非小细胞肺癌的免疫治疗
非小细胞肺治疗方案
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，约占所有肺癌的80%。
近年来，随着医学技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方法也在不断更新。
本文将对非小细胞肺癌的治疗方案进行综述，包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。
一、手术治疗1. 手术适应症非小细胞肺癌的手术治疗适用于以下情况：（1）肿瘤位于肺叶或肺段，且未侵犯邻近组织；（2）患者年龄在70岁以下，身体条件良好；（3）无明显心肺功能障碍；（4）肿瘤分化程度较好，恶性程度较低。
2. 手术方法（1）肺叶切除术：适用于单侧肺叶受累的患者；（2）肺段切除术：适用于肿瘤局限于肺段的患者；（3）全肺切除术：适用于肿瘤侵犯多个肺叶的患者。
二、化疗1. 化疗适应症化疗适用于以下情况：（1）术后辅助治疗：降低复发风险；（2）不能手术切除的患者：控制肿瘤生长，缓解症状；（3）复发或转移的患者：控制肿瘤进展，延长生存期。
2. 化疗方案（1）单药化疗：如顺铂、卡铂、紫杉醇等；（2）联合化疗：如顺铂+紫杉醇、卡铂+紫杉醇等。
三、放疗1. 放疗适应症放疗适用于以下情况：（1）不能手术切除的患者：控制肿瘤生长，缓解症状；（2）术后辅助治疗：降低复发风险；（3）复发或转移的患者：控制肿瘤进展，缓解症状。
2. 放疗方法（1）外照射放疗：适用于肿瘤较大、侵犯邻近组织或远处转移的患者；（2）立体定向放射治疗：适用于肿瘤较小、侵犯邻近组织较少的患者。
四、靶向治疗1. 靶向治疗适应症靶向治疗适用于以下情况：（1）表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性患者；（2）间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者。
2. 靶向治疗药物（1）EGFR抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等；（2）ALK抑制剂：如克唑替尼、阿来替尼等。
五、免疫治疗1. 免疫治疗适应症免疫治疗适用于以下情况：（1）PD-L1表达阳性患者；（2）PD-1/PD-L1抑制剂治疗后无效的患者。
2. 免疫治疗药物（1）PD-1抑制剂：如纳武单抗、帕博利珠单抗等；（2）PD-L1抑制剂：如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略全文
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略（全文）III期非小细胞肺癌（NSCLC ）约占新诊断NSCLC病例的三分之一。
III 期NSCLC是一组异质性疾病，必须由经验丰富的多学科团队进行管理。
根据CheckMate-816研究结果,如果药物可及，化疗+免疫是目前可切除III-N2期NSCLC患者的首选新辅助疗法。
大多数III期患者为〃不可切除〃。
在体能状态良好（PS ）的情况下，这些患者的标准方案是同步放化疗（CCRT）序贯1年度伐利尤单抗巩固治疗。
在PAQFIC试验中，与安慰剂相比，CCRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗明显改善了中位总生存期（OS I 47.5个月vs 29.1个月，HR=0.68 ）o回顾性研究显示，仅一半In期NSCLC患者在临床实践中接受放化疗，而在这些患者中，约2/3患者接受CCRT治疗，约1/3患者接受序贯放化疗（SCRT ）o此外，由于PS状态、疾病进展、PD-Ll水平＜1%等情况，并非所有接受CCRT治疗的患者都适合接受度伐利尤单抗治疗。
对于不适合度伐利尤单抗巩固治疗的患者，迫切需要新的治疗方案。
有研究提示，约20%的患者CCRT之后可能不需要额外的治疗，鉴别出这部分患者可避免不必要毒性和医疗成本国。
度伐利尤单抗巩固治疗在III期PACIFIC试验中，709例患者完成CCRT ( >2个周期含粕化疗和54-66 Gy放疗)治疗后被随机分配(2:1)至度伐利尤单抗组和安慰剂组。
序贯度伐利尤单抗为患者带来了长期生存获益，5年OS率和无进展生存(PFS )率分别为42.9% (安慰剂组为33.4% )和33.1% (安慰剂组为19.0% )生存获益与PD-Ll表达水平无为PD-Ll表达<25% VS ≥25% \ 安全性良好，度伐利尤单抗组和安慰剂组全因≥3级不良事件(AE)发生率分别为30%和26%o国际化、回顾性PACIFI C-R研究(n = 1399 )进一步证实了PACIFIC的研究结果，研究纳入接受至少一周期度伐利尤单抗治疗的患者，在某些国家, SCRT治疗后的患者也允许入组。
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力 #北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。
传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。
其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。
作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。
免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。
PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。
关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :Adoi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。
而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。
而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。
对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。
近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得晚期 NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。
非小细胞肺癌的免疫治疗概述试题
非小细胞肺癌的免疫治疗概述试题1、以下（）不属于非小细胞肺癌的组织学亚型。
［单选题］肺腺癌肺鳞癌大细胞肺癌小细胞肺癌（正确答案）2、肺癌患者初诊时已属晚期的比例约为（）。
［单选题］57%（正确答案）22%16%5%3、以下哪些药物不属于PD-I单抗？（）［单选题］帕博利珠单抗纳武利尤单抗度伐利尤单抗（正确答案）信迪利单抗4、2023CSCo指南推荐（）用于不可手术H1期非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗。
［单选题］阿替利珠单抗纳武利尤单抗帕博利珠单抗度伐利尤单抗（正确答案）5、2023CSCo指南推荐帕博利珠单抗单药治疗IV期无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，PD-11表达需满足（）［单选题］TPS<1%TPS>50%，TPS1%-49%（正确答案）对PD-11表达无要求以上都对6、培美曲塞+粕类联合PD-I单抗一线治疗IV期无驱动基因的非小细胞肺癌，PD-11表达需满足（）［单选题］TPS<1%TPS≥50%，TPS1%-49%对PD-11表达无要求（正确答案）以上都对7、2023CSCo指南推荐PS评分为（）分的IV期无驱动基因的非小细胞肺癌患者一线治疗使用免疫治疗。
