内皮功能

关键词】糖尿病,非胰岛素依赖型;,内皮;,动脉粥样硬化;,一氧化氮

关键词:糖尿病,非胰岛素依赖型; 内皮; 动脉粥样硬化; 一氧化氮

糖尿病为全身系统性疾病,血管病变是其主要并发症,而动脉粥样硬化(as)是2型糖尿病的重要并发症和致死原因。许多研究证实，在动脉粥样硬化早期血管内皮功能即出现下降,这种功能性的改变明显早于动脉粥样硬化的形态学改变。血管内皮功能的存在为许多疾病的病理生理过程提供了新的诠释,内皮功能异常是糖尿病性血管并发症的始发因子,guangda等研究显示糖尿病患者的内皮功能明显降低[1]。笔者就2型糖尿病内皮功能紊乱与动脉粥样硬化作一综述。

1血管内皮的功能

血管内皮是一个十分活跃的内分泌代谢器官,其功能主要有参与血管的形成,屏障功能,接受、传递信息与内分泌作用,调节血管的舒缩,抗凝、抗血栓作用,代谢转化灭活某些物质，参与调节脂质代谢,抑制白细胞黏附与炎性反应等。血管舒张功能有两种形式:一种为内皮依赖性(edd),是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)或生理刺激(如反应性充血)的作用下释放内皮衍生舒张因子(edrf/no),从而引起血管舒张;另一种为非内皮依赖性(eid),是指本身为no供体的药物(如硝酸甘油等)，不依赖于血管内皮可直接释放出no引起血管舒张。no是血管舒张因子,是内皮细胞释放的有效的血管舒张剂,对保持血管稳态起关键作用,由血管内皮细胞产生后,通过弥散方式进入血管平滑肌细胞(vsmc),在vsmc内,no激活鸟苷酸环化酶(gc),gc将三磷酸鸟苷转换成细胞内环磷酸鸟苷酸(cgmp),细胞内cgmp水平升高,使vsmc细胞质内钙离子浓度减少,促使肌球蛋白轻链去磷酸化,导致vsmc松弛,产生血管舒张。no在保护健康内皮方面发挥重要作用,是最重要的内皮调节物质[2]。

22型糖尿病与内皮功能紊乱

2型糖尿病患者的病理生理过程主要是糖代谢紊乱,胰岛素抵抗,脂质代谢紊乱；而高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常均是血管内皮功能的危险因子。糖尿病患者存在氧化应激增强[3]。氧化应激不仅与2型糖尿病的发生发展有密切关系,而且与内皮细胞损伤密切相关,氧化应激引起的胰岛素抵抗和自由基对β细胞的直接和间接损伤成为2型糖尿病的发病机理之一。

2.1高血糖的效应在2型糖尿病或高血糖状态下,体内的葡萄糖及果糖、葡萄糖 6 磷酸等物质与体内多种蛋白质,尤其是胶原蛋白和基质蛋白等半衰期较长的蛋白质在发生非酶促糖基化反应时,经瀑布联级反应生成糖基化终末产物(age),age在内皮细胞下胶原蛋白和基底膜蛋白质上的沉积,消耗了源于血管内皮弥散的no,同时age可使no失活,使到达平滑肌细

胞的no减少,从而引起no依赖性血管内皮舒张障碍。而且age可使

血管通透性增加,基质蛋白合成增多,蛋白质和脂蛋白在血管基底膜的沉积加速,从而加快血管的硬化,同时重要抗氧化蛋白由于糖基化而失活使抗氧化防御屏障减弱。长期高血糖使血管组织细胞及外周血细胞的二酯酰甘油(dag)升高。dag的升高可抑制no合成酶活性,导致no 的降低,并能抑制由no介导的cgmp生成而引起血管舒缩功能改变。同时长期高血糖,可造成平滑肌细胞增殖、纤维化、血管壁增厚、僵硬等一系列病理变化。

2型糖尿病时由于高糖状态下线粒体内的糖氧化、脂肪氧化、体内糖基化蛋白质的氧化、细胞质内醛糖还原反应及前列腺素合成增多等,均可导致体内氧自由基生成增多。氧自由基在再灌注损伤中起重要作用,具有十分活泼的反应性,内皮细胞是其攻击的目标,脂质过氧化是氧自由基造成损伤的标志,可使低密度脂蛋白(ldl)中的多不饱和脂肪酸发生过氧化作用,生成细胞毒性作用很强的氧化ldl(ox ldl),而高糖状态可以使ldl对氧化作用更为敏感,后者可以作为巨噬细胞清道夫受体的配体被巨噬细胞大量吞噬,形成泡沫细胞,进一步导致脂质斑块的产生。氧自由基还可攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸,使内皮细胞增殖周期延长,诱导细胞凋亡。有研究显示，糖尿病鼠内皮细胞血凝素样ox ldl受体(lox 1)表达增加,可能参与高糖介导的单核细胞黏附,促进as的形成[4]。高血糖时多元醇代谢亢进,含脂质自由基反应的代谢产物增多。而对氧化应激水平有防卫作用的重要物质超氧化物歧化酶(sod)由于糖化而活性下降。高浓度葡萄糖可导致内皮细胞一氧化氮合酶(nos)表达降低,实验证明高血糖刺激内皮细胞nos生成no增加40%,而超氧阴离子(o2)的生成却增加300%[5],o2可与no生成过硝酸根离子(oono,使no在瞬间失活。

2.2游离脂肪酸(ffa)与胰岛素抵抗ffa主要来源于脂肪组织,脂肪组织己被认为是发生胰岛素抵抗(ir)的重要组织,当2型糖尿病患者发生ir时,由胰岛素介导的抑制脂解作用减弱,脂肪分解过度,从而导致血浆ffa增加。带有阴离子的ffa易于聚集在血管内皮细胞附近,利于单核细胞黏附到内皮细胞表面,使转录因子、炎症细胞因子和黏附分子的合成和表达增强[6],这些物质都能直接或间接的作用于血管内皮细胞或血细胞或介导它们之间的相互作用,在动脉硬化早期发挥炎症反应、内皮损伤的作用。余叶蓉等探讨了ffa、胰岛索与内皮依赖性血管舒张功能的关系,其采用脂肪乳加肝素联合输注的方法,升高并维持sd大鼠高ffa血症,实验结束时取主动脉环进行离体观察,发现主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应明显减弱,而对硝普钠的舒张

反应正常,说明ffa直接导致内皮细胞依赖性血管舒张功能受损[7]。ffa急性增加也导致炎症反应,反映在单核细胞产生ros增加及核内nf κb结合增加和nf κb表达增加,巨噬细胞转移抑制因子也增加[8],在血糖正常的代谢综合征患者,高ffa血症是导致机体氧化应激产生的主要原因[9],而且可诱导ir状态。利用高葡萄糖高胰岛素钳夹技术,homko发现任何餐后胰岛素、餐后ffa浓度的情况下,无论男性、女性均易出现ffa介导的外周ir、肝脏ir。肥胖和2型糖尿病ir状态的血浆中,ffa浓度增加[10]。ffa加重胰岛素抵抗,后者进一步升高ffa,两者形成恶性循环,促进血管反应异常,促进as形成。

ir的肥胖患者也可能存在胰岛素对no释放及内皮型一氧化氮合酶(enos)抑制作用降低,部分这种效应可能部分由于前炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(tnf α)对enos表达的抑制作用所致。血浆tnf α已知在肥胖及2型糖尿病中增加,可能其他前炎症细胞因子,如il 6在肥胖及2型糖尿病中已知是增加的,对enos和no释放有同样抑制效应[11]。