬ８１３０１７３７)作者单位:２６１０５３㊀潍坊医学院医学检验学系㊁潍坊医学院临床检验诊断学山东省十二五高校重点实验室㊁潍坊医学院附属医院山东省临床检验重点专科通讯作者:伊正君ꎬ电子信箱:ｙｉｚｈｅｎｇｊｕｎ＠１２６.ｃｏｍＰ２Ｘ７Ｒ在结核分枝杆菌感染中的作用研究进展赵荣兰㊀彭效祥㊀伊正君摘㊀要㊀结核病是一种全球范围内的人畜共患病ꎬ由结核分枝杆菌(ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓꎬＭＴＢ)引起ꎬ其防治形势日趋严峻ꎮ嘌呤能离子通道型受体７(ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｌｉｇａｎｄ－ｇａｔｅｄｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ７ｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＰ２Ｘ７Ｒ)是嘌呤受体的一个亚型ꎬ在机体抗ＭＴＢ感染过程中发挥重要作用ꎮ现对Ｐ２Ｘ７Ｒ在ＭＴＢ感染中的作用研究进展进行综述ꎬ有助于阐明结核病的发病机制并为其治疗提供新的策略ꎮ关键词㊀Ｐ２Ｘ７Ｒ㊀结核分枝杆菌㊀感染中图分类号㊀Ｒ３７８.９１㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀㊀ＤＯＩ㊀１０.１１９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３￣５４８Ｘ.２０１８.１０.００６㊀㊀结核病是一种全球范围内的人畜共患病ꎬ由ＭＴＢ引起ꎬ是全世界十大死因之一ꎮ据世界卫生组织估算ꎬ全球近１/３的人口感染过ＭＴＢꎮ２０１６年全球１０４０万人患有结核病ꎬ１７０万人因该病死亡ꎬ其中约有４９万人患上了耐多药结核病ꎮ近年来ꎬ由于广泛耐药结核菌㊁多重耐药结核菌及艾滋病患者的增加ꎬ使结核病的治疗面临巨大的挑战[１]ꎮＰ２Ｘ７Ｒ在机体抗ＭＴＢ感染过程中发挥重要作用ꎬＰ２Ｘ７Ｒ的生物学特性及其在结核病中的作用成为现阶段的研究热点ꎬ本文就近年来Ｐ２Ｘ７Ｒ在ＭＴＢ感染中作用的研究进展做一综述ꎮ一㊁Ｐ２Ｘ７Ｒ的结构㊁分布和功能概述Ｐ２Ｘ７Ｒ为嘌呤受体的一个亚型ꎮ人类Ｐ２Ｘ７Ｒ由定位于染色体１２ｑ２４ꎬ含有１３个外显子的Ｐ２Ｘ７基因编码ꎬ该受体由５９５个氨基酸残基组成[２]ꎮＰ２Ｘ７Ｒ是由３个同源亚基组成的多聚体ꎬ每个亚基含有一个糖基化的胞外环和两个跨膜结构域ꎬ胞外环上有ＡＴＰ结合位点ꎬ胞内含有一个短链氨基端(Ｎ端)和一个长链羧基端(Ｃ端)ꎬＣ端为Ｐ２Ｘ７Ｒ主要的功能结构域[３ꎬ４]ꎮＰ２Ｘ７Ｒ体内分布广泛ꎬ大多数骨髓细胞㊁单核－吞噬细胞㊁粒细胞㊁淋巴细胞以及肺㊁肾脏㊁脾脏㊁肝脏㊁胰腺㊁骨㊁肌肉等组织细胞中均有表达ꎬ其中单核细胞㊁巨噬细胞及淋巴细胞上高表达[５]ꎮ在缺乏血清或胞外ＡＴＰ时ꎬＰ２Ｘ７Ｒ可识别和吞噬凋亡细胞和颗粒(包括有活性或死亡的金黄色葡萄球菌㊁大肠杆菌及乳胶颗粒等)[６]ꎮ适当浓度配体与Ｐ２Ｘ７Ｒ结合ꎬ可调控细胞膜上的离子通道开放ꎬ引起Ｎａ＋㊁Ｋ＋及Ｃａ２＋通透性的变化ꎬ继而引发一系列的生物学作用ꎮ但不同条件刺激的作用下ꎬＰ２Ｘ７Ｒ的激活具有双向作用ꎮ低浓度激动剂短暂刺激后ꎬＰ２Ｘ７Ｒ通道开放ꎬ引起Ｎａ＋和Ｃａ２＋内流以及Ｋ＋外流:诱导核转录因子κＢ(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢꎬＮＦ－κＢ)介导半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(ｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｓｐａｒｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬｃａｓｐａｓｅ－１)的活化ꎻ激活磷脂酶Ａ２和磷脂酶Ｄꎻ促进白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)－１β㊁ＩＬ－６及肿瘤坏死因子－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)的加工和释放ꎻ刺激ＮＯＤ(ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｂｉｎｄ￣ｉｎｇｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ)样受体家族３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＬＲＰ３)炎性体的装配ꎻ激活促分裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓꎬＭＡＰＫ)等信号通路[２ꎬ７ꎬ８]ꎮ通过上述作用ꎬ参与多种炎性疾病的发病过程ꎮ当较高浓度激动剂长时间或反复刺激Ｐ２Ｘ７Ｒ时ꎬ细胞膜表面形成非选择性质膜孔道ꎬ可允许相对分子质量达９００Ｄａ的大分子物质(细菌代谢产物及各种有机阳离子)通透ꎬ最大可达１.４ｎｍꎬ最终导致细胞死亡[２ꎬ９]ꎮ由此可诱导细胞膜出泡(从一个细胞质膜突起的部分)ꎬ出泡可能与细胞凋亡发生阶段密切相关ꎬ具体功能目前尚不清楚ꎮ同时刺激Ｐ２Ｘ７Ｒ释放两种类型的微粒:微泡/微粒(１００~１０００ｎｍ)和外泌体(３０~８０ｎｍ)ꎬ两者被视为促炎性细胞因子(ＩＬ－１β)非经典的分泌机制ꎬ微泡和外泌体内均含有组织相容性复合物(ＭＨＣ)－Ⅱ类分子ꎬ可能在调节外源６１㊀医学前沿ＪＭｅｄＲｅｓꎬＯｃｔ２０１８ꎬＶｏｌ.４７Ｎｏ.１０㊀㊀性抗原递呈和适应免疫应答中发挥作用[１０]ꎮ二、Ｐ２Ｘ７Ｒ在结核分枝杆菌感染中的作用大量研究显示Ｐ２Ｘ７Ｒ在宿主抗结核感染中发挥重要作用ꎮＰｌａｃｉｄｏ等[１１]研究显示ＭＴＢ感染促进单核细胞/巨噬细胞Ｐ２Ｘ７Ｒ表达增加ꎬＰ２Ｘ７Ｒ的激活除诱导ＭＴＢ感染细胞的凋亡ꎬ还可促进杀灭细胞内的ＭＴＢꎬ该作用可被Ｐ２Ｘ７Ｒ阻断剂氧化ＡＴＰ(ｏＡＴＰ)阻断ꎮＳａｎｔｏｓ等[１２]研究显示使用ＡＴＰ(３ｍｍｏｌ/Ｌ和５ｍｍｏｌ/Ｌ)处理ＲＡＷ２６４.７细胞ꎬ导致ＭＴＢ集落形成显著降低ꎮ在ＭＴＢＨ３７Ｒｖ感染的小鼠肺中发现Ｐ２Ｘ７Ｒ表达显著增加ꎮ与未感染的动物相比ꎬ感染的野生型小鼠脾脏重量显著增加ꎮ与感染的野生型小鼠相比ꎬＭＴＢ感染的Ｐ２Ｘ７Ｒ敲除(Ｐ２Ｘ７Ｒ－/－)小鼠显示:肺组织中ＭＴＢ数量增加ꎻ脾脏中Ｔｒｅｇ(ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋)㊁Ｔ细胞(ＣＤ４＋㊁ＣＤ８＋ＣＤ２５＋和ＣＤ４＋ＣＤ２５＋)㊁树突状细胞(ＣＤ１１ｃ＋)和Ｂ２２０＋细胞群体显着减少ꎬ而ＣＤ１１ｂ＋细胞明显增加ꎮ与野生型动物相比ꎬＭＴＢ感染的Ｐ２Ｘ７Ｒ－/－小鼠ꎬ肺组织浸润中Ｔｒｅｇ细胞(ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋)和Ｔ细胞(ＣＤ４＋和ＣＤ８＋)增加ꎬＢ２２０＋细胞减少ꎮＲｅｋｈａ等[１３]研究显示人类抗菌肽衍生肽ＬＬ－３７可诱导巨噬细胞自噬及杀灭细胞内ＭＴＢꎮＬＬ－３７诱导的自噬是通过Ｐ２Ｘ７Ｒ介导ꎬＰ２Ｘ７Ｒ激活引起细胞质游离Ｃａ２＋浓度增加ꎬ进而激活ＡＭＰ活化蛋白激酶(ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)和磷脂酰肌醇３－激酶(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉ￣ｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅꎬＰｔｄＩｎｓ３Ｋ)通路发挥作用ꎮ上述研究结果提示Ｐ２Ｘ７Ｒ在结核病发病机制中发挥重要的作用ꎮＰ２Ｘ７Ｒ通过调节机体免疫应答在结核感染中发挥重要作用ꎮＲａｍａｃｈａｎｄｒａ等[１４]研究证实脂多糖刺激和ＡＴＰ通过Ｐ２Ｘ７Ｒ信号通路促进鼠巨噬细胞释放ＭＨＣ－Ⅱ类分子ꎮＭＴＢ感染与ＡＴＰ协同促进巨噬细胞ＭＨＣ－Ⅱ释放ꎮ脱落的ＭＨＣ－Ⅱ类分子包含在两种不同的细胞器中(外泌体和质膜衍生的微泡)ꎬ两者均能够向Ｔ杂交瘤细胞提供外源抗原肽ꎬ启动抗菌Ｔ细胞应答反应ꎮＰ２Ｘ７Ｒ激活和结核分枝杆菌感染可能启动类似的信号通路ꎬ如ＮＬＲＰ３炎性小体的形成及ＭＨＣ－Ⅱ类分子炎性小体依赖性的释放等ꎮＭｉｓｈｒａ等[１５]研究显示ꎬＰ２Ｘ７Ｒ促进ＭＴＢ感染的巨噬细胞外泌体的形成和释放ꎬ且释放的外泌体中含有可溶性的分枝杆菌蛋白ꎬ具有类似病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)的功能ꎬ可通过Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２(ＴＬＲ２)㊁ＴＬＲ４和髓样分化因子８８(ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ８８ꎬＭｙＤ８８)促进炎性反应ꎮ此类ＰＡＭＰｓ比直接感染更能诱导大量细胞的固有免疫应答ꎬ从而放大宿主免疫反应ꎮ同样Ｑｕ等[１６]研究也证实ＡＴＰ与Ｐ２Ｘ７Ｒ结合后ꎬ可促进巨噬细胞或树突状细胞ＭＨＣ－Ⅱ类分子的释放ꎮ与上述结果不同ꎬＰ２Ｘ７Ｒ的激活促进感染高毒力分枝杆菌菌株疾病的进展ꎮＢｏｍｆｉｍ等[１７]研究显示ꎬ在体外实验中高毒力分枝杆菌通过Ｐ２Ｘ７Ｒ依赖机制促进芽孢杆菌传播引起巨噬细胞死亡ꎮ体内实验中为了研究骨髓衍生细胞中Ｐ２Ｘ７Ｒ是否加剧结核病的严重程度ꎬ将Ｃ５７ＢＬ/６或Ｐ２Ｘ７－/－小鼠的造血细胞过继转移到１３７铯(１３７Ｃｓ)照射后的ＣＤ４５.１小鼠ꎬ产生嵌合小鼠(Ｐ２Ｘ７－/－>ＣＤ４５.１和Ｃ５７ＢＬ６>ＣＤ４５.１)ꎮ在感染高毒力分枝杆菌(牛分枝杆菌菌株ＭＰ２８７/０３)后ꎬＰ２Ｘ７－/－>ＣＤ４５.１小鼠重现了在Ｐ２Ｘ７－/－小鼠中观察到的结核病抵抗性ꎮ与Ｃ５７ＢＬ６>ＣＤ４５.１小鼠相比ꎬ这些小鼠肺细菌荷载量减少㊁肺炎和肺坏死减弱ꎬ传播到脾脏和肝脏的细菌减少ꎮ结果表明骨髓衍生细胞中的Ｐ２Ｘ７Ｒ在严重结核病的进展中起关键作用ꎬＰ２Ｘ７Ｒ可能成为结核治疗性干预的潜在靶标ꎮＡｍａｒａｌ等[１８]在Ｃ５７ＢＬ/６和Ｐ２Ｘ７Ｒ－/－鼠中通过气管感染高毒力分枝杆菌菌株(ＭＴＢ北京型家族菌株１４７１和牛分枝杆菌菌株ＭＰ２８７/０３)ꎬ体内实验结果显示ꎬ低剂量菌株感染Ｃ５７ＢＬ/６小鼠ꎬ导致广泛性肉芽肿性肺炎的快速发展并伴有坏死区㊁芽孢杆菌大量传播和动物死亡ꎮ而Ｐ２Ｘ７Ｒ－/－小鼠中ꎬ肺部病理学呈现单核白细胞中度浸润ꎬ无明显坏死ꎬ疾病反应明显减弱ꎬ死亡率降低ꎮ体外实验结果显示ꎬ高毒力分枝杆菌在巨噬细胞内生长迅速ꎬ通过Ｐ２Ｘ７Ｒ依赖性机制诱导感染细胞死亡及促进细菌的释放ꎻ此外ꎬ这些细菌对细胞外ＡＴＰ刺激后巨噬细胞产生的保护机制有抵抗力ꎮＡｍａｒａｌ等[１８]提出高毒力分枝杆菌在细胞内的快速生长导致大量巨噬细胞损伤ꎬ受损细胞释放的ＡＴＰ与Ｐ２Ｘ７Ｒ结合ꎬ加速感染巨噬细胞的坏死性死亡和细菌的释放