［单选题］0~1（正确答案）1238、PD-I单抗相较于CT1A-4单抗，更常见的irAEs不包括（）［单选题］肺炎垂体炎（正确答案）甲减肌痛9、PD-I抑制剂的不良反应发生率比与PD-1I抑制剂高的是（）［单选题］甲亢甲减肺炎（正确答案）结肠炎10'CSCo免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南中irAEs的一般处理原则以下哪项不正确（）［单选题］u G1无需住院，继续使用”G2需住院，暂停使用（正确答案）G3需住院治疗，停用G4住院治疗，考虑收入IeU治疗，永久停用11、非小细胞肺癌的5种基础治疗方法包括（）手术（正确答案）放疗（正确答案）化疗（正确答案）靶向治疗（正确答案）免疫治疗（正确答案）12、以下哪些药物属于NSC1C免疫治疗药物？（）PD-I抑制剂（正确答案）PD-11抑制剂（正确答案）CT1A-4抑制剂（正确答案）Anti-1AG-3（正确答案）Anti-VEGFR13、2023版非小细胞肺癌CSCo指南中包含的免疫治疗方案有（）免疫单药（正确答案）不同免疫检查点抑制剂的联合（正确答案）免疫+化疗（正确答案）免疫+抗血管+化疗（正确答案）双免+化疗（正确答案）14、哪些基因突变的NSC1C能从免疫治疗中带来更多生存获益？（）KRAS（正确答案）KRAS、STK11和/或KEAP1共突变（正确答案）KRAS∕TP53（正确答案）EGFR15、存在（）的患者是免疫性肺炎的高危人群，需谨慎用药，并密切观察。
非小细胞肺癌的免疫治疗现状
中外医疗China &Foreign Medical Treatment肺癌是临床治疗过程中最常见的恶性肿瘤之一。
据统计,每年被确诊的肺癌患者高达160万,每年有大约140万人死于该病,其中约80%的肺癌患者的病理分型为非小细胞肺癌(NSCLC )。
近几十年来,NSCLC 的治疗除了传统的手术、放疗、化疗之外,出现的针对性强、副作用小的靶向治疗、免疫治疗等新兴疗法,在肿瘤的临床治疗中逐渐普及。
对于特定患者可以通过服用间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)等可有效延长生存时间[1],但是这些治疗存在共同且难以回避的问题,即发生耐药问题,大多数靶向治疗后期会出现耐药现象[2]。
与此同时,随着技术的发展,肺癌的免疫治疗取得了突破性的发展,免疫治疗已经成为肺癌治疗的新方法[3]。
该文就目前免疫治疗的相关文献,对肺癌的免疫治疗进行综述。
现报道如下。
1肿瘤免疫治疗的渊源肿瘤免疫治疗近来备受关注,是肿瘤治疗领域的焦点。
目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤,非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性,并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA 批准临床应用。
虽然肿瘤免疫治疗是目前肿瘤领域的研发热点,但肿瘤免疫治疗并不是新鲜话题。
几乎早在100多年前免疫学创建之初,科学家就提出了利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想,并进行了各种尝试。
1950年代Burnet 和Thomas 提出了“免疫监视”理论,认为机体中经常会出现的突变的肿瘤细胞可被免疫系统所识别而清除,为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。
2肺癌的免疫治疗免疫治疗在前列腺癌和晚期黑色素瘤的临床治疗非小细胞肺癌的免疫治疗现状田林晓,李小光齐齐哈尔市中医医院肿瘤科,黑龙江齐齐哈尔161000[摘要]肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,且大多数肺癌发现时即为晚期。
传统治疗手段受制于各种瓶颈的制约,远期有效率较低,故早期手术患者死于复发和远处转移。
《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》要点
《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》要点近年来，随着免疫治疗的快速发展，非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期免疫治疗被广泛应用于临床实践中。
然而，免疫治疗也伴随着一系列的不良反应，这些不良反应可能会对患者的生活质量和治疗效果产生严重影响。
为了更好地管理这些不良反应，制定了《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》。
首先，对于免疫治疗引起的肠道反应，建议在治疗开始前进行胃肠道评估，并根据患者的症状调整治疗方案。
对于轻度的腹泻和腹痛，可以通过饮食调整和口服止泻药进行缓解。
而对于严重的腹泻和水电解质紊乱，需要立即停药，并予以积极的支持治疗。
其次，免疫治疗还可能引起免疫相关性肝炎。
患者在接受治疗期间应定期进行肝功能监测，并避免饮酒和使用其他肝脏有毒药物。
对于轻度肝炎，可以根据症状给予肝保护治疗和停药观察。
而对于严重的肝炎，需要立即停药并使用肾上腺皮质激素治疗。
此外，免疫治疗还可能导致肾损伤和免疫相关性甲状腺炎。
对于肾损伤，需要定期监测肾功能，并减轻患者的体内负荷，积极纠正液电解质和酸碱平衡紊乱。
对于甲状腺炎，应监测甲状腺激素水平，并根据需要进行替代治疗。
此外，免疫治疗还可能导致免疫相关性皮肤反应。
在治疗开始之前，应对患者进行皮肤评估，并告知患者保持皮肤清洁和使用保湿剂。
对于轻度皮肤反应，可以使用局部皮质类固醇和非类固醇类抗炎药进行治疗。
而对于严重的皮肤反应，需要立即停药并使用全身性皮质类固醇进行治疗。
最后，免疫治疗还可能引起胸腺炎和神经毒性反应。
对于胸腺炎，应进行影像学检查和临床评估，并根据症状进行治疗。
对于神经毒性反应，应进行神经系统评估，并根据症状进行对症治疗。
总之，《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》提供了对于免疫治疗不良反应的管理指导。
这些方案的实施可以有效地控制不良反应，提高患者的生命质量，并确保治疗效果的最大化。
然而，在实际应用过程中，仍然需要医生和患者之间的密切合作，以及根据具体情况进行个体化的治疗方案调整。
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识近年来，新辅助治疗和免疫治疗在改善NSCLC患者的治疗和预后方面表现出巨大潜力，比如：免疫治疗能改善患者长期生存、有早期潜在益处等，新辅助治疗能降低肿瘤分期、提高切除率和更及时地处理微转移等优势。
为顺应三阳\细胞肺癌治疗的发展趋势，国内外胸外科专家共同制定了非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识。
旨在通过增加临床医生对新辅助免疫治疗在NSCLC 治疗中应用的全面认识，促进临床实践的进步。
共识1:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含粕双药化疗或新辅助单药免疫治疗1 .疗效相当：前瞻性随机对照试验(包括Rosell和Roth的影响较大的研究)表明，对于早期NSCLC,新辅助化疗(NCT)+手术与手术+术后辅助化疗同样有效。
这些发现表明，包括新辅助治疗在内的全身性治疗策略在总生存期方面优于单纯手术。
2 .临床试验结果：CheCkMate-159、TOP1501和LCMC3等11期临床试验为新辅助免疫治疗可切除的IB-InA期NSCLC的安全性、可行性和疗效提供了证据。
这些评估新辅助单药治疗或联合治疗的试验报告了积极结局，如MPR x PCR和肿瘤降期，进一步支持新辅助免疫治疗的潜在益处。
3 .耐受性良好：与常规化疗相比，使用免疫检查点抑制剂QQS）的免疫治疗患者的耐受性通常较好，且可能阻碍手术切除的治疗相关毒性较少。
免疫治疗耐受性的改善使患者能够在不损害全身治疗潜在益处的情况下接受完全手术切除。
4 .临床前研究:使用动物模型进行的临床前研究表明，与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗可能提供更大的生存获益，支持了在术前启动免疫治疗可能改善远期结局的假设。
5 .正在进行的III期临床试验：目前正在进行几项大规模III期临床试验,如CheckMate-816x KEYNOTE-671s IMpower-030x AEGEAN和CheckMate-77T探索了新辅助免疫治疗联合粕类化疗。
