详细版核苷类抗病毒药.pptx
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合理使用核苷类物进行抗乙肝病毒治疗45页PPT
10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.
11
主要内容
• 抗病毒治疗的重要性必要性 • 影响抗病毒治疗效果的因素 • 抗病毒治疗合理目标的选择 • 初治患者抗病毒药物的选择 • 抗病毒治疗效果不佳的处理 • 乙肝特殊人群的抗病毒治疗
12
影响疗效的四大因素
后（肝硬化/HCC）4
定标准化的病毒负荷阈值
HBV治疗进展
1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2004;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2004;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members. Liver Int. 2006;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281-328
病毒
▪ HBV及其基因组的特性 ▪ 病毒复制水平 ▪ 突变对病毒生存率的影响 ▪ 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?
患者
▪ 个体差异 ▪ 合并其他疾病，尤其是肝病 ▪ 抗病毒治疗史 ▪ 依从性
药物
▪ 抗病毒效果 ▪ 药物暴露量 ▪ 耐药相关的置换位点及数目
医生
▪ 选药 ▪ 监测与处理 ▪ 与病人沟通
HBeAg 转阴
AntiHBe HBsAg
抗病毒药PPT参考课件
病毒DNA聚合酶>>细胞DNA 聚合酶
更昔洛韦
病毒UL97>细 胞激酶
病毒DNA聚合酶>细胞DNA 聚合酶
齐多夫定 细胞TK
病毒RT>>细胞DNA聚合酶
31
齐多夫定（AZT）
• 第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药 • 不良反应:
– 骨髓抑制 – 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异
常 – 头痛，恶心，呕吐
23
更昔洛韦
• 第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒) • 感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感
染细胞的30倍 • 毒性大，骨髓抑制毒性 • 缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生
物利用度
24
（二）非核苷类
25
第三节抗逆转录病毒药
逆转录病毒
乙型肝炎病毒HBV 人类免疫缺陷病毒
HIV
科名
所致疾病
• 抑制病毒释放，甲、乙型流感 病毒HA（血凝素蛋白）
与细胞糖蛋白上唾液酸 部位结合，限制其释放 病毒编码神经氨酸酶， 糖蛋白上分裂唾液酸， 允许病毒释放
14
3.广谱抗病毒药物
• 利巴韦林（病毒唑）
– 口服，静滴，滴鼻，喷雾 – 甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒 – 气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染 – 口服并联用干扰素用于丙型肝炎 – 致畸作用
• 抗病毒药物品种少，全世界累计 批准63中抗病毒药物。
9
第一节 抗流感病毒药物
RNA病毒
流感病毒
药物
M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺， NA抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦 广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔
10
1. M2通道蛋白抑制剂
《核酸与核苷类药物》PPT课件
• 核酸类物质药物一般可分为两大类： • 一类具天然结构的核酸类物质， • 另一类是自然结构碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物。
前者是生物体合成原料或蛋白质、脂肪、糖生 物合成与降解以及能量代谢的辅酶，这一类药物有助于改 善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复，促 使缺氧组织恢复正常生理机能，临床上已广泛使用于放射 病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管 疾病、肌肉萎缩等病症的治疗，包括肌苷、辅酶A、GTP、 CTP、UTP、ATP、腺苷、辅酶I、辅酶Ⅱ等，多数是生物体 自身能够合成的物质，具有一定临床功能，毒副作用小， 基本都可经微生物发酵或从生物资源中提取。
稀碱法：是用氢氧化钠溶液（1%），使细胞壁变性，使核酸从细胞内 释放出来。需用酸中和PH7。然后除去菌体，将pH调至RNA的等电点（pH2.5），使 RNA沉淀出来。上法的缺点是制得的RNA Mr较低,(磷酸单脂酶、磷酸二脂酶降解 RNA，90 ℃保持3－4h破坏酶)。
浓盐法：是用高浓度盐溶液（6%－8%）处理，同时加热，以改变细胞壁的通 透性，使核酸从细胞内释放出来。
RNA提取实例：
[提取]
[中和] HCl
[酸化、沉淀]HCl
酵母
提取液
上清液
RNA
NaOH、水
pH 7、离心
pH
2.5、离心
二、DNA的提取与制备
工业用DNA的提取
取新鲜冷冻鱼精20kg，用绞肉机粉碎2次成浆状，加入等体积水，搅拌均匀， 倾入反应锅内，缓慢搅拌，升温至100℃，保温15分钟，迅速冷却至20～25℃，离 心除去鱼精蛋白等沉淀物，获得35L含热变性DNA的溶液，经精确测定DNA含量后直 接可用于酶法降解生产脱氧核苷酸。如要制成固体状DNA，在热变性DNA溶液中逐渐 加入等体积95％乙醇，离心可获得纤维状DNA，沉淀用乙醇、丙酮洗涤，减压低温 干燥得DNA粗品，产品含热变性DNA50％～60％。
抗乙肝病毒核苷类药物(共56张PPT)
反弹，HBV DNA水平大于最低检测限 ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，
2例为M204I,1例为M204V