ꎮ这种恶性循环通过促进广泛的细胞破坏和芽胞杆菌传播而加剧肺炎和肺坏死ꎮ研究结果提示Ｐ２Ｘ７Ｒ抑制剂或许会成为治疗侵袭性结核病的新方法ꎮＰ２Ｘ７Ｒ基因多态性影响机体结核病的易感性ꎮＰ２Ｘ７Ｒ基因多态性包括功能缺失性的基因多态性和功能获得性基因多态性ꎮ目前发现多为功能缺失性的基因多态性ꎬ如ｒｓ３７５１１４３(１５１３Ａ>ＣꎬＥ４９６Ａ)㊁７１㊀㊀医学研究杂志㊀２０１８年１０月㊀第４７卷㊀第１０期医学前沿㊀ｒｓ１６５３６２４(１７２９Ｔ>ＣꎬＩ５６８Ｎ)㊁ｒｓ７９５８３１１(８３５Ｇ>ＡꎬＲ２７０Ｈ)㊁ｒｓ２８３６０４５７(９４６Ｇ>ＡꎬＲ３０７Ｑ)等ꎮ功能缺失性的基因多态性导致Ｐ２Ｘ７Ｒ功能下降甚至缺失ꎬ如Ｐ２Ｘ７Ｒ与ＡＴＰ的结合障碍㊁吞噬细胞吞噬及杀灭ＭＴＢ的能力降低等ꎬ与ＭＴＢ感染及潜伏性结核病再活化等感染症状关系密切ꎬ且与患者的年龄㊁种族等因素密切相关[１９]ꎮ未来结核病易感基因的研究ꎬ将对结核病疫苗研制㊁早期诊断㊁个体化诊疗等方面产生深远的影响ꎮ三、展㊀㊀望结核耐药菌株的出现ꎬ增加了临床治疗结核病的难度ꎬ且耐药病例数量在不断增加ꎮ２０１６年全世界约有４９万人患耐多药结核病ꎬ其中约９.５％为广泛耐药结核病ꎮ寻求新药和免疫调节剂有助于降低多耐药结核病例的流行率和发生率ꎮ越来越多的研究数据表明ꎬＭＴＢ感染可影响Ｐ２Ｘ７Ｒ表达ꎬＰ２Ｘ７基因多态性与结核易感性密切相关ꎬＰ２Ｘ７Ｒ在宿主抗结核杆菌感染中发挥重要作用ꎬ这为结核疾病诊断及治疗带来新的思路ꎮ目前研究结果显示不同毒力结核杆菌感染及在不同病程中ꎬＰ２Ｘ７Ｒ在机体的抗结核反应过程中存在复杂的调控机制ꎬＰ２Ｘ７Ｒ的适时㊁适量调控对结核病发生㊁发展及转归起着非常重要的作用ꎮ对于表达Ｐ２Ｘ７Ｒ的细胞可以尝试利用与Ｐ２Ｘ７Ｒ相关高电导通道促进亲水药物通过细胞膜ꎬ这有可能成为一种潜在的药物递送系统ꎮ未来可以尝试使用Ｐ２Ｘ７Ｒ激动剂与低分子量抗结核药物联合治疗多重耐药性结核病ꎮ相信随着Ｐ２Ｘ７Ｒ研究的不断深入ꎬ将会给结核病(尤其是耐药结核病)的预防和治疗带来新的希望ꎮ参考文献１㊀ＳｅｔｈｉＳꎬｍｅｗａｒａＡꎬＤｈａｔｗａｌｉａＳＫꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｓｏｌａｔｅｓｆｒｏｍＨＩＶｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｄｓｅｒｏｎｅｇａｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｎｏｒｔｈＩｎｄｉａ[Ｊ].ＢＭＣＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１３ꎬ１３:１３７２㊀徐宏ꎬ梁尚栋.Ｐ２Ｘ７受体在炎症性疾病中的作用及其机制[Ｊ].生理学报ꎬ２０１３ꎬ６５(２):２４４－２５２３㊀ＭｅｈｔａＮꎬＫａｕｒＭꎬＳｉｎｇｈＭꎬｅｔａｌ.ＰｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒＰ２Ｘ７:ａｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ２２(１):５４－８８４㊀ＢａｒｔｌｅｔｔＲꎬＳｔｏｋｅｓＬꎬＳｌｕｙｔｅｒＲ.ＴｈｅＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｃｈａｎｎｅｌ:ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓａｎｄｔｈｅｕｓｅｏｆＰ２Ｘ７ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｍｏｄｅｌｓｏｆｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１４ꎬ６６(３):６３８－６７５５㊀ＷｕＧꎬＺｈａｏＭꎬＧｕＸꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ１５１３ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｎｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ:Ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＧｅｎｅｔＥｖｏｌꎬ２０１４ꎬ２４:８２－９１６㊀王坤ꎬ贺茂林ꎬ王哲ꎬ等.Ｐ２Ｘ７受体在人固有免疫中的作用[Ｊ].中国免疫学杂志ꎬ２０１５ꎬ３１(４):５５６－５５９７㊀ＷａｎＰꎬＬｉｕＸꎬＸｉｏｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＡＴＰｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｃｏｌｉｔｉｓｖｉａＰ２ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:１９１０８８㊀ＪｉａｎｇＳꎬＺｈａｎｇＹꎬＺｈｅｎｇＪＨꎬｅｔａｌ.ＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＡＴＰｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎＰ２Ｘ７Ｒ－ｍｅｄｉａ￣ｔｅｄＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１１７:８２－９３９㊀ＢｒｏｗｎｅＬＥꎬＣｏｍｐａｎＶꎬＢｒａｇｇＬꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｃｈａｎｎｅｌｓａｌ￣ｌｏｗｄｉｒｅｃｔｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｏｆｎａｎｏｍｅｔｅｒ－ｓｉｚｅｄｄｙｅｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１３ꎬ３３(８):３５５７－３５６６１０㊀ＱｕＹꎬＤｕｂｙａｋＧＲ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｒｅｇｕｌａｔｅｍｕｌｔｉｐｌｅｔｙｐｅｓｏｆｍｅｍ￣ｂｒａｎｅｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｎｏｎ－ｃｌａｓｓｉｃａｌｓｅｃｒｅｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＰｕｒｉｎｅｒｇｉｃＳｉｇｎａｌꎬ２００９ꎬ５(２):１６３－１７３１１㊀ＰｌａｃｉｄｏＲꎬＡｕｒｉｃｃｈｉｏＧꎬＦａｌｚｏｎｉＳꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ(７)ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒｓａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＡＴＰｍｅｄｉａｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ/ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｂａｃｔｅｒｉａｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００６ꎬ２４４(１):１０－１８１２㊀ＳａｎｔｏｓＡＡＪｒꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｓ－ＪｕｎｉｏｒＶꎬＺａｎｉｎＲＦꎬｅｔａｌ.ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎＭ.ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｈｏｓｔｉｎｔｅｒ￣ａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ:ａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ２１８(８):１１０４－１１１２１３㊀ＲｅｋｈａＲＳꎬＲａｏＭｕｖｖａＳＳꎬＷａｎＭꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒａｔｅｉｎｄｕｃｅｓＬＬ－３７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｋｉｌｌｉｎｇｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅ￣ｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ[Ｊ].Ａｕｔｏｐｈａｇｙꎬ２０１５ꎬ１１(９):１６８８－１６９９１４㊀ＲａｍａｃｈａｎｄｒａＬꎬＱｕＹꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈＡＴＰｔｏｉｎｄｕｃｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓａｎｄｅｘｏｓｏｍｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｃｌａｓｓＩＩｍｏｌｅｃｕｌｅｓｃａｐａｂｌｅｏｆａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎꎬ２０１０ꎬ７８(１２):５１１６－５１２５１５㊀ＭｉｓｈｒａＢＢꎬＭｏｕｒａ－ＡｌｖｅｓＰꎬＳｏｎａｗａｎｅＡꎬｅｔａｌ.Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕ￣ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎＥＳＡＴ－６ｉｓａｐｏｔｅｎｔａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｈｅＮＬＲＰ３/ＡＳＣｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１０ꎬ１２(８):１０４６－１０６３１６㊀ＱｕＹꎬＲａｍａｃｈａｎｄｒａＬꎬＭｏｈｒＳꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆＭＨＣｃｌａｓｓⅡ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｅｘｏｓｏｍｅｓｒｅｑｕｉｒｅｓｔｈｅＡＳＣ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｂｕｔｉｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｃａｓｐａｓｅ－１[Ｊ].