放疗联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的效果好吗
能够获得较好的疗效，大部分患者在确诊时大多已发展到晚
受放疗患者（５． ３ 月） 。 放疗联合免疫治疗的患者有更长的
期阶段，早期的治疗方法则治疗效果欠佳。 近年来，随着免
无进展生存期和总生存期，毒性可耐。
疫疗法的兴起，将放疗和免疫治疗结合给晚期非小细胞肺癌
屈明林，安岳县人民医院。
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的既往放疗也不能改善免疫检查点抑制剂的疗效，也回增加
润。 不同的放射剂量对肿瘤组织产生的效果也不相同，在人
肺炎的发生率。
体内抑制 Ｔ 细胞对放疗很敏感，微小剂量即可将其清除，而
三、 结语
Ｔｒｅｇ 细胞和对放疗具有较好的耐受性，辐射后数量疗联合免疫力疗
能够增强机体的免疫能力。
抑制剂治疗前，是否接受过放射治疗，比较患者的无进展生
到最好的用量和药品，在治疗疾病的同时给人体带来最小
存期、总生存期和腹部毒副反应的发生率。 对 ９７ 例患者治
的伤害。
抑制剂治疗前接受过放疗的患者（ ４２ 例） ，其无进展生存期
作者简介：
疗结果进行分析，结果表明在随访 ３２．５ 个月后，在接受抗体
和总生存期都高于未接受放疗的患者，而接受胸部放疗的而
法能够改善患者的无进展生存期和总生存期，同步免疫检
二、 放疗联合免疫治疗晚期非小细胞肺癌的效果
查的抑制剂治疗安全性好，没有显著增加不良反应的发生
为了验证抗体抑制剂治疗的效果，科学家们对某医院临
率，在未来有望成为治疗晚期非小细胞肺癌的强有力手段。
床试验结果进行了二次分析，根据这些患者在首次接受抗体
但目前还需要在疗效和不良反应方面做进一步的研究，找
而在美国墨菲特研究中心的一项回顾性研究，比较患者
非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中文
共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗自1994年Rosell和Roth分别发表两项经典的IIIA期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究至今，多项研究已经证明早期NSCLC新辅助化疗后进行手术与术后进行辅助化疗疗效相似，均较单纯手术提高患者的总体生存时间。
由于新辅助/辅助化疗毒副作用明显，患者耐受性较差，无论新辅助还是辅助化疗较单纯手术，患者5年生存率仅提高5%左右。
因此迫切需要耐受性好、有效的新辅助和辅助治疗可切除肺癌。
与传统化疗相比，免疫治疗有更好的耐受性，同时与治疗相关的毒性对手术切除的影响较小，从而免疫新辅助/辅助治疗应运而生。
PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，然后被宿主T细胞识别。
经抑制性抗体阻断免疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后，活化的T细胞能够释放细胞因子，并杀伤肿瘤细胞。
因此，从机制上讲，当肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。
因此，新辅助免疫疗法将优于辅助免疫疗法，患者可获得更大的生存益处。
同时多项临床前研究发现也证实了上述观点，在动物模型中，免疫新辅助治疗较免疫辅助治疗有更长的中位生存时间和更高的生存率。
虽然目前免疫新辅助治疗暂未有大型III期临床试验数据公布，但是现有多个II期临床试验结果表明，新辅助免疫治疗在早期NSCLC的综合治疗中可以发挥重要作用。
Checkmate-159是一项II期临床试验，旨在评估I-IIIA期可切除非小细胞肺癌患者术前接受两个周期纳武利尤单抗的新辅助治疗的安全性和可行性。
这项单臂研究招募了22名患者，其中20名患者接受了两个周期的纳武利尤单抗的单药治疗，该研究表明术前接受两个周期纳武利尤单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达45%，中位DFS和OS尚未达到。
另一项II期临床试验TOP1501，旨在评估IB-IIIA期NSCLC患者术前接受两个周期帕博利珠单抗的新辅助治疗的安全性和可行性，该研究表明术前接受两个周期帕博利珠单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达28%，病理缓解≥50%的患者可达80%。
晚期非小细胞肺癌免疫治疗的短期疗效及安全性分析
生命科学㊃医药卫生生命科学仪器 2024年第22卷/第1期108作者简介:曹敏敏(1988-01)女,江苏江阴人,硕士,主治医师,研究方向:肺癌㊁乳腺癌㊂通讯作者:潘宇凯(1978-)男,江苏江阴人,本科,副主任医师,研究方向:肺癌㊁乳腺癌㊂晚期非小细胞肺癌免疫治疗的短期疗效及安全性分析曹敏敏 潘宇凯通讯作者(江阴市人民医院肿瘤科,江苏江阴214400)摘要 目的研究晚期非小细胞肺癌(N S C L C )免疫治疗的短期疗效及安全性㊂方法选取江阴市人民医院2022年1月-2023年1月收治的62例N S C L C 患者㊂采用随机数表法分为两组,各31例㊂对照组行常规化疗,研究组行常规化疗结合免疫治疗㊂比较两组肿瘤标志物水平㊁临床疗效及不良反应㊂结果治疗前,两组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较,差异无统计学意(P >0.05);治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P <0.05)㊂较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P <0.05)㊂两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论N S C L C 免疫治疗的短期疗效更佳,且安全性良好,可有效提高疾病控制率,控制肿瘤进展㊂关键词 晚期非小细胞肺癌;化疗;信迪利单抗;安全性S h o r t -t e r m e f f i c a c y a n d s a f e t y a n a l y s i s o f i m m u n o t h e r a p y f o r a d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C a o M i n m i n ,P a n Y u k a i*(D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,J i a n g y i n P e o p l e 's H o s p i t a l ,J i a n g y i n J i a n gs u 214400,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔO b je c t i v e :T o s t u d y t h e s h o r t -t e r m ef f i c a c y a n d s a f e t y o f i mm u n o t h e r a p y f o r a d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u ng c a n c e r (N S C L C ).M e th o d s :62p a ti e n t s w i t h N S C L C f r o m J a n u a r y 2022t o J a n u a r y 2023i n J i a n g y i n P e o pl e 's H o s p i t a l w e r e s e l e c t e d .R a n d o m l y d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s ,31c a s e s e a c h .T h e c o n t r o l g r o u p re c e i v e