结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 再转换为恩替卡能韦？减轻经济负担
James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
19
研究结果
LdT N=122
HBVDNA
3.8(0.19)
（log10cps/ml)(SE)
24W
LAM N=124
5.1(0.26)
P值 LdT N=122
<0.001 4.2(0.25)
52W
LAM N=124
5.9(0.30)
P值 <0.001
HBV DNA不可测, n/N(%)
49/121(40) 39/124(31) 0.097 56/121(46) 38/124(31) 0.005
疾病进展
心理负担
暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高
LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同
0logcps/mL,1例耐药
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.
耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
YMDD变异 (n=209)49%
治疗失败n/N(%)
8/81(10) 6/81(7)
0.364 12/81(15) 8/84(10) 0.095
26/53(49) -
36/53(68) -
0.067 -
32/53(60) 6/122(5)
27/53(51) <0.001 25/124(20) <0.001
2例为M204I,1例为M204V
结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 再转换为恩替卡能韦？减轻经济负担
James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
19
研究结果
LdT N=122
HBVDNA
3.8(0.19)
（log10cps/ml)(SE)
24W
LAM N=124
5.1(0.26)
P值 LdT N=122
<0.001 4.2(0.25)
52W
LAM N=124
5.9(0.30)
P值 <0.001
HBV DNA不可测, n/N(%)
49/121(40) 39/124(31) 0.097 56/121(46) 38/124(31) 0.005
疾病进展
心理负担
暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高
LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同
0logcps/mL,1例耐药
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.
耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
YMDD变异 (n=209)49%
治疗失败n/N(%)
8/81(10) 6/81(7)
0.364 12/81(15) 8/84(10) 0.095
26/53(49) -
36/53(68) -
0.067 -
32/53(60) 6/122(5)
27/53(51) <0.001 25/124(20) <0.001
抗病毒药-PPT幻灯片
抗病毒药
HIV首选
齐多夫定
齐多夫定抗HIV机制 亚洲甲型流感 奥司他韦
抑制HIV反转录酶，抑制ห้องสมุดไป่ตู้NA链的增长，阻碍 病毒的复制和繁殖 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂
防治流感病毒较为有效的药物 奥司他韦
疱疹病毒 拉米夫定抗肝炎病毒机制
阿昔洛韦 抑制HBV病毒DNA多聚酶
干扰素抗病毒机制
诱导机体细胞产生抗病毒蛋白酶，抑制病毒
干扰素
作用特点（考点）
n广谱,(-)肌苷单磷酸脱氢酶→(-)DNA、RNA合成 n(-)mRNA和流感病毒蛋白质合成
n细胞产生高活性多功能糖蛋白 n激活某些酶→降解病毒mRNA →(-)蛋白质合成
金刚烷胺：抑制甲型流感病毒，①甲型流感的防治
抗流感病毒
②震颤麻痹 奥司他韦（达菲）：
神经酰胺酶抑制剂，阻断流感传播 同类药物：扎那米韦
监护要点
利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔 洛韦、膦甲酸钠、阿糖胞苷、拉米夫定、 的适应症注意事项、用法用量和常用的 剂型、规格
• 熟悉分类和作用特点、典型不良反应、监护要点；
• 了解利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸 钠、阿糖胞苷、拉米夫定的适应症及注意事项
抗病毒药——分类（考点）
n广谱抗病毒药——利巴韦林、干扰素 n抗流感病毒——奥司他韦（达菲）、金刚烷胺、扎那米韦 n抗疱疹病毒药——阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦 n抗乙肝病毒药——拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦 n抗HIV药——齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨
复制
06:39
B型题
A、疱疹病毒感染 B、流感病毒感染 C、麻疹病毒感染 D、乙型脑炎病毒感染 E、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 l 奥司他韦可治疗的疾病是（B） l 阿昔洛韦可治疗的疾病是（A）
抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件
2019/12/29
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
fanconi
syndrome
in
2019/12/2 chronic he9patitis
B
mono11infected
patients that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
TAF
抗乙肝病毒核苷（酸） 类药物的比较
2019/12/2 9