ＪＩｍｍｕ￣ｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８２(８):５０５２－５０６２１７㊀ＢｏｍｆｉｍＣＣＢꎬＡｍａｒａｌＥＰꎬＣａｓｓａｄｏＡＤＡꎬｅｔａｌ.Ｐ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｃｅｌｌｓａｇｇｒａｖａｔｅｓｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｅｒ￣ｖｉｒｕｌｅｎｔｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｏｖｉｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１７ꎬ８:４３５１８㊀ＡｍａｒａｌＥＰꎬＲｉｂｅｉｒｏＳＣꎬＬａｎｅｓＶＲꎬｅｔａｌ.ＰｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｈｙｐｅｒｖｉｒｕｌｅｎｔｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｒｅｖｅａｌｓａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｆｏｒｔｈｅＰ２Ｘ７ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｆｏｒｍｓｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１４ꎬ１０(７):ｅ１００４１８８１９㊀ＧｅＨＢꎬＣｈｅｎＳ.Ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＰ２Ｘ７ｇｅｎｅ－１５１３Ａ/Ｃｐｏｌｙ￣ｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＨｕｍＩｍｍｕ￣ｎｏｌꎬ２０１６ꎬ７７(１):１２６－１３０(收稿日期:２０１７－１１－１７)(修回日期:２０１７－１２－２６)８１㊀医学前沿ＪＭｅｄＲｅｓꎬＯｃｔ２０１８ꎬＶｏｌ.４７Ｎｏ.１０㊀㊀。

结核分枝杆菌主要分泌蛋白的研究进展

量３．ｋ８２Ｄ。实验证明：８Ｄ抗原对小鼠，鼠及人类Ｂ淋３ｋ豚
巴细胞具有免疫优势，诱导早期反应。１９能９２年，ｏｈｍ一Ｂｔａ［。等通过研究认为菌阴性肺结核，８Ｄ是最有用的抗原ｅｙ３ｋ
之一。
开放读码框（Ｒ）２５ｐ编码９０Ｆ为８ｂ，５个氨基酸，对分子量相约１ｋｌＤ。１９９８年，ｒｏ等。应用前后重复多肽ＥＩＡＨａｂｅＬＳ检测ＥＡＴ６蛋白的结构发现其Ｎ末端区的３到１Ｓ－５的氨基酸位置（ＱＥＱｗＮＦＧＩＡＡＥＡＡ）一个亲水区，沿着多肽有并链发现了另２个亲水区。多克隆抗体检测证明这些区域有抗原表位的活性，而证实了ＥＡＴ６的抗原性。１９从Ｓ一９６年，Ｈａｂｅ。通过ＰＲ，ｏｔｅｎ杂交和免疫印迹分析，基ｒｏ等ＣＳｕｈｒ从因和蛋白水平上揭示ＥＡＴ６仅存在于致病性分枝杆菌（Ｓ－结核分枝杆菌、分枝杆菌、洲分枝杆菌等），不存在牛非中而ＢＧ及其它非致病分枝杆菌中Ｃ１２ＭＰ４为结核分枝杆菌的短期分泌蛋白的主要成．Ｔ６分，为结核分枝杆菌培养基上清滤液中蛋白总量的８。约
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中ｎｅ人Ｊ兽ｎａｆＺｏ学报国ｅｏｕ共患Ｃｈｉｓｒｌｏ病ｏｓｓｎｏｅ