d r o u t i n e c h e m o t h e r a p y ,w h i l e t h e s t u d y g r o u p r e c e i v e d r o u t i n e c h e m o t h e r a p y c o m b i n e d w i t h i mm u n o t h e r a p y.T h e l e v e l s o f t u m o r m a r k e r s ,c l i n i c a l e f f i c a c y a n d a d v e r s e r e a c t i o n s w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u ps .R e s u l t s :B e f o r e t r e a t -m e n t ,t h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e l e v e l s o f C A 199㊁C E A a n d S C C b e t w e e n t w o g r o u ps (P >0.05).A f -t e r t r e a t m e n t ,t h e l e v e l s o f C A 199㊁C E A a n d S C C i n t h e s t u d y g r o u p w e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,a n d t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).C o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l g r o u p ,t h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e i n t h e s t u d y g r o u p w a s h i g h e r ,a n d t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).T h e r e w a s n o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c i d e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s b e t w e e n t h e t w o g r o u ps (P >0.05).C o n c l u s i o n :N S C L C i mm u n o t h e r -a p y h a s b e t t e r s h o r t -t e r m e f f i c a c y a n d g o o d s a f e t y ,w h i c h c a n e f f e c t i v e l y i m pr o v e t h e d i s e a s e c o n t r o l r a t e a n d c o n -t r o l t u m o r p r o g r e s s i o n .ʌK e y wo r d s ɔA d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;C h e m o t h e r a p y ;S i n d i l i m a b ;s e c u r i t y 中图分类号:R 734.2 文献标识码:B D O I :10.11967/2024220235肺癌患者发病早期若得到及时的诊断和治疗,尚存在较高的生存率,但发展到晚期后,临床治疗可取得的效果有限,患者生存率会骤降㊂化疗对晚期非小细胞肺癌(N o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r ,N S C L C )的效果已被临床广泛证实,通过规范的化疗,可杀灭癌细胞,并对其增殖产生抑制作用,可阻碍其转移扩散,延长患者生存时间㊂但仅采取化疗对病情严重的晚期肺癌患者作用有限,且化疗本身也会产生明显的细胞毒性,因此,从整体来看,单纯化疗存在较多的问题和局限性[1]㊂免疫治疗是临床治疗恶性肿瘤的新型疗法,在常规化疗的基础上联用该疗法,可更加高效地灭杀肿瘤细胞,且该疗法本身不会产生较强的细胞毒性,可在增强肿瘤细胞杀伤效果的同时,保障治疗安全行㊂信迪利单抗是免疫疗法的代表性药物,其有效成分进入机体后,可将免疫应答通路阻断,并可通过这一途径,对肿瘤细胞的转移扩散进行抑制,同时还可对机体免疫进行调节,修复机体免疫屏障[2]㊂基于此,本研究探讨晚期N S C L C 患者免疫治疗的短期疗效及安全性,现报道如下㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选取江阴市人民医院2022年1月-2023年1月收治的62例N S C L C 患者㊂采用随机数表法分为两组,各31例㊂研究组年龄57生命科学仪器 2024年第22卷/第1期生命科学㊃医药卫生109~70岁,病灶大小3.89~5.52c m ,体重指数19.50~25.40k g/m 2㊂对照组年龄58~71岁,病灶大小3.41~5.42c m ,体重指数20.00~24.50k g /m 2㊂两组一般资料比较,差异无统计学意义(P >0.05),具有可比性㊂见表1㊂本研究经医学伦理委员会批准(伦理批号:2024017)㊂表1 两组一般资料比较组别例数平均年龄(x ʃs ,岁)病灶平均大小(x ʃs ,c m )男女例数(n /n)平均体重指数(x ʃs ,k g/m 2)研究组3163.94ʃ5.654.70ʃ0.7320/1122.83ʃ1.94对照组3164.72ʃ5.874.46ʃ0.6918/1322.67ʃ1.85t /χ20.5331.3300.2720.332P0.5960.1880.6020.7411.2 纳入与排除标准 纳入标准:①临床诊断为N S C L C [3];②签署知情同意书㊂排除标准:①不能耐受化疗;②合并多种肿瘤;③存在免疫治疗禁忌证㊂1.3 方法 对照组行常规化疗:静脉输注注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(国药准字H 20203443,规格100m g /瓶),175m g /m 2,d 1㊂研究组行常规化疗结合免疫治疗:静脉输注信迪利单抗注射液(国药准字S 20180016,规格10m l :0.1g ),200m g,d 1;治疗第2d 进行常规化疗(方法同对照组)㊂两组均以连续治疗3周为1个周期,共治疗3个周期㊂1.4 观察指标 (1)肿瘤标志物:分别于两组治疗前后检测,包括糖类抗原199(C a r b o h yd r a te a n -t i g e n 199,C A 199)㊁癌胚抗原(C a r c i n o e m b r yo n i c a n t i g e n ,C E A )㊁鳞状细胞癌相关抗原(S qu a m o u s c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d a n t i ge n ,S C C ),以电化学发光法检测㊂(2)临床疗效:完全缓解(C o m pl e t e r e m i s s i o n ,C R ):治疗后,肿瘤消失且持续4周以上;部分缓解(P a r t i a l r e m i s s i o n ,P R ):治疗后,肿瘤缩小1/3以上,且持续4周以上;病情稳定(S t a -b l e c o n d i t i o n ,S D ):治疗后,肿瘤缩小或增大均1/3以内;疾病进展(P r o gr e s s i v e D i s e a s e ,P D ):治疗后,肿瘤直径增加1/5以上或出现新病灶;总有效率=(C R+P R )/总例数ˑ100%㊂(3)不良反应:观察统计两组不良反应发生情况,包括甲状腺功能异常㊁皮疹㊁肝损伤㊁骨髓抑制㊁心脏毒性及消化道反应㊂1.5 统计学分析 