内皮功能

关键词】糖尿病,非胰岛素依赖型;,内皮;,动脉粥样硬化;,一氧化氮关键词:糖尿病,非胰岛素依赖型; 内皮; 动脉粥样硬化; 一氧化氮糖尿病为全身系统性疾病,血管病变是其主要并发症,而动脉粥样硬化(as)是2型糖尿病的重要并发症和致死原因。

许多研究证实，在动脉粥样硬化早期血管内皮功能即出现下降,这种功能性的改变明显早于动脉粥样硬化的形态学改变。

血管内皮功能的存在为许多疾病的病理生理过程提供了新的诠释,内皮功能异常是糖尿病性血管并发症的始发因子,guangda等研究显示糖尿病患者的内皮功能明显降低[1]。

笔者就2型糖尿病内皮功能紊乱与动脉粥样硬化作一综述。

1血管内皮的功能血管内皮是一个十分活跃的内分泌代谢器官,其功能主要有参与血管的形成,屏障功能,接受、传递信息与内分泌作用,调节血管的舒缩,抗凝、抗血栓作用,代谢转化灭活某些物质，参与调节脂质代谢,抑制白细胞黏附与炎性反应等。

血管舒张功能有两种形式:一种为内皮依赖性(edd),是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)或生理刺激(如反应性充血)的作用下释放内皮衍生舒张因子(edrf/no),从而引起血管舒张;另一种为非内皮依赖性(eid),是指本身为no供体的药物(如硝酸甘油等)，不依赖于血管内皮可直接释放出no引起血管舒张。

no是血管舒张因子,是内皮细胞释放的有效的血管舒张剂,对保持血管稳态起关键作用,由血管内皮细胞产生后,通过弥散方式进入血管平滑肌细胞(vsmc),在vsmc内,no激活鸟苷酸环化酶(gc),gc将三磷酸鸟苷转换成细胞内环磷酸鸟苷酸(cgmp),细胞内cgmp水平升高,使vsmc细胞质内钙离子浓度减少,促使肌球蛋白轻链去磷酸化,导致vsmc松弛,产生血管舒张。

no在保护健康内皮方面发挥重要作用,是最重要的内皮调节物质[2]。

22型糖尿病与内皮功能紊乱2型糖尿病患者的病理生理过程主要是糖代谢紊乱,胰岛素抵抗,脂质代谢紊乱；而高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常均是血管内皮功能的危险因子。

糖尿病患者存在氧化应激增强[3]。

氧化应激不仅与2型糖尿病的发生发展有密切关系,而且与内皮细胞损伤密切相关,氧化应激引起的胰岛素抵抗和自由基对β细胞的直接和间接损伤成为2型糖尿病的发病机理之一。

2.1高血糖的效应在2型糖尿病或高血糖状态下,体内的葡萄糖及果糖、葡萄糖 6 磷酸等物质与体内多种蛋白质,尤其是胶原蛋白和基质蛋白等半衰期较长的蛋白质在发生非酶促糖基化反应时,经瀑布联级反应生成糖基化终末产物(age),age在内皮细胞下胶原蛋白和基底膜蛋白质上的沉积,消耗了源于血管内皮弥散的no,同时age可使no失活,使到达平滑肌细胞的no减少,从而引起no依赖性血管内皮舒张障碍。

而且age可使血管通透性增加,基质蛋白合成增多,蛋白质和脂蛋白在血管基底膜的沉积加速,从而加快血管的硬化,同时重要抗氧化蛋白由于糖基化而失活使抗氧化防御屏障减弱。

长期高血糖使血管组织细胞及外周血细胞的二酯酰甘油(dag)升高。

dag的升高可抑制no合成酶活性,导致no 的降低,并能抑制由no介导的cgmp生成而引起血管舒缩功能改变。

同时长期高血糖,可造成平滑肌细胞增殖、纤维化、血管壁增厚、僵硬等一系列病理变化。

2型糖尿病时由于高糖状态下线粒体内的糖氧化、脂肪氧化、体内糖基化蛋白质的氧化、细胞质内醛糖还原反应及前列腺素合成增多等,均可导致体内氧自由基生成增多。

氧自由基在再灌注损伤中起重要作用,具有十分活泼的反应性,内皮细胞是其攻击的目标,脂质过氧化是氧自由基造成损伤的标志,可使低密度脂蛋白(ldl)中的多不饱和脂肪酸发生过氧化作用,生成细胞毒性作用很强的氧化ldl(ox ldl),而高糖状态可以使ldl对氧化作用更为敏感,后者可以作为巨噬细胞清道夫受体的配体被巨噬细胞大量吞噬,形成泡沫细胞,进一步导致脂质斑块的产生。