1
2019/12/29
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重 要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药
物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。
1 中华医20学19/会12/2肝9 病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样
第13章核酸与核苷类药物PPT课件
第26页/共72页
பைடு நூலகம் 第27页/共72页
发酵法生产核苷酸
1、发酵法生产肌苷酸（IMP） 肌苷酸钠是一种高效增鲜剂，在谷氨酸钠（味精）中
加2%，鲜度可增加3倍。因此，在味精中添加肌苷酸钠 （或鸟苷酸钠）后成为第二代特鲜味精。
产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径、代谢调控和肌 苷酸发酵机制:
第28页/共72页
第12页/共72页
（3）RNA的提取实例：
啤 酒 酵 母 是 提 取 RNA 的 很 好 的 资 源 。 取 100g 压 榨 啤 酒 酵 母 （ 含 水 份 70%），加入230ml含NaOH 3g的水，20℃以下缓慢搅拌30分钟。用6mol ／L HCl调至pH7，搅拌15分钟，离心得清液255m1。冷至10℃以下， 6mol／L HCl调pH2.5，置冷过夜，离心得RNA l.8g（纯度80％）。
第34页/共72页
第35页/共72页
2、发酵法生产核苷
产率高、周期短、控制容易、产量大。 共同特点：
（1）使用磷酸单酯酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽 孢杆菌为诱变出发菌株；
（2）具有特定标记的有变株； （3）发酵培养时需提供限量生长因素。
原菌株： （1）AMP强烈抑制PRPP转酰胺酶的活性，控制总代谢
第15页/共72页
工业用DNA的提取
[提取]
[热变性]
鱼精
提取液
水、100℃ 生物活性）
冷却、离心
干燥
15min
粗品DNA（热变性后无活性）
[沉淀]乙醇
纤维状DNA
70%--80% （无
第16页/共72页
具有生物活性DNA的制备
动物内脏（肝、脾、胸腺）加4倍重量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆 于2500r／pm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗后离心， 将沉淀悬浮于20倍重量的冷生理盐水中，再捣碎3分钟，加入2倍量5％的（用45% 乙醇作溶剂）十二烷基磺酸钠，并搅拌2～3小时，在0℃2500r／pm离心，在上层 液中加入等体积的冷95％乙醇，离心即可得到纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗 涤，减压低温干燥得粗品DNA。粗品DNA溶于适量蒸馏水，加入5％十二烷基磺酸 钠达1／10体积，搅拌1小时，经5000r／pm离心1小时，清液中加入NaCl达1mol ／L，再缓慢加入冷95%乙醇，DNA析出，经乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得具有生 物活性的DNA（活性DNA制备需在0～3℃操作）。
பைடு நூலகம் 第27页/共72页
发酵法生产核苷酸
1、发酵法生产肌苷酸（IMP） 肌苷酸钠是一种高效增鲜剂，在谷氨酸钠（味精）中
加2%，鲜度可增加3倍。因此，在味精中添加肌苷酸钠 （或鸟苷酸钠）后成为第二代特鲜味精。
产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径、代谢调控和肌 苷酸发酵机制:
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第12页/共72页
（3）RNA的提取实例：
啤 酒 酵 母 是 提 取 RNA 的 很 好 的 资 源 。 取 100g 压 榨 啤 酒 酵 母 （ 含 水 份 70%），加入230ml含NaOH 3g的水，20℃以下缓慢搅拌30分钟。用6mol ／L HCl调至pH7，搅拌15分钟，离心得清液255m1。冷至10℃以下， 6mol／L HCl调pH2.5，置冷过夜，离心得RNA l.8g（纯度80％）。
第34页/共72页
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2、发酵法生产核苷
产率高、周期短、控制容易、产量大。 共同特点：
（1）使用磷酸单酯酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽 孢杆菌为诱变出发菌株；
（2）具有特定标记的有变株； （3）发酵培养时需提供限量生长因素。
原菌株： （1）AMP强烈抑制PRPP转酰胺酶的活性，控制总代谢
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工业用DNA的提取
[提取]
[热变性]
鱼精
提取液
水、100℃ 生物活性）
冷却、离心
干燥
15min
粗品DNA（热变性后无活性）
[沉淀]乙醇
纤维状DNA
70%--80% （无
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具有生物活性DNA的制备
动物内脏（肝、脾、胸腺）加4倍重量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆 于2500r／pm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗后离心， 将沉淀悬浮于20倍重量的冷生理盐水中，再捣碎3分钟，加入2倍量5％的（用45% 乙醇作溶剂）十二烷基磺酸钠，并搅拌2～3小时，在0℃2500r／pm离心，在上层 液中加入等体积的冷95％乙醇，离心即可得到纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗 涤，减压低温干燥得粗品DNA。粗品DNA溶于适量蒸馏水，加入5％十二烷基磺酸 钠达1／10体积，搅拌1小时，经5000r／pm离心1小时，清液中加入NaCl达1mol ／L，再缓慢加入冷95%乙醇，DNA析出，经乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得具有生 物活性的DNA（活性DNA制备需在0～3℃操作）。