使用S P S S 27.0统计学软件处理数据,符合正态分布的计量资料以xʃs 表示㊁以t 检验;计数资料以率表示㊁以χ2检验,P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 两组肿瘤标志物水平比较 治疗前,两组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较,差异无统计学意(P>0.05);治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表2㊂表2 两组治疗前后C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较(x ʃs)组别例数C A 199(U /m l)C E A (n g/m l )S C C (μg /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组318.23ʃ1.514.21ʃ0.85*63.32ʃ6.1420.41ʃ3.54*26.92ʃ3.1311.81ʃ2.12*对照组318.70ʃ1.365.93ʃ0.97*62.50ʃ6.8625.03ʃ4.04*26.38ʃ3.4015.74ʃ2.91*t 1.2887.4250.4964.7890.6516.078P0.203<0.0010.622<0.0010.518<0.001 注:与治疗前比较,*P <0.052.2 两组临床疗效比较 较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表3㊂2.3 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表4㊂表3 两组临床疗效比较[n (%)]组别例数C R(n )P R(n )S D(n )P D(n )总有效率(%)研究组310209264.52对照组3111101035.48χ25.226P0.022表4 两组不良反应比较组别例数甲状腺功能异常(n )皮疹(n )肝损伤(n )骨髓抑制(n)心脏毒性(n)消化道反应(n)总发生率(%)研究组310100016.45对照组3112221232.26χ26.613P0.010生命科学㊃医药卫生生命科学仪器 2024年第22卷/第1期1103 讨论N S C L C 是一种危害巨大的恶性肿瘤,但若给予孩子及时规范的治疗,仍可不同程度地延长其生命,提高其远期生存率㊂白蛋白结合型紫杉醇的有效成分进入机体后,可通过相应的途径对微管解聚产生较强的抑制作用,大幅度增强蛋白聚合力,并对机体合成非功能性维管束起到促进作用,可通过这一途径对肿瘤细胞的有丝分裂产生破坏作用[4]㊂但化疗的局限性也较为明显,主要表现在化疗药物有较强的毒副作用,且对于部分患者的疗效不及预期㊂基于目前的现状,联合免疫疗法成为N S C L C 化疗患者的新选择㊂信迪利单抗是目前肺癌免疫治疗的代表性药物,其有效成分进入机体后,可阻碍和干扰人源化抗程序性死亡受体1(P D-1)功能的发挥,并通过这一途径,产生抗肿瘤的作用,且可修复受损的免疫屏障,对肿瘤生长进行有效抑制[5-6]㊂既往研究指出,肿瘤病灶的形成与发展期间,其内部会有大量新血管形成,为肿瘤细胞提供足够的养分㊂而采用信迪利单抗进行免疫治疗,可对血管生成进行有效抑制㊂C A 199在机体内主要存在于细胞膜上,且该物质的存在形式一般为唾液黏蛋白,从其性质来看,在分类上属于低聚糖肿瘤抗原,其表达情况可敏感反映多种恶性肿瘤的进展情况,并可在一定程度上预测患者的预后情况[7]㊂C E A 最初在两种组织中被提取出来,一种是人体胚胎组织,一种是结肠癌患者的病灶组织㊂该物质合成于细胞质内,从其性质来看,在分类上属于酸性糖蛋白;C E A 可通过细胞膜到达细胞外部,其表达升高可敏感反映肺腺癌的进展情况,临床也常通过检测该物质水平,对化疗效果进行评估㊂S C C 在机体内主要存在于细胞浆内,临床研究已证实,只有在恶性肿瘤组织中才能检测到该物质的酸性部位㊂正常情况下,该物质在血清中的含量较低,当机体因疾病导致生理功能出现异常变化时,可能导致该物质水平升高,但一般不明显,如出现明显升高,则提示可能存在肿瘤疾病[8-9]㊂本研究结果显示,治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂可见,联用免疫治疗可增强抗肿瘤作用,使肿瘤标志物水平进一步降低㊂分析原因主要为,信迪利单抗的有效成分可与机体内的T 淋巴细胞㊁自然杀伤细胞等表面的P D-1结合,使T 淋巴细胞发生活化,在这一作用下,可将T 细胞炎症反应阻断,使T 细胞重新发挥作用,增强对肿瘤细胞的杀伤力,从而减少肿瘤标志物合成,提高机体免疫力[10-11]㊂本研究结果显示,较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P<0.05)㊂两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂说明,免疫治疗有效且安全㊂张继荣等[12]的研究显示,常规化疗联合免疫治疗的总有效率为85.00%,较仅采用常规化疗的65.00%更高(P <0.05),与本研究结果一致㊂综上所述,N S C L C 免疫治疗的短期疗效更佳,可明显提高疾病控制率,有效控制肿瘤进展,且具有较高的安全性㊂参考文献[1]操思源,宋文灿,陶正平.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌疗效研究[J ].临床和实验医学杂志,2022,21(4):356-360.[2]柳家荣,段玲,王文义,等.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼二线治疗晚期小细胞肺癌的前瞻性㊁单臂Ⅱ期临床研究[J ].实用癌症杂志,2023,38(5):839-842.[3]中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)[J ].中华肿瘤杂志,2018,40(12):935-964.[4]顾宁宁,宋振鑫,王红梅,等.卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及其预后的影响因素研究[J ].实用心脑肺血管病杂志,2021,29(6):22-27,33.[5]E L O S T A ,B A D I ,C A R L I S L E ,J E N N I F E R ,S T E U E R ,C O N O R ,e t a l .A P h a s e 2S t u d y of D o c e t a x e l ,R a m u c i r u m a b ,a n d P e m b r o l i z u m a b f o r P a t i e n t s W i t h M e t a s t a t i c o r R e c u r r e n tN o n -S m a l l -C e l l L u n g C a n c e r (N S C L C )w h o P r o gr e s s e d o n P l a t i n u m-D o u b l e t a n d P D-1/P D-L 1B l o c k a d e [J ].C l i n i c a l l u n g c a n c e r ,2022,23(7):E 400-E 404.[6]高红婷,胡梦雪,贾琳琳,等.信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期或复发性非小细胞肺癌的成本-效用分析[J ].中国药房,2022,33(15):1854-1859.[7]李亚茹,单美华,韩亚光,等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性[J ].中国医药,2023,18(7):999-1002.[8]李小勤,黄春梅,罗娟,等.信迪利单抗联合A P 化疗治疗晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液的临床研究[J ].河北医学,2021,27(12):2079-2084.[9]任文静,张婉璐,付桂英.非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤患者信迪利单抗不良反应发生情况分析[J ].药物不良反应杂志,2021,23(12):624-632.[10]马玉媛,付静娅,李晨,等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅳ期驱动基因阴性肺腺癌1例并文献复习[J ].山西医科大学学报,2023,54(05):711-714.[11]郑纪红,韩强,冯金月,等.既往胸部放疗对信迪利单抗联合多西他赛治疗Ⅳ期非小细胞肺癌病人预后的影响分析[J ].安徽医药,2022,26(9):1865-1869.[12]张继荣,罗佳,唐静怡.信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗非小细胞肺癌患者的效果及其对免疫功能的影响[J ].临床合理用药杂志,2023,16(3):71-74.。