氧自由基还可攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸,使内皮细胞增殖周期延长,诱导细胞凋亡。

有研究显示，糖尿病鼠内皮细胞血凝素样ox ldl受体(lox 1)表达增加,可能参与高糖介导的单核细胞黏附,促进as的形成[4]。

高血糖时多元醇代谢亢进,含脂质自由基反应的代谢产物增多。

而对氧化应激水平有防卫作用的重要物质超氧化物歧化酶(sod)由于糖化而活性下降。

高浓度葡萄糖可导致内皮细胞一氧化氮合酶(nos)表达降低,实验证明高血糖刺激内皮细胞nos生成no增加40%,而超氧阴离子(o2)的生成却增加300%[5],o2可与no生成过硝酸根离子(oono,使no在瞬间失活。

2.2游离脂肪酸(ffa)与胰岛素抵抗ffa主要来源于脂肪组织,脂肪组织己被认为是发生胰岛素抵抗(ir)的重要组织,当2型糖尿病患者发生ir时,由胰岛素介导的抑制脂解作用减弱,脂肪分解过度,从而导致血浆ffa增加。

带有阴离子的ffa易于聚集在血管内皮细胞附近,利于单核细胞黏附到内皮细胞表面,使转录因子、炎症细胞因子和黏附分子的合成和表达增强[6],这些物质都能直接或间接的作用于血管内皮细胞或血细胞或介导它们之间的相互作用,在动脉硬化早期发挥炎症反应、内皮损伤的作用。

余叶蓉等探讨了ffa、胰岛索与内皮依赖性血管舒张功能的关系,其采用脂肪乳加肝素联合输注的方法,升高并维持sd大鼠高ffa血症,实验结束时取主动脉环进行离体观察,发现主动脉环对乙酰胆碱的舒张反应明显减弱,而对硝普钠的舒张反应正常,说明ffa直接导致内皮细胞依赖性血管舒张功能受损[7]。

ffa急性增加也导致炎症反应,反映在单核细胞产生ros增加及核内nf κb结合增加和nf κb表达增加,巨噬细胞转移抑制因子也增加[8],在血糖正常的代谢综合征患者,高ffa血症是导致机体氧化应激产生的主要原因[9],而且可诱导ir状态。

利用高葡萄糖高胰岛素钳夹技术,homko发现任何餐后胰岛素、餐后ffa浓度的情况下,无论男性、女性均易出现ffa介导的外周ir、肝脏ir。

肥胖和2型糖尿病ir状态的血浆中,ffa浓度增加[10]。

ffa加重胰岛素抵抗,后者进一步升高ffa,两者形成恶性循环,促进血管反应异常,促进as形成。

ir的肥胖患者也可能存在胰岛素对no释放及内皮型一氧化氮合酶(enos)抑制作用降低,部分这种效应可能部分由于前炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(tnf α)对enos表达的抑制作用所致。

血浆tnf α已知在肥胖及2型糖尿病中增加,可能其他前炎症细胞因子,如il 6在肥胖及2型糖尿病中已知是增加的,对enos和no释放有同样抑制效应[11]。

血管内皮细胞功能受到高糖,高ffa以及缺血、缺氧的影响后出现屏障作用减弱,血液中所携带的脂质,糖基化产物易渗入血管壁。

而当血管内皮剥脱、内皮下胶原组织暴露后,可引起血小板等黏附因子黏附、聚集,并可引起继发性的动脉血栓形成,进而发生as。

2.3高血压状态高血压可引起内皮功能障碍,表现为氧自由基、内皮素1(et1)、血管紧张素ⅱ(angⅱ)释放增加,氧化应激诱导的no活性下降。

2型糖尿病患者常合并高血压,研究证实高血压患者血管内皮受损,出现功能失调,主要表现为内皮依赖性舒张功能减弱[12],使血小板聚集增加,平滑肌细胞增生,血栓形成致血管狭窄。