核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药演示文稿
• Pradefovir
• Peginterferon alfa-2a
• Valtorcitabine
• Telbivudine •*nToetnFoDfoAvairpDprFoved for the treatment of HBV
• Amdoxovir • ANA 380
第十八页，共55页。
• Racivir
N Engl J Med. 2006
N Engl J Med. 2006 N Engl J Med. 2007
N Engl J Med. 2008
ETV６年后的耐药率仅1.2%
LAM1
ADV‡1 LdT†2,3 TDF§4
ETV*5
第1年
第2年
72 周
第3年
第4年
第5年
第6年
23%
0% 5% 0% <1%
优化治疗的内容
初始优选 • 患者优选 • 药物优选 方案优化
第十七页，共55页。
抗HBV药物的发展
Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008
1992
1998
2002
2005
2006
2008 and beyond…
IFN alfa
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
Ap“pTrhoveeNdefworEHraB”V • InterOferraolnthaelfraa-p2yb • Lamivudine
第六页，共55页。
慢生乙型肝炎的优化治疗
优化治疗的起源
什么是优化治疗
优化治疗的内容
第七页，共55页。
什么是优化治疗
• “优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载
核酸与核苷类药物参考PPT
•1
• 核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷 酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核 苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。
胰核酸酶
胰、肠核苷酸酶
核苷酶
•2
嘌呤核苷酸
AMP 嘧啶核苷酸的结构
GMP
•3
核酸类药物分类 ——具有天然结构的核酸类物质
• 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、 CoII(NADP+) 。
第一节 概述
一、基本概念 • 核酸与核苷类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、
核苷或者碱基 • 天然的、类似物、衍生物及其聚合物 • 作用：
➢影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢 ➢恢复正常代谢或干扰某些异常代谢 • 用途：放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性 肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩、肿瘤、病毒病
• 主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。
O
O
O
HN
O
N
HO
O
C F3
HN
O
N
HO
O
C H3
HN
O
N
HO O
I H2N HO
O N
NN O
OH 三氟代胸 苷
N3 叠氮 胸 苷
OH
NH
H2 N
N
N
N O
无 环鸟 苷
OH
NH
N
H2 N
N
N O
OH
H
丙氧 鸟 苷
OH 5 '- 碘 脱 氧 尿 苷
CH2O H CH2O H
OH
NH
N
H2 N HO
N
N
O OH
• 核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷 酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核 苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。
胰核酸酶
胰、肠核苷酸酶
核苷酶
•2
嘌呤核苷酸
AMP 嘧啶核苷酸的结构
GMP
•3
核酸类药物分类 ——具有天然结构的核酸类物质
• 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、 CoII(NADP+) 。
第一节 概述
一、基本概念 • 核酸与核苷类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、
核苷或者碱基 • 天然的、类似物、衍生物及其聚合物 • 作用：
➢影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢 ➢恢复正常代谢或干扰某些异常代谢 • 用途：放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性 肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩、肿瘤、病毒病
• 主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。
O
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N3 叠氮 胸 苷
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无 环鸟 苷
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OH 5 '- 碘 脱 氧 尿 苷
CH2O H CH2O H
OH
NH
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H2 N HO
N
N
O OH
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核苷类抗病毒药
.精品课件.
1