非小细胞肺癌的免疫治疗
肿瘤抗原 分为 许多 大类 。其 中， 部分 Ｎ Ｃ Ｃ和 其 Ｊ 在 ＳＬ
他许多不 同种类 的肿瘤 中均有 表达的一大 类抗原 ， 称为共 有 抗原 。其 中另一类仅在发 生肿瘤 时表达 ， 由绿 色癌家族基 如 因或癌 一睾 丸基 因编码的 Ｍ Ｇ Ａ Ｅ家族 成员 ＭＡ Ｅ— ３ 该基 Ｇ Ａ， 因仅在正常成人 的睾丸和胎盘细胞表达 ， 但在 ３ ％ 一 ０ 的 ５ ５％ Ｉ ＩＩ 。 Ｎ Ｃ Ｃ内有表达 。Ｐ Ａ ＪＩ Ｉ 期 Ｓ Ｌ ／Ｉ Ｒ ＭＥ（ 素瘤优 先表 达 黑 抗原 ）首 先 在黑 素 瘤 内发 现 ， 约 ７ ％ 的 Ｎ Ｃ Ｃ 中有 表 在 ０ ＳＬ 达 。另外 ， 还有一类 在肿 瘤发生 时过 量表 达 的抗 原 ， 我 如
和其他许多治疗 一样 ， 免疫 治疗 也仅 对部分 患 者有 效。
肿瘤学研究 表明 ， 绝大多数肿瘤 的发 生是 由于基 因发 生体细
肿瘤抗原能够触 发机 体产 生针 对肿 瘤细 胞 的免疫反 应
一
胞 突变 。癌 基 因和 抑癌 基 因在 肿瘤 发 生 中起关 键 性 作 用。 目前 ， 利用基 因表达 特点 预测新 药物 毒性 、 导患 者个 体化 指
１ ２ 预测免疫治疗疗效 的指标 ．
法和分子靶 向酪 氨酸激酶受体抑 制剂 的问世 为 Ｎ Ｃ Ｃ的治 ＳＬ 疗 开辟 了新途径 ， 它们的应用 以及它们 与标准 治疗方法 的联 合扩大 了临床 收益。
１ ＮＳ Ｌ 的 免 疫 学 特 点 Ｃ Ｃ
１ １ Ｎ Ｃ Ｃ抗 原 ． Ｓ Ｌ
Ｎ Ｃ Ｃ中过表达 ， ＳＬ 提示 预后 不 良 ［ Ｓ ｒｉ ｎ的过 表 达说 明 １ ；ｕｖ ｉ Ｏ ３ ｖ
晚期或转移性非小细胞肺癌的综合治疗
晚期或转移性非小细胞肺癌的综合治疗
晚期或转移性非小细胞肺癌是一种恶性的肿瘤疾病，主要的治疗方式为综合治疗。
综合治疗是指在放化疗基础上，采用手术、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式相结合，以便更好地增加病人的生存期和生存质量。
第一步是放化疗。
放化疗是晚期或转移性非小细胞肺癌的首选治疗手段。
它采用高能射线或某些化学物质，对癌细胞进行杀伤和控制，从而减少癌细胞在人体内的扩散和破坏。
放化疗也有它的弊端，如副作用明显、免疫力下降等不良反应，这需要采用其他方式来帮助患者。
第二步是手术。
手术是一种常用的治疗方式，它主要是通过手术将肿瘤完全切除，从而实现治疗效果。
尽管手术是一种切实可行的方法，但它也带有很大的风险，如严重的创伤、术后并发症、术后疼痛等问题，需要选择权衡。
第三步是靶向治疗。
靶向治疗是一种较新的治疗手段，它特别针对癌细胞的生长和繁殖机制进行治疗，从而达到更好的治疗效果。
靶向治疗具有早期发现、早期治疗和减轻患者身体损伤的特点，且副作用相对较轻。
第四步是免疫治疗。
免疫治疗主要是针对癌细胞免疫系统，通过免疫介导杀伤癌细胞，达到较好的治疗效果。
免疫治疗可以有效地提高癌细胞的免疫反应，从而抑制癌细胞的生长和繁殖。
总之，晚期或转移性非小细胞肺癌疾病的治疗有很多种方式。
综合治疗通过在放化疗基础上采用手术、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式相结合，可以更好地提高患者的治疗效果和生存期，实现更好的治疗效果和生活质量。
2024非小细胞肺癌围手术期免疫治疗
2024非小细胞肺癌围手术期免疫治疗摘要随着非小细胞肺癌(non-sma11ce111ungcancer,NSC1C)围手术期免疫治疗时代的到来，胸外科的麻醉管理面临新的机会和挑战。
不同麻醉方式和药物的选择会影响免疫功能和肿瘤生长转移，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗能够激活抗肿瘤免疫，影响局部和系统性免疫。
麻醉和免疫治疗可能会产生不可预知的交互作用。
本文将对麻醉方式和药物以及免疫治疗对NSC1C免疫状态和预后的影响进行综述,以期为NSC1C围手术期免疫治疗患者的麻醉管理提供新的思路。
近年来,以程序性死亡受体-1(programmedce11death-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmedce11death-1igand1,PD-11)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在早中晚期非小细胞肺癌(non-sma11ce111ungcancer,NSC1C)患者中均取得了成效,开启了NSC1C围手术期免疫治疗的新时代口］。
PD-1/PD-11抑制剂半衰期长且作用持久，不仅对免疫系统有长期作用，甚至对后续药物的安全性和有效性存在影响。
麻醉方式及药物选择也对肿瘤患者的免疫应答以及肿瘤转移有一定作用。
如何优化NSC1C围手术期免疫治疗患者胸外科的麻醉管理,最大地发挥免疫系统的抗肿瘤作用，而不增加药物的毒性，目前尚不完全清楚。
本文将对麻醉方式和药物、免疫检查点抑制剂对NSC1C免疫状态和预后的影响进行综述。
01、NSC1C围手术期免疫治疗的进展CheckMate816是评估可切除NSC1C新辅助免疫联合化疗的In期临床研究，结果证实对比单纯化疗，纳武利尤单抗（PD-1抗体）联合化疗的新辅助治疗模式可显著提升可切除NSC1C患者的病理完全缓解（patho1ogiccomp1eteresponse,pCR）率（24.0%vs.2.2%）和无事件生存期（event-freesurviva1x EFS）（中位EFS:31.6个月vs.20.8个月）[2]oIMpowerOIO是可切除NSC1C经手术切除、化疗之后辅助免疫治疗的HI期临床研究，结果证实对比最佳支持治疗，术后行阿替利珠单抗（PD-11抗体）辅助治疗可显著改善PD-11≥1%的∏~ΠIA期NSC1e患者的无病生存期（disease-freesurviva1z DFS）（中位DFS:未达到vs.35.5个月）和5年总生存（overa11SUrViVa1,0S）率（5年OS率：84.8%vs.67.5%）[3]β纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSC1C患者的新辅助治疗、阿替利珠单抗用于NSc1C 患者的术后辅助治疗已获得国家药品监督管理局批准。
非小细胞癌治疗方案
非小细胞癌治疗方案癌症是世界范围内面临的严重健康问题之一。
其中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）被认为是最常见的一种癌症类型。
NSCLC在早期通常没有明显的症状，因此大多数患者在被确诊时已进入中晚期阶段。
为了延长生存期和提高患者的生活质量，科学家和医生们一直在努力寻找最有效的治疗方案。
治疗NSCLC的方案有很多种，其中包括手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。
每一种方式都有其适应症和局限性，最佳的治疗方案通常是根据患者的具体情况和癌症的严重程度来确定的。
一般来说，手术切除是治疗NSCLC最常见的方式之一。
对于早期诊断的患者，手术切除可以消除肿瘤，同时保留肺部功能。
然而，手术对于部分患者来说可能不可行，因为肿瘤可能已扩散到其他器官。
在这种情况下，放射治疗和化疗通常会被作为替代选择。
放射治疗是利用高能射线来杀死癌细胞的一种方法。
这种治疗方式可以直接照射到肿瘤部位，以减少肿瘤的大小或停止其生长。
然而，放射治疗也可能对周围正常组织造成损伤，所以合理的剂量和治疗期限非常重要。
化疗是一种通过使用化学药物来杀死癌细胞的方法。
在NSCLC治疗中，化疗通常与手术切除或放疗联合使用，以消除可能遗留下的肿瘤细胞。
虽然化疗可以通过杀死癌细胞来减轻症状和延长生存期，但它也会对身体的健康细胞造成损害，导致一系列副作用。
因此，医生们需要根据患者的状况来权衡治疗效果和副作用。
除了传统的治疗方法外，靶向治疗已成为NSCLC治疗的一大突破。
靶向治疗通过识别和针对癌细胞上的特定变异基因或蛋白质进行干预。
这些靶向药物可以抑制癌细胞生长和扩散，并减少对正常细胞的损伤。
由于这种治疗方法的个体化特点，靶向治疗通常需要患者的肿瘤样本进行基因检测，以确定使用哪种靶向药物。
免疫治疗是近年来在NSCLC治疗中取得巨大突破的一种方法。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。
目前，抗PD-1和抗PD-L1抗体是最常用的免疫治疗药物。
非小细胞肺癌辅助免疫治疗的疗效评估标准
非小细胞肺癌辅助免疫治疗的疗效评估标准
非小细胞肺癌辅助免疫治疗的疗效评估标准包括以下几个重要指标：
1. 病理缓解率：主要通过手术后病理标本的评估来确定。
其中，显著病理缓解（MPR）是一个关键的指标，它指的是新辅助治疗后瘤床内的残存活肿
瘤细胞的百分比≤ 10%，无论淋巴结内有无活肿瘤细胞残存。
多项研究表明，达到MPR的患者生存期明显长于未达到的患者。
在新辅助免疫时代，
以免疫治疗为基础的单药或联合化疗用药方案与传统化疗相比显示出明显优势，多个临床试验表明，新辅助免疫单药治疗后肿瘤MPR率可达
17%\~45%，而免疫+化疗联合方案的MPR率可高达83%。
2. 无进展生存期和总生存期：MPR与较长的无进展生存期和总生存期高度
相关。
无进展生存期指的是从治疗开始到疾病进展或患者死亡的时间。
总生存期指的是从治疗开始到患者死亡的时间。
这两个指标可以反映患者的生存质量。
3. 肿瘤标志物水平：例如癌胚抗原（CEA）和细胞角蛋白片段（Cyfra21-1）等，这些指标可以在治疗前后进行监测，以评估治疗效果。
4. 影像学评估：通过CT、MRI等影像学检查可以观察肿瘤大小的变化，从而评估治疗效果。
5. 患者的生活质量：通过评估患者的症状、体力状况、生活质量等方面的改善情况，也可以反映治疗的效果。
需要注意的是，这些标准并不是绝对的，具体的疗效评估还需要结合患者的具体情况和医生的经验来进行综合判断。
同时，患者需要在治疗过程中保持积极配合，遵守医嘱，按时进行检查和治疗，以确保治疗的顺利进行。
非小细胞肺癌的免疫微环境与免疫治疗
非小细胞肺癌的免疫微环境与免疫治疗2020年全球新发肺癌220万例，在恶性肿瘤中发病率位居全球第二，而在我国其发病率和死亡率仍居所有恶性肿瘤的第一位，其中约85%的患者为非小细胞肺癌，严重威胁着人们的生命健康［1］。
尽管手术治疗、放射治疗和化疗等各种治疗手段日益进步，但非小细胞肺癌患者的5年生存率仍然不佳，早期(ⅠB期)患者仅为68%，Ⅳ期患者甚至低于10%［2］。
近年来，免疫治疗的兴起为非小细胞肺癌的治疗带来了福音。
一项涉及713例Ⅲ期非小细胞肺癌患者的临床研究证实免疫治疗能延长患者的总体生存率，免疫治疗也被推荐用于部分晚期肺癌患者的一线治疗［3］。
然而仍有大部分的非小细胞肺癌患者未能从免疫治疗中获益。
机体免疫系统负责监控和杀伤肿瘤细胞，为了躲避免疫攻击，肿瘤细胞常常增强一些关键的免疫抑制蛋白的表达，以程序性死亡分子1（programmed cell death protein 1，PD1）及其配体（programmed cell death protein 1 ligand，PD-L1）最为常见，这些分子能抑制免疫细胞的激活，进而减弱免疫应答。
免疫治疗则是通过上述免疫抑制蛋白的抑制剂来激活免疫效应细胞，以达到杀伤肿瘤细胞的目的［4］。
而肿瘤浸润的淋巴细胞则是免疫治疗中被激活的主要效应细胞［5］。
可见，深入了解肺癌的免疫微环境特征是理解非小细胞肺癌肿瘤免疫调控机制及寻找新的干预靶点的关键。
1 肿瘤免疫微环境非小细胞肺癌的免疫微环境主要由各类细胞和细胞外基质组成。
见图1。
细胞包括肿瘤细胞、血管内皮细胞、肿瘤相关的成纤维细胞以及浸润的免疫细胞，而细胞外基质则以胶原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖为主要成分［6］。
本文重点讨论肿瘤微环境中的免疫细胞。
免疫细胞主要分为髓系细胞和淋巴细胞两大类。
髓系细胞主要由肿瘤相关的巨噬细胞和中性粒细胞构成。
巨噬细胞包括经典活化以促进免疫应答抗瘤为主的M1型巨噬细胞和旁路激活促血管生成造成免疫抑制的M2型巨噬细胞［7］。
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免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。
其中80%〜85%为非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。
尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。
但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的5年生存率仍然很低，预后极差。
近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。
多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。
免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。
肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。
免疫检查点阻断(immunecheckpointblockadeICB)作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。
程序性死亡受体1(programmeddeathreceptor-1，PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(pro-grammeddeathreceptor-ligand1，PD-L1)信号通路抑制剂是目前研究最多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。
1992年PD-1由日本京都大学本庶佑教授发现，是CD28免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和活化的单核细胞表面表达。
它的配体包括PD-L1(B7-H1/CD273)和PD-L2(B7-DC/CD274),肿瘤细胞以表达PD-L1为主。
1999年PD-L1由中国科学家陈列平发现。
PD-1与PD-L1结合形成一种T细胞抑制性通路，阻止T细胞的增殖和扩散。
这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。
但一些肿瘤细胞也会表达PD-L1，形成免疫逃逸，减弱T细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。
因此，抗PD-1/PD-L信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤T细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。
大量临床研究已经证实PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。
此外，还发现PD-L1的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。
PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的临床应用抗PD-1抗体Nivolumab(纳武单抗)是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白IgG4单克隆抗体。
其与PD1结合，可有效抑制PD1及其配体相互作用，增强T细胞抗肿瘤作用。
2015年被FDA批准用于含铂化疗后疾病进展的转移性NSCLC患者。
在129例晚期NSCLC患者的I期临床试验中，Nivolumab用于三线及后线治疗的治疗率为54.3%，中位生存期为9.9个月，当使用最佳有效剂量(3mg/kg)时，中位生存期可达14.9个月CheckMate-063是评估Nivolumab单药治疗效果的口期临床试验，对象为晚期耐药的肺鳞癌患者，且大多数患者已处于三线甚至后线化疗中。
研究结果表明，Nivolumab单药治疗的客观缓解率(OOR)为14.5%，中位生存期为8.2个月，且1年生存率可达40.8%。
这些数据都远远优于晚期耐药肺鳞癌之前的研究数据。
因此，Nivolumab 成为了第一个被美国FAD通过的，用于治疗晚期肺鳞癌的免疫检查点抑制剂。
CheckMate-017和CheckMate-057是两个研究Nivolumab疗效的皿期临床随机对照试验，以含铂化疗为基础的晚期非小细胞肺癌患者为研究对象。
在CheckMate-017中，272例肺鳞癌患者在Nivolumab 组和多西他赛组的中位总生存期分别为9.2个月和6.0个月，同时，Nivolumab组的死亡风险减少了41%(HR=0.59，P=0.001)。
此外，两组的客观缓解率分别为20%和9%(P=0.008);中位无进展生存期分别为3.5个月和2.8个月(HR=0.62，P V0.001)。
CheckMate-057研究的582名患者中，两组的中位总生存期分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73，P=0.002)，客观缓解率分别为19%和12%(P=0.02)。
但两组在中位无进展生存期上并无显著差别CheckMate-078是第一个将我国晚期NSCLC患者作为主要研究对象，将Nivolumab作为二线治疗的随机皿期临床试验，结果表明Nivolumab在亚洲人群中也有较好的疗效和安全性。
2018年6月，中国药品监督管理局批准Nivolumab用于EGFR和ALK阴性的晚期或转移性NSCLC的二线治疗。
有人猜测，能否将PD-L1的表达水平作为预测Niv-olumab疗效的标志物。
CheckMate-026表明,Niv-olumab并未能延长PD-L1阳性(TPSP5%)患者的无进展生存期和总生存期。
但能让高肿瘤突变负荷(tumormutationburden，TMB)患者显著获益。
目前尚需要更多的研究找出能预测Nivolumab疗效的标志物。
Pembrolizumab(派姆单抗)是一种有效的、高选择性的人源化的抗PD-1的IgG4-kappa单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，利用自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。
不同于Nivolumab，Pembrolizumab在晚期NSCLC的一线治疗疗效显著。
KEYNOTE-001是一个研究Pem-brolizumab单药治疗效果的Ib期临床试验。
结果表明Pembrolizumab的客观缓解率和缓解持续时间分别为19.4%和12.5个月，中位无进展生存期和总生存期分别为3.73个月和12个月。
且该试验的亚组分析表明，早期即使用Pembrolizumab治疗的肺癌患者，比后使用Pembrolizumab的患者疗效更佳，两组的客观缓解率分别为24.8%和18.0%，相差6.8%。
此外，对PD-L1阳性(TPS>50%)的患者来说，无进展生存期超过12.5个月。
因此2015年10月2日FDA批准将Pembrolizumab 用于治疗PD-L1高表达(TPS>50%)的病情恶化伴远处转移的NSCLC患者，可用于含铂化疗期间或之后。
KEYNOTE-010是比较Pembrolizumab和化疗在晚期NSCLC患者中的疗效的临床随机对照试验。
研究对象为一线化疗后病情恶化的PD-L1阳性的NSCLC患者。
它同样用PD-L1的表达水平来预测Pembrolizumab的有效性，最终得出结论Pembrolizumab的最适剂量为2mg/kg,并且可以将PD-L1的表达水平作为衡量Pembrolizumab是否有效的一个指标°KEYNOTE-024是另一个比较Pem-brolizumab和标准含铂化疗在PD-L1高表达的晚期NSCLC患者中疗效的临床试验。
结果表明Pembroli-zumab组的无进展生存期与化疗组分别为10.3个月和6.0个月(HR=0.05,P V0.001),比化疗组延长了4.3个月。
此外Pembrolizumab 组有更长的缓解持续时间和更高的客观缓解率,分别为44.8%和27.8%,且可明显降低治疗相关不良事件的发生率。
KEY-NOTE-021是一个在不考虑PD-L1表达情况下,将Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂化疗和单独化疗分别作为一线治疗方案,比较两者在治疗晚期NSCLC患者中的有效率和安全性的临床试验。
结果表明,肺腺癌患者中,两组的客观缓解率分别为55%和29%,无进展生存期分别为13和8.9个月(HR=0.53,P=0.01),同时可将死亡风险率降低47%。
KEYNOTE-189在其基础上发现,Pembrolizumab可显著提高EGFR/ALK阴性非鳞NSCLC的总生存期、客观缓解率和无进展生存期,且PD-L1表达越高，获益越大oKEYNOTE-042结果也表明‘Pembrolizumab在PD-L1高表达(TPS>50%)患者中更能显著提高总生存期，疗效更突出。
从这些研究结果来看Pembrolizumab更适用于PD-1、PD-L1高表达的NSCLC患者。
而KEYNOTE-407显示，Pembrolizumab联合卡铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇与单用化疗相比,显著延长了总生存期和无进展生存期。
在PD-L1高表达亚组中，无进展生存期更是延长到8.0个月。
因此，Pembrolizumab 联合卡铂/紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇成为了转移性鳞状NSCLC的一线治疗新标准。
抗PD-L1抗体Atezolizumab(阿特珠单抗)是一个全人源化的IgG1单克隆抗体,可靶向PD-L1蛋白。
其与PD-L1结合后可抑制PD-L1,激活T细胞，杀灭肿瘤细胞。
同时，它也可以直接激活被抑制的免疫系清除肿瘤细胞。
早期非随机对照临床试验表明Atezolizumab在晚期NSCLC患者的治疗中有显著的疗效，并且较少发生副作用。
POP-LAR是研究Atezolizumab作为肺癌二线治疗的有效性和安全性的口期临床试验，并将其与多西他赛作比较。
结果表明,Atezolizumab组和多西他赛组的中位总生存期分别为12.6和9.7个月(HR=0.73,P=0.04),但无进展生存期没有显著差别,分别为2.7和3.0个月(HR=0.94)。
此外,Atezolizumab组和多西他赛组的缓解持续时间分别为14.3个月和7.2个月，远远超过了多西他赛组。
临床试验OAK显示Atezolizumab在用于一线化疗失败、IH B/IV期NSCLC 二、三线治疗时，能延长患者的中位生存期。
Atezolizumab组和化疗组的分别中位生存期分别为13.8个月和9.6个月(HR=0.74，P=0.0004)。
BIRCH是另一个已证实Atezolizumab比单用化疗具有更高的疾病控制率(27%)的口期临床试验。
IMpower-131表明Atezolizumab联合化疗在PD-L1高表达的NSCLC患者中能显著获益。
Durvalumab(度伐利尤单抗)是FAD批准的另一种肿瘤免疫治疗药。
它是人类IgG1K单克隆抗体,阻断PD-L1和PD-1及CD80(B7.1)的结合，在初治的晚期NSCLC患者中有较好的安全性和有效性。
ARCTIC是全球多中心开放性m期随机对照临床试验。