高血压时缺氧及血流切应力改变等使内皮受损,刺激内皮细胞基因表达增强,释放et增加。

furuta等研究糖尿病和高血压患者的血管内皮功能,单纯糖尿病组及单纯高血压组的edd均低于正常对照组,但这两组间无明显差异,而糖尿病合并高血压组患者的edd则显著低于其他各组,说明在高血压及高糖环境下,两者共同促进内皮功能紊乱的发生发展[13]。

高血糖、高ffa均可使内皮细胞no合成与分泌减少,氧自由基生成增多,导致no灭活迅速,使血管对内皮依赖的舒张物质反应性降低,舒张功能减弱,外周阻力增加,最终促进了高血压的形成和发展。

no合成、释放不足,可致血管对加压物质的反应性增高。

因此,与高血糖、ffa 浓度增加及相对或绝对胰岛素缺乏有关的糖尿病状态是产生高血压的一种前收缩状态,但目前仍不清楚糖尿病高血压的特定调节因子是什么。

3内皮功能紊乱和动脉粥样硬化正常情况下内皮功能可抑制血管平滑肌收缩、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、白细胞黏附和血栓形成。

如果内皮功能失调,其抑制作用减弱或消失,可导致缩血管物质释放量增多;黏附分子表达促进单核细胞聚集于血管内膜下,以及生长因子增多引起血管平滑肌的增生和迁移;血小板聚集、组织因子的表达、纤溶酶原激活物抑制因子 1(pai 1)减少而易形成血栓,这些均可促进as 的形成。

3.1血管舒缩功能的调节障碍血管内皮细胞可分泌一系列活性物质――no、前列环素(pgi2)和超极化因子是主要的血管舒张因子,et1、angⅱ、去甲肾上腺素(ne)、5 羟色胺(5 ht)和血栓素(tx)a2、pai 1是主要的血管收缩因子。

no可以对抗angⅱ、et1等血管收缩因子,而且还可以抑制血小板黏附聚集、白细胞黏附浸润、血管平滑肌细胞增殖、防止ldl的氧化修饰[14]。

血管舒缩功能的平衡不但与基础分泌状态有关,且与应激有关。

血管平滑肌应激后,no和pgi2的生物利用度减少,这似乎与应激后它们的分泌及释放减少尤其有关,比如,在乙酰胆碱(ach)、co2、缺血、温度或锻炼等应激情况下no合成或释放减少。

而血管收缩因子et1、txa2、ang ⅱ的合成、分泌作用同时增加。

因此,血管收缩因子增加而血管舒张因子下降,引起血管舒缩异常,血管功能状态的改变,血管弹性的下降。

有前瞻性临床试验表明,各种心血管危险因素如高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等除可促进et、angⅱ等分泌增加外,还可通过氧化应激降低no的生物活性,使内皮依赖性舒张作用明显受损,其后果是血管收缩、弹性下降,最终导致血管结构和功能改变[15]。

3.2抑制血小板聚集的作用及调节凝血功能障碍血管内皮细胞是组织与血液之间的防线,内皮功能的完整使血管系统保持非凝血的表面。

内皮细胞能够产生许多调节凝血和血小板功能的重要分子,主要的抗血小板物质有pgi2和no。

二者可协同作用增加血小板环磷腺苷(camp)含量,因而可防止血小板积聚。

pgi2和no在内皮细胞呈结构性表达,参与凝血过程的分子如缓激肽和凝血酶,或积聚的血小板分泌的三磷酸腺苷(atp)可增加pgi2和no的合成。

因而正常内皮表面具有抗凝和抗血栓作用。

当血管内皮损伤或受到某些细胞因子刺激后,pgi2和no 合成和分泌或生物利用度下降,抑制血小板聚集作用障碍,内皮细胞转向促凝/促血栓表型,血小板被激活,出现凝血和纤溶异常,血栓形成,管腔狭窄,形成as。

3.3黏附因子及炎症反应的作用as早期血管内皮功能紊乱的表现之一就是黏附因子的诱导与表达导致内皮细胞表面的异常高黏附性,单独或联合其他机制一起促使单核白细胞的聚集。