持留态结核分枝杆菌的研究进展

认识。我国学者认为，以异柠檬酸支路代谢为代表的厌氧代谢表型特征作为持留菌的本质性界定标准是合理和可操作的，并可依
通信作者：高孟秋，Ｅｉ：ｇｏｗｄｍａｌａｍｑｍ＠ｙｈｏｃｒ．ｌａｏ．ｎｅｏｌ
环境下启动不同代谢途径，这样也必然伴随蛋白质等生物学特性的相应改变。ＭＴ处Ｂ
于低氧状态时，氧呼吸代谢关闭，而通过启动异柠檬酸支路代谢获取能量，异柠檬酸裂解酶是此支路的关键酶。生长增殖期和持留状态ＭＴ的异柠檬酸裂解酶、触酶及超氧Ｂ化物歧化酶浓度均存在明显差别。此外，持留菌有２个标志：细胞壁增厚和相对分子质量为１０６００的热休克蛋白（晶体同源体）的高度表达。当ＭＴ进入持留状态时，三酰Ｂ基甘油合酶被表达，频繁诱导细胞壁形成脂质体，说明脂质体的形成与持留态可能有一定相关性Ｊ般认为，持留菌形态上表现。一
迁延和复发的重要原因，而结核病病程迁延又增加了耐药ＭＴＢ产生的机会。现就持留态ＭＴＢ的研究进展进行综述。
１持留现象的发现
据其持留代谢程度将持留菌界分为代谢持留
菌和休眠持留菌两类，分别介导病程迁延和
为细胞壁增厚等改变后，就可以逃避现有抗

细菌Ⅵ型分泌系统的研究进展

同源物共同存在于革兰阴性细菌中，具有稳定跨膜多分子复合物的功能，在Ｔ４ＳＳ中可以稳定其分泌装置，
ＯｍｐＡ；效应蛋白有Ｈｃｐ和ＶｇｒＧ；调节蛋白有ＶａｓＨ、丝／苏氨酸激酶和磷酸酶（ｓｅｒ／ｔｈｒｋｉｎａｓｅｓ＆ｐｈｏｓｐｈａ．ｔａｓｅｓ），分子伴侣蛋白为ＣｌｐＶ。但是这些蛋白不一定
都由Ｔ６ＳＳ基因簇编码，Ｔ６ＳＳ基因簇可编码１２～２５
防止其降解并保持其活性形式。２００３年利用生物
信息学技术确定了ＩｃｍＦ相关同源蛋白ＩＡＨＰ（ＩｃｍＦ
—
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓ）基因簇，即Ｔ６ＳＳ基
邹清华他们通过实验发现霍乱弧菌的Ｖａｓ基因，能直接影响霍乱弧菌的分泌功能，专门介导缺少Ｎ端信号序列
的蛋白质的分泌和霍乱弧菌对巨噬细胞的毒力。
６种细菌分泌系统，按其分泌是否利用Ｓｅｃ转位酶可
。对Ｔ６ＳＳ的簇多位于致病岛中，Ｔ６ＳＳ亦是如此
进展等问题的研究将大大提高对 Ⅵ型分泌系统的认识，从而有助于阐明细菌的致病机制，为疾病预防控制提供更多线索。本文将对组成 Ⅵ 型分泌系统的相

结核病的分子生物学诊断技术研究进展

４％有功能，４可能有功能，６称为孤独序列。间隔子｜Ｄ４％１％
２１２在ＰＲ基础上发展的核酸扩增技术．．Ｃ
① ＰＲ单链Ｃ－
构象多态性分析（Ｃ．ＳＰ。是检测单碱基突变可靠而简ＰＲＳＣ）便的方法。ＰＲ产物为两条互补单链，Ｃ各单链的碱基序列不同可形成不同的空间构象，凝胶上显示不同的带型，确在可定有无突变。目前采用ＰＲＳＣＣ —ＳＰ技术分析耐多药结核杆菌的耐药机理已成为研究热点，尤其是该法直接检测临床标本中结核杆菌耐药基因的成功，会对传统结核药敏试验产将生新的挑战。Ｓｅｎ等学者检测比嗪酰胺的耐药基因，ｈｅ与
２结核病的分子生物学诊断技术２１核酸扩增技术．
径。
基因突变，分别检出突变基因１株、９株、４株，该法不６１ｌ但
能确定突变部位和性质，对操作技术要求过高，响因素较影
多，前只在条件较好的实验室开展研究。② 序列特异引目
断，缺点是无法区别死菌和活菌。巢式ＰＲ半巢式ＰＲ采Ｃ、Ｃ
近１０余年来，核病发病呈全球持续恶化，０７年死结２０于结核病的患者约１７万ｊ７。结核杆菌是结核病的主要致病菌，可在人群中传播，对外界环境的抵抗力强，易产生耐药
山东医药２１年第５ Biblioteka 第３期０１１ｌ・
综述与讲座・
结核病的分子生物学诊断技术研究进展