• 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷 类似物。
• 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也 是最重要的抗病毒药物。
.精品课件.
2
• 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病 的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦，
以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵 的药片：索菲布韦都属于这一类药物
②：入到新合成的核酸链上 ③：能阻止下一个核苷酸的加入
.精品课件.
19
：治疗带状疱疹病毒 对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型 引起的感染，如带状 均有效，用于治疗眼睛疱疹 疱疹性角膜炎，因其 感染和抗碘苷的病毒疾病
毒性较大，目前主要
用于抗肿瘤。
.精品课件.
7
13.3.2 开环核苷类
O
6
HN 1
H2N 2
N
3
HO
7
5N
8
4 N9
O HO
OH
鸟苷
6
1N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。
.精品课件.
14
利巴韦林（RIBAVIRIN ）
• 化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
• 分子式：C8H12N4O5 • 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断
肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA 病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。
.精品课件.
15
作用机理
• 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。 竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似 的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结 合，使酶不能和底物结合。然而，核苷（酸）类似 物是一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病毒的 聚合酶结合，还能作为反应物参与到反应当中。
• 然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时， 问题出现了。像齐多呋定，拉米夫定由于在 3‘碳原子的位置上缺乏羟基，下一个核苷酸 无法添加到上面。这导致病毒聚合酶无法继续 延长核酸链，于是反应中止。
.精品课件.
17
.精品课件.
18
• 因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果， 需要满足三个条件：
①：能被细胞的酶三磷酸化能作为反应物 加。
.精品课件.
3
说在最前面
• 在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先 简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸， 也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷 酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这 是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。
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4
13.3.1 非开环核苷类
作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合 物，上市时间为1959年，药效需要在体内转 换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是此 类药物的作用机制。
• 无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还是病毒 的RdRp和RT，它们核酸合成的原理都是一样的，都 是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。作为原料的 核苷酸，首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。 除了ATP，其它的NTP都是细胞中的激酶合成的。
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16
• 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要被三 磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定，不能直接 服用。三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那 样，被病毒聚合酶添加到核酸链上。
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5
典型非开环核苷类
• 碘苷（Idoxuridine ）： 在体内被磷酸化后生 成三磷酸脂，与胸腺 嘧啶核苷选竞争DNA聚 合酶，阻碍病毒DNA的 合成
• 注：由于其毒副作用 较大现仅用于0.1%的 滴眼液治疗千层单纯 疱疹病毒角膜炎
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6
阿糖胞苷（Cytarabine）曲氟尿苷（Trifluridine） ：
O HOCH2 O
N
齐多夫定 Zidovudine
N3
又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。 商品名：
克度；立妥威（Retrovir）
1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.
齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定 （AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。
在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞 减少和贫血），会产生耐药性。
CH2 O(CH2)2OH
O
6
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 O(CH2)2OH
阿昔洛韦
6 1
N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 HC CH2OH
CH2OH
地昔洛韦
更昔洛韦
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8
开环核苷类
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9
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10
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11
典型药物介绍
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12
O
CH3 HN
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13
阿昔洛韦（Aciclovir）
O
6ห้องสมุดไป่ตู้
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
H2C
OH
化学名
O
9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)
6H- purin-6-one）
methyl]-
作用机理： 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir
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1
• 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷 类似物。
• 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也 是最重要的抗病毒药物。
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2
• 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病 的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦，
以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵 的药片：索菲布韦都属于这一类药物
②：入到新合成的核酸链上 ③：能阻止下一个核苷酸的加入
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19
：治疗带状疱疹病毒 对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型 引起的感染，如带状 均有效，用于治疗眼睛疱疹 疱疹性角膜炎，因其 感染和抗碘苷的病毒疾病
毒性较大，目前主要
用于抗肿瘤。
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7
13.3.2 开环核苷类
O
6
HN 1
H2N 2
N
3
HO
7
5N
8
4 N9
O HO
OH
鸟苷
6
1N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。
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14
利巴韦林（RIBAVIRIN ）
• 化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
• 分子式：C8H12N4O5 • 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断
肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA 病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。
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15
作用机理
• 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。 竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似 的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结 合，使酶不能和底物结合。然而，核苷（酸）类似 物是一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病毒的 聚合酶结合，还能作为反应物参与到反应当中。
• 然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时， 问题出现了。像齐多呋定，拉米夫定由于在 3‘碳原子的位置上缺乏羟基，下一个核苷酸 无法添加到上面。这导致病毒聚合酶无法继续 延长核酸链，于是反应中止。
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• 因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果， 需要满足三个条件：
①：能被细胞的酶三磷酸化能作为反应物 加。
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说在最前面
• 在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先 简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸， 也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷 酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这 是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。
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13.3.1 非开环核苷类
作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合 物，上市时间为1959年，药效需要在体内转 换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是此 类药物的作用机制。
• 无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还是病毒 的RdRp和RT，它们核酸合成的原理都是一样的，都 是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。作为原料的 核苷酸，首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。 除了ATP，其它的NTP都是细胞中的激酶合成的。
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• 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要被三 磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定，不能直接 服用。三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那 样，被病毒聚合酶添加到核酸链上。
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典型非开环核苷类
• 碘苷（Idoxuridine ）： 在体内被磷酸化后生 成三磷酸脂，与胸腺 嘧啶核苷选竞争DNA聚 合酶，阻碍病毒DNA的 合成
• 注：由于其毒副作用 较大现仅用于0.1%的 滴眼液治疗千层单纯 疱疹病毒角膜炎
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阿糖胞苷（Cytarabine）曲氟尿苷（Trifluridine） ：
O HOCH2 O
N
齐多夫定 Zidovudine
N3
又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。 商品名：
克度；立妥威（Retrovir）
1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.
齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定 （AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。
在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞 减少和贫血），会产生耐药性。
CH2 O(CH2)2OH
O
6
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 O(CH2)2OH
阿昔洛韦
6 1
N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 HC CH2OH
CH2OH
地昔洛韦
更昔洛韦
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开环核苷类
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9
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10
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11
典型药物介绍
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O
CH3 HN
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阿昔洛韦（Aciclovir）
O
6ห้องสมุดไป่ตู้
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
H2C
OH
化学名
O
9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)
6H- purin-6-one）
methyl]-
作用机理： 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir