两种新型抗凝药拮抗剂前景良好
H2受体拮抗剂市场分析
H2受体拮抗剂市场分析随着新药成果转化率的不断提高，国产药品价格连续下调，百姓得到了实惠的同时，消化类用药消费比值已呈现出下降的趋势。
与此同时，在新药的推广应用下，产品的更新换代较快，用药金额仍呈现出增长势头，2003年国内16个典型城市样本医院中，消化系统及代谢药物用药金额已达19.63亿元，同比上一年增长了17.03%。
目前在抗溃疡抑酸剂药物市场上，已形成了由质子泵抑制剂类、H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂三足鼎立的局面，H2受体拮抗剂：雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁已广泛用于临床，新药罗沙替丁、拉呋替丁、乙溴替丁的开发，将进一步加大胃炎和胃肠溃疡临床药物的选择范围，尽管奥美拉唑及其品牌药物“洛赛克”在我国市场形势很好，但是“替丁类”药物符合同情，也展示出较好的市场前景。
消化系统疾病及其药物进展消化系统疾病是常见多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。
统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10－12％，我国城镇消化系统的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。
由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，每年仍有数千万胃肠道病患者采用药物治疗。
伴随着胃肠治疗药物的快速增长，许多的抗溃疡新药如雨后春笋相继问世，消化系统用药在我国已成为仅次于抗感染类、心血管类的第三大治疗药物，据2002年全国医药工业信息年会资料报道：2001年世界13大药物市场营养代谢药品销售额已达373亿美元，占市场总额的15.29％，同比增长率为7％，其中畅销的前200种药品中五种抗溃疡药的销售额为112亿美元。
据中国医药商业协会统计：我国2001年各类药品的纯销售额为1530亿元，消化与代谢药品共320 个品种，占药品销售额的9.55％，为146亿元。
由于用药结构的调整，已显示出强劲的增长势头。
消化与代谢药的另一特点是在零售市场中表现格外突出，南方医药经济研究所零售分析系统的数据表明，2002 年上半年，消化系统用药占化学药品零售额的16.27％，仅次于抗感染药居于第二。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
新型抗凝药物的临床应用与研究进展
新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。
肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。
但这些药物的应用也存在一定的局限性。
肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。
华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。
1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。
目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。
总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。
图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。
因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。
目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。
2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。
动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。
有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。
但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。
2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
新型药物搅局,全球抗凝血药市场格局变化凸显
肝素 （ Ｕ Ｆ Ｈ ） 能与各种凝血级联反应
因子发生相互作用而被用于短期预防血 栓。 临床用于预防静脉血栓和治疗急性 冠状动脉综合征的小分子肝素产品一 依诺 肝素 （ Ｌ ｏ ｖ ｅ ｎ ｏ ｘ ； 赛诺菲一 安万特） 是近几
（ Ｌ ｅ ｐ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ）
重组水蛭素 （ Ｌ ｅ ｐ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ） 首先 由德 国拜耳公司研发， 于ｔ ９ ９ ７ ￣获欧盟批准在 德国上市， １ ９ ９ ８ 年获Ｆ Ｄ Ａ 批准于美国上市。
份额。 全 球抗凝药物 市场将从２ ０ １ ４ 年的 ９ Ｏ 亿美元增加到２ ０ １ ６ 年的１ ５ ０ 亿美元。 这 样预测并非疯 狂，因为来 自巴克莱资本
和其他注射用抗凝剂 将占据４ ５ ％ 的市场
级预防的标准治疗药物。 但是华法林因起 效较 慢、 个体间所需药物剂量差异较大、 治疗窗较狭窄等不足其市场份额 近年来 不断被新的药物吞噬。
２ ． １ ． ２小分子肝素 目 前仍是抗凝 药物
市场中的主力军
① 水蛭素 （ Ｈ ｉ ｒ ｕ ｄ ｉ ｎ ） 、 重组水蛭素
公司的依诺肝素 由２ ０ １ ０ 年的４ ． ６ ２ 亿美元增 ） Ｊ ｌ ￣ １ Ｊ ｌ Ｏ ． １ ５ 亿美元 ， 同比增长１ ２ ０ ％（ 详见表 ２ ） 。 由于通用名产品竞争激烈， ２ ０ １ ２ 年这
已经成为近年来新药研发的热点， 抗凝药 物已经从垄断半个世纪的华法林和肝素， 发展 到包括直接凝血酶抑制剂、 Ｘ ａ 因子
形成。 在２ ０ １ ２ 年１ １ 月达比加群酯被获准为 长期ｒ ｉｌ ｌ 抗凝药２ ＿ ｉ ｉ ， 华法林是唯一被批
拮抗剂方案优缺点
拮抗剂方案优缺点拮抗剂方案的优缺点拮抗剂（Antagonist）是指能够与特定受体结合并阻断其活性的化合物或药物。
这种药物设计方案的使用旨在改变受体信号传导路线，从而抑制或阻断特定的生物效应。
拮抗剂方案的优缺点在药物研究和开发中具有重要意义。
本文将探讨拮抗剂方案的优点和缺点。
首先，我们来看一下拮抗剂方案的优点。
其一是拮抗剂方案可以选择性地靶向特定的受体。
由于拮抗剂与特定受体的结合具有高度亲和力和特异性，因此可以根据不同的疾病或信号通路选择合适的拮抗剂，以实现更精准的治疗或干预。
这种选择性靶向性可以减少不必要的副作用，提高治疗效果。
其二，拮抗剂方案可以通过干扰生物信号传导来恢复正常的生理功能。
拮抗剂通过结合受体并阻断其活性，可以阻止异常信号传导路线的激活，从而改变或逆转由疾病或异常状态引起的生理效应。
例如，拮抗剂可以用于降低血压，减少心血管疾病发生的风险。
其三，由于拮抗剂方案是通过靶向特定的受体来发挥作用的，因此可以提供一种可逆的药理干预手段。
相比于其他类型的药物，例如酶抑制剂或mRNA疫苗等，拮抗剂方案更加可控和可逆，停药后受体活性可以恢复到正常水平。
这使得拮抗剂方案在临床应用中更加灵活，可以根据患者的需要进行调整。
尽管拮抗剂方案具有诸多优点，但也存在一些缺点需要注意。
其中一个是对目标受体的选择具有挑战性。
受体通常是细胞内或细胞表面上的蛋白质，活性结构复杂多样且具有多重功能。
因此，开发拮抗剂方案需要深入了解受体结构和功能，以确保所选药物的特异性和高效性。
其二，拮抗剂方案可能对其他相关信号通路产生非特异性的影响。
由于细胞信号通路的复杂性，拮抗剂方案可能会影响与目标受体相关的其他信号通路，导致非预期的生理效应。
这对于某些疾病的治疗可能会带来挑战，需要综合考虑药物的特异性和生理效应。
最后，拮抗剂方案在药物开发和使用过程中需要注意药物的剂量和使用方式。
药物的剂量和给药途径对拮抗剂方案的疗效和毒副作用有重要影响。
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
最新型抗凝药可以代替华法林
最新型抗凝药可以代替华法林随着老龄化的到来，心房颤动的发病率正在逐渐上升，而房颤是引起脑卒中最常见的因素，抗凝治疗是预防和减少脑卒中的有效手段，目前常用的抗凝药有维生素K拮抗剂和新型口服抗凝剂，维生素K拮抗剂应用时间较长，人们对它比较熟悉，代表药物华法林，在瓣膜性心房颤动的治疗中发挥了巨大的作用,新型抗凝剂因为进入我国的时间较短，价格昂贵，从而限制了它的使用。
亚洲的一项统计数据表明,服用华法林的非瓣膜性房颤患者占31.9% ,抗血小板治疗占比25.8% ,新型抗凝药占25.5% ,而39.3%的患者未经过任何抗凝治疗,说明亚洲房颤患者服用抗凝剂的比例低，新型抗凝药的使用率低于华法林和阿司匹林。
改变抗凝剂应用观念—部分人对使用抗凝剂谈虎色变〃，源于华法林，有人把它比作〃灭鼠药-敌鼠钠盐"，说一旦出血就会致命，事实上我们有可靠的监测手段，完全可以避免出血的发生，随着国际标准化比值(INR)的广泛应用，出血的发生已经很少了。
心房颤动患者容易发生血栓，而抗凝剂预防血栓的同时又有出血的风险，如何评估这两者之间的利弊？有没有可遵循的法则？2012年、2014年及2019年AHA心房颤动管理指南都推荐CHA2DS2・VASc评分：内容包括年龄65-74岁、女性、患有心力衰竭、高血压、糖尿病、血管性疾病者分数为1分；年龄》75岁、既往患过脑卒中、短暂脑缺血发作者分数为2分，该评分作为是否抗凝的标准被广泛应用，如果分数大于2分, 则应该口服抗凝药；1分需要权衡出血的风险、患者的意愿而决定是否抗凝，再根据疾病，经济条件，就医的方便程度等选择不同的抗凝药。
出血推荐HAS-BLED评分，内容包括：年龄＞65岁1分、高血压1 分、肝肾功能异常各占1分、脑卒中1分、出血1分、国际标准化比值不稳定1分、滥用药物或酒精各占1分；1 ~2分之间，评估出血与血栓风险, 谨慎观察；大于3分者慎用抗凝。
华法林vs阿司匹林非瓣膜性心房颤动：华法林可使脑卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率降低26%，研究显示华法林可明显降低非瓣膜性房颤卒中的发生率和死亡率。
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。
随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。
阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。
其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。
首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。
抗凝治疗的最新研究进展
抗凝治疗的最新研究进展抗凝治疗是一种常见的临床治疗方法，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
随着医学科技的不断进步，抗凝治疗的研究也在不断取得新的进展。
本文将就抗凝治疗的最新研究进展进行详细探讨。
在过去的几年里，抗凝治疗领域涌现出了许多新的药物和疗法。
其中，最受关注的是直接口服抗凝剂（DOACs）。
DOACs相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林）具有许多优势，包括快速起效、无需经常监测、副作用少等。
大量研究表明，DOACs在预防和治疗血栓性疾病方面具有与维生素K拮抗剂相媲美甚至更好的效果。
除了DOACs之外，一些新型抗凝药物也在不断涌现。
例如，选择性凝血因子抑制剂、抗凝酶等。
这些新型药物具有更好的靶向性和安全性，为抗凝治疗提供了更多的选择。
此外，近年来的研究还发现，个体化治疗在抗凝治疗中的作用越来越重要。
通过基因检测等方法，可以针对患者的遗传特征和代谢情况来选择最合适的抗凝药物和剂量，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率。
在抗凝治疗的实践中，也出现了一些新的治疗策略。
比如，联合应用多种抗凝药物进行治疗，可以发挥不同药物的优势，达到更好的抗凝效果。
另外，一些新型的治疗装置，如可穿戴设备和智能药盒等，也为抗凝治疗提供了便利。
总的来说，抗凝治疗在不断发展和完善，新的药物、治疗策略和技术的出现为患者提供了更好的治疗选择。
然而，也需要注意，抗凝治疗仍存在一些问题和挑战，如出血风险、药物相互作用等，需要在实践中不断总结经验，提高治疗的安全性和有效性。
未来，随着科学技术的不断进步，相信抗凝治疗领域会有更多的新突破，为预防和治疗血栓性疾病带来更多希望。
希望通过本文的介绍，读者对抗凝治疗的最新研究进展有所了解，为临床实践提供参考和启示。
新型心血管药物的研究开发
新型心血管药物的研究开发近年来，心血管疾病成为全球最常见的致死病之一。
而随着世界人口老龄化和不良生活习惯的普遍化，心血管疾病所带来的危害不断增加。
因此，新型心血管药物的研究开发近年来备受关注。
一、新型心血管药物的发展现状新型心血管药物的研究一直是医药界的热门话题。
随着医学科技的不断创新，新型心血管药物的研发方向也逐渐从一般心血管药物向个体化靠拢，注重针对不同患者、不同病情进行个性化治疗。
目前，全球范围内研究开发的新型心血管药物主要集中在以下几个领域：1. 抗凝血药物抗凝血药物是控制血栓形成、预防心脑血管疾病的关键药物。
而且，随着血管介入手术和心脏手术的不断发展，抗凝血药物的应用场合也越来越广泛。
近年来，抗凝血药物市场迅速发展，研究也在不断完善，新型抗凝药物不断涌现。
2. 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂是一类广泛应用于心血管病的药物。
它们可以通过抑制心肌细胞和平滑肌细胞的钙离子内流，从而起到扩张冠状动脉和改善心肌弛缓的作用。
但在长期使用和高剂量下，还会出现严重的不良反应。
因此，新型的钙通道拮抗剂正朝着更安全、更有效的方向发展。
3. 利尿剂利尿剂一直是治疗高血压、心力衰竭和水肿等疾病的常用药物。
但长期使用可能会导致低钾症、低钠症和贫血等不良反应。
新型利尿药物正朝着增强代谢剂、靶向分子等方向发展，以减轻不良反应和增强疗效。
4. 抗心律失常药物抗心律失常药物可以有效地控制心房颤动、室性心律失常和房性心律失常等疾病。
而且，新型抗心律失常药物不仅结构新颖，而且具有增强的选择性、效能和安全性，更适合于长期控制心律失常。
二、新型心血管药物的研究难点尽管新型心血管药物的研究前景十分乐观，但与此同时，新型心血管药物的研究开发也面临着极大的挑战。
1. 药效、安全性与成本的平衡新型心血管药物的研究开发要求药物既要具有较高的疗效和安全性，还要具有较低的成本。
但事实上，药效和安全性往往是相互对立的，为了追求更高的疗效，药品的不良反应和安全信息在临床应用中尚难以得到完全保证。
新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展
㊃综述㊃通信作者:陈亚丽,E m a i l :185********@163.c o m新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展潘 娅1,陈亚丽2(1.河北医科大学第三医院心内科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:随着新型口服抗凝药用于临床,与其相关的出血事件受到广泛关注;其半衰期短,多数情况下无需特异性拮抗剂;但是在大出血㊁紧急手术时,缺乏特异性拮抗剂将增加临床治疗难度㊂为此,积极研发新型口服抗凝药特异性拮抗剂成为心血管领域的热点问题㊂现将反应良好的新型抗凝药特异性拮抗剂I d a r u c i z u m a b ,A n d e x a n e t a l f a ,C i a p a r a n t a g 的最新研究成果和前景进行总结㊂关键词:抗凝药;i d a r u c i z u m a b ;a n d e x a n e t a l f a ;c i a p a r a n t a g 中图分类号:R 973.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0909-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.021 现阶段,用于临床的新型口服抗凝药包括达比加群酯㊁利伐沙班㊁阿派沙班㊁依度沙班㊂它们在R E -L Y ,R O C K E T -A F ,A R I S T O T L E ,E N G A G E A F -T I M I 48等试验中被分别证实其抗凝效应不劣于华法林,颅内出血发生率较华法林低,胃肠道出血发生率较华法林高[1-2]㊂国内最新m e t a 分析结果亦证实四种新型抗凝药物的抗凝效应不劣于华法林,且发现达比加群酯的消化道出血发生率较华法林组低[3]㊂这些研究成果使新型口服抗凝药的临床抗凝效果得到广泛认可㊂另外,新型口服抗凝药很少受食物㊁药物影响,以及无需监测[1]等优点为新型抗凝药临床抗凝治疗拉开了新的篇章㊂然而临床工作中常常会遇到应用上述药物过程中患者出现大出血或需要紧急手术等情况,这就需要积极使用相关抗凝药物拮抗剂㊂目前国内拮抗新型口服抗凝药效应的方法有:活性炭㊁血液滤过㊁凝血酶原复合物㊁抗纤溶药㊁输血㊂其中,活性炭通过吸附肠道内新型抗凝剂发挥效应,作用甚微[4-6];血滤可清除49%~68%的达比加群酯,对血浆结合率较高的利伐沙班㊁依度沙班㊁阿派沙班的作用并不明显[4,6];凝血酶原复合物增加栓塞事件的发生[6-7];抗纤溶药在凝血因子缺乏性出血中仅作为二线用药,其主要用于纤溶酶亢进[8];输血则增加心脏负荷,造成急性肺部损伤,出现输血相关反应[9]㊂可见,传统拮抗新型口服抗凝药的方法有限,研发特异性拮抗剂十分必要㊂1 研究进展1.1 I d a r u c i z u m a b I d a r u c i z u m a b 是一种结构类似于凝血酶的人源性单克隆抗体片段,结合达比加群酯的能力是凝血酶的350倍[10]㊂静脉注射I d a r u c i z u m a b 能逆转小鼠体内达比加群酯所致的凝血时间延长[10]㊂G r o t t k e 等[11]进行的顿挫性猪肝损伤实验中,静脉注射I d a r u c i z u m a b (30m g /k g,60m g /k g)后,可缩短达比加群酯所致的凝血酶原时间,减少动物出血㊂I d a r u c i z u m a b 能逆转达比加群酯抗凝效应,在临床试验中同样得到证实㊂G l u n d 等[12]试验评价I d a r u c i z u m a b 的代谢动力学和安全性,结果显示:I d a r u c i z u m a b 的半衰期为39~54分钟,4小时后药物清除率达96%,无严重不良反应㊂另一试验进一步研究I d a r u c i z u m a b 针对达比加群酯的作用,给予志愿者达比加群酯220m g ,2次/d ,连续7次,后依次再静脉注射不同剂量I d a r u c i z u m a b ,结果显示:I d a r u c i z u m a b 可逆转达比加群酯的抗凝作用;但是给予2g 以上的组中,其逆转达比加群酯的效应可持续3天㊂随访3个月未发现该药的严重不良反应,没有凝血酶原活性[13]㊂综合二期临床试验数据,确定了5g I d a r u c i z u m a b 的临床受益,并进行了三期临床试验㊂三期试验期中期数据招募90例患者,A 组为接受达比加群酯治疗过程中出现无法控制或危及生命的出血患者(51例),B 组为需紧急手术或介入性操作的患者(39例)㊂最终结果显示:在4小时内逆转达比加群酯抗凝作用[其效应采用凝血酶凝固时间(d T T )㊁蛇静脉酶凝结时间(E C T )衡量]达到100%,且具有活性的达比加群酯浓度降低,无相关严重不良事件的发生[14]㊂R E -V E R S E A D T M 最新研究共招募494例患者,结果与中期研究结果一致㊂所报告的严重不良反应不是药物本身所导致㊂A 组中有颅外出血的患者,达到确切的中位止血时间为3.5~4.5小时㊂B 组中93%患者在手术中的止血时间正常,术前注射I d a r u c i z u m a b 的中位时间为1.6小时㊂随访3个月总血栓事件发生率为6.3%,30天病㊃909㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.死率为12.3%(A)和12.4%(B),90天病死率为18.7%(A)和18.5%(B),66%的死亡患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗[15]㊂最新公布的R E-V E R S E A D终点结果示4小时内5g I d a r u c i z u m a b 逆转效应可在100%患者中看到,逆转与年龄㊁性别㊁基线肾功能或达比加群酯的浓度无关[16]㊂R E-V E C T O评估I d a r u c i z u m a b在临床实践环境中的使用模式,预计于2018年底完成㊂总之,I d a r u c i z u m a b 可以逆转达比加群酯的抗凝效应,且具有剂量依赖性,5g I d a r u c i z u m a b可4小时内逆转治疗量的达比加群酯的抗凝活性㊂1.2 A n d e x a n e t A n d e x a n e t是无内在活性的重组F X a变构体㊂A n d e x a n e t与游离直接F X a抑制剂具有高度亲和性,按1ʒ1结合后恢复内源性F X a的活性;此外,A n d e x a n e t竞争性地结合低分子肝素或活化的戊多糖抗凝血酶Ⅲ,从而间接逆转抗凝效应㊂临床前期试验证实A n d e x a n e t可逆转F X a抑制剂的抗凝作用㊂啮齿类动物模型中,A n d e x a n e t缩短凝血酶原时间㊁减小国际标准化比率㊂另一大鼠实验中,给予断尾后皮下注射低分子肝素或磺达肝素,静脉注射A n d e x a n e t后可减少大鼠出血㊁降低未结合低分子肝素或磺达肝素的血药浓度[17],在动物实验安全有效的基础上,依次推进临床试验进程,并取得良好的数据反馈㊂在一期临床试验中,32例健康志愿者随机给予不同剂量的A n d e x a n e t(30㊁90㊁300㊁600m g)或安慰剂,1次/d,连续给药28天㊂取志愿者血浆后,将50n g/m l利伐沙班加入到血浆样本内,结果显示,A n d e x a n e t能够剂量相关性地逆转利伐沙班的抗F X a活性[18]㊂试验期间没有血栓形成或其他不良反应等事件的出现㊂二期试验进一步证实A n d e x a n e t 逆转F X a抑制剂的能力与血液中游离的F X a抑制剂具有相关性,无严重的不良反应,没有出现F X a相关抗体,但是有短暂的D-二聚体(D-d i m e r)㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[19-20]㊂一些相关的二期试验还在研究中㊂三期随机双盲对照试验A N N E X A-A 和A N N E X A-R用于评价服用阿哌沙班和利伐沙班健康志愿者的安全性和有效性,结果示:应用A n d e x a n e t2~5分钟后可快速降低抗F X a的活性,而静脉持续给药后该效应可被延迟㊂A N N E X A-A/ A N N E X A-R两组中凝血酶浓度均较原先增加ȡ96%㊂在随访中未出现严重的不良反应,仍有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[21]㊂三期试验在无严重不良反应的基础上,针对大出血患者施行多中心㊁前瞻性㊁开放性A N N E X A-4试验[22]㊂该试验初期招募67例(平均年龄77岁)在使用F X a抑制剂18小时内出现大出血的患者,所有患者接受首次静脉注射A n d e x a n e t,随后给予2小时弹丸式给药,12小时内评估患者抗F X a活性变化和临床止血效果㊂接受首次静脉注射A n d e x a n e t后,利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低89%,阿派沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低93%㊂从2小时维持静脉输液期间,抗F X a活性水平可保持,停止给药后4小时利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线下降39%,而阿派沙班治疗组相对基线下降30%㊂1例应用依诺肝素治疗的患者,抗F X a活性从最初用A n d e x a n e t前的0.61U/m l减少到用药末0.15U/ m l,停止用药后4小时抗F X a活性为0.46U/m l㊂12小时后,37例患者临床止血效果良好㊂截至2016年6月17日对这67例患者分析结果示:A n d e x a n e t首次静脉注射或随后2小时静脉滴注可显著降低X a 抑制剂相关急性大出血患者的抗F X a的活性,有效止血率为79%,未发现中和性抗体,仅有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加㊂随访30天18%的患者出现血栓栓塞事件,认为是由患者高凝所致[22]㊂总之,A n d e x a n e t可以逆转F X a抑制剂抗凝作用,但是具有剂量依赖性,停药后抗F X a活性会稍有反弹但无严重不良反应㊂紧急逆转抗F X a抑制剂抗凝作用的试验仍需要大量数据反馈㊂1.3 A r i p a z i n e A r i p a z i n e是一种水溶性小分子阳离子化合物,以非共价氢键结合的方式连接口服凝血酶抑制剂㊁F X a抑制剂㊁磺达肝素或低分子肝素上,以阻止其发挥抗凝作用㊂临床前试验研究证实A r i p a z i n e可以逆转多种抗凝剂的效应,对凝血过程没有影响[23]㊂S u l l i v a n等[24]通过测定抗F X a活性的方法,证实A r i p a z i n e可逆转利伐沙班或阿哌沙班的抗凝作用,且A r i p a z i n e与华法林及常用的心血管药物和抗癫痫药物不产生相互作用㊂未应用新型抗凝剂的样本中,A r i p a z i n e不会改变标准的凝血酶活动度,不影响肝酶微粒体的代谢㊂临床试验在前期试验成功基础上正在进行㊂A r i p a z i n e相关的一期试验,共招募80例健康志愿者,每人首先依度沙班60 m g口服,然后A r i p a z i n e100~300m g静脉注射,通过检测凝血时间,观察到A r i p a z i n e能够逆转依度沙班的抗凝血活性㊂该药可在10分钟内将凝血时间减少至患者正常基线值的10%,起效迅速,可在10~ 30分钟内使凝血基线恢复至正常值,并且可以持续24小时㊂其没有严重不良事件发生,促凝活性的标记(D-d i m e r㊁凝血酶原片段㊁组织因子途径抑制剂)都不变[25]㊂二期㊁三期试验尚在进行中㊂㊃019㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2发展前景I d a r u c i z u m a b治疗受试者中,头痛占所有不良反应的5%[15,26]㊂在R E-V E R S E研究之前并没有报道相关血栓事件[12-13]㊂最新报道认为血栓形成与I d a r u c i z u m a b应用关系不大[15]㊂从目前数据看, I d a r u c i z u m a b耐受性良好㊂2015年美国食品药品监督管理局(F D A)已认证通过达比加群酯的特异性逆转剂I d a r u c i z u m a b,同时第4版(2016)‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南“[8]也将I d a r u c i z u m a b 写入其中,作为拮抗达比加群酯1B类推荐㊂显然该药有望作为逆转达比加群酯抗凝剂的首选用药㊂鉴于该药物特异性拮抗达比加群酯抗凝效应,因而应用范围较窄,但最近国内对新型抗凝药物成本效果分析中,我国少数发达地区达比加群酯显示的成本效果优于其他抗凝药[27]㊂随着医疗改革逐步深化,达比加群酯有望在我国扩大使用范围,I d a r u c i z u m a b 的存在价值不容小觑㊂就A n d e x a n e t作用机制来看,拮抗抗凝药物范围较I d a r u c i z u m a b广泛,为现在普遍使用的低分子肝素或璜达肝素提供解救方法㊂但仍缺少A n d e x a n e t逆转低分子肝素㊁磺达肝癸钠的临床数据㊂试验中出现的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加,与血栓不良事件的关系不能完全排除㊂A n d e x a n e t的研究进程远慢于I d a r u c i z u m a b,但我们仍期待该药的相关研究,以便逆转多种抗凝剂效应㊂目前A r i p a z i n e正在研究初期,其逆转各抗凝剂的效应不够明确,还需进一步比较观察㊂A r i p a z i n e逆转多种抗凝药㊁易检测㊁不需要持续给药的优点将促进该药进一步临床研究应用㊂新型口服抗凝药特异性拮抗剂的研究正在进行中,我们需要更多临床数据支持㊂目前F D A已批准I d a r u c i z u m a b上市,一些合并特殊疾病(妊娠㊁哺乳期患者㊁肾功能减退)的研究结果还有待观察统计㊂而A n d e x a n e t未发现严重不良反应,其抗凝范围较广泛更值得我们期待㊂当然A r i p a z i n e的研究成果能够带给患者更多选择㊂参考文献:[1]S t a m b l e r B S.A n e w e r a o f s t r o k e p r e v e n t i o n i n a t r i a lf i b r i l l a t i o n:c o m p a r i ng an e w g e n e r a t i o no f o r a l a n t i c o a g u l a n t sw i t hw a r f a r i n[J].I n tA r c h M e d,2013,6(1):46.[2] M e g a J L,W a l k e r J R,R u f f C T,e t a l.G e n e t i c s a n d t h e c l i n i c a lr e s p o n s e t o w a r f a r i n a n d e d o x a b a n:f i n d i n g s f r o m t h er a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d E N G A G E A F-T I M I48t r i a l[J].L a n c e t,2015,385(9984):2280-2287.[3]颜建龙,赛音夫,L AM H O A N G T R U C,等.新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的M e t a分析[J].中国全科医学,2017,20(11):1341-1347.[4] C r o w t h e r M,C r o w t h e r MA.A n t i d o t e s f o r n o v e l o r a la n t i c o a g u l a n t s:c u r r e n t s t a t u s a n d f u t u r e p o t e n t i a l[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2015,35(8):1736-1745.[5] M a j e e dA,H w a n g H G,C o n n o l l y S J,e t a l.M a n a g e m e n t a n do u t c o m e s o fm a j o rb l e e d i n g d u r i n g t r e a t m e n tw i t hd a b i g a t r a no rw a r f a r i n[J].C i r c u l a t i o n,2013,128(21):2325-2332. 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l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO 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s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. 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机械瓣抗凝的新药出现了吗？
机械瓣抗凝的新药出现了吗？国家心脏病中心 阜外医院 外科 董超做为长期心血管疾病的血栓预防药物，以华法林为代表的维生素K拮抗剂自上世纪40年代面世以来一直是唯一的和不可替代的药物。
它的有效性已被超过半个世纪的临床结果证实，同时，它的缺点也被暴露无遗：治疗剂量范围窄，容易发生抗凝不足和抗凝过量，不同病人间剂量差异大，同一病人不同时期剂量差异大，抗凝强度受多种药物和食物的影响。
由于干扰华法林抗凝强度的因素繁多且难以避免，为了保证合适的华法林剂量，病人必须定期抽血监测INR。
抗凝治疗上，有一个很重要的指标，即病人达到预期抗凝强度的时间（Time in Therapeutic Range, TTR）。
简单点说，TTR就是病人在整个抗凝治疗过程中抗凝强度达到预定范围内的时间所占的百分比。
TTR一般为60-65%，TTR每增加10%，病人的全因死亡率可以下降29%。
接受人工机械心脏瓣膜的病人，机械瓣本身就是血栓高危因素，加之很多病人有房颤、左房血栓史、栓塞史、心脏扩大、心功能不良等这些风险因素，使得他们对抗凝治疗的要求远高于单纯房颤或骨科手术后静脉血栓预防的病人。
凝血过程及抗凝血药物作用点到目前为止，临床试验比较深入的直接凝血酶抑制剂是达比加群酯（Dabigatran，商品名Pradaxa，德国勃林格殷格翰公司）。
凝血因子Xa抑制剂有利伐沙班（Rivaroxaban，商品名拜瑞妥，Xarelto, 德国拜尔公司产生），阿哌沙班（Apixaban，商品名Eliquis，美国百时美施贵宝公司）。
新型维生素K拮抗剂是Tecarfarin，ARYx Therapeutics公司。
1达比加群酯口服后立即水解，生成具有抗凝活性的达比加群，给药后2-3小时达到血浆峰值浓度和最大抗凝效果，且此二者相关性很强。
口服药物的生物利用度较低，为6.5%。
达比加群80%为原型经肾脏排出，其余经胆道排出。
肾功能正常的人，其血浆半衰期为11-22小时，平均13小时。
新型口服抗凝药这篇文章全说清楚了!
关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期:关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了!本文将对NOACｓ的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等３个方面进行归纳总结,值得收藏!作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药(NOACs)包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xａ的沙班(－Ｘａｂａn）类药物(如利伐沙班)。
尽管在现阶段的临床研究中ＮOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”,使用NOAＣs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKＡs,华法林）,但当使用ＮOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的ＮOACs的则更能保证患者的生命安全。
1NOＡCs的使用指征目前NOＡCs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。
图１:ＮOACｓ适应证NOA Ｃs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快:NＯＡCs的抗凝峰值在口服药物后1－3小时,因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。
半衰期短:与华法林相比,NOACs药物半衰期更短(分别为36-４２小时以及10-1４小时）,在不使用拮抗剂情况下,针对服用NOAＣs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。
手术方面，在服用NOＡCs后8-12小时即可进行急诊手术。
经肾排泄:所有NOAＣs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时ＮOACs的清除率会相应下降。
因此,当我们在处理使用NOＡC ｓ发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。
达比加群酯——新型口服抗凝药，抗凝新选择
达比加群酯——新型口服抗凝药，抗凝新选择本人临床药师，非药品推销员，只是为大家推荐好药，让治疗多一些选择。
心房颤动（简称房颤）房颤是最常见的心律失常，房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，心房失去有效的收缩功能。
随着年龄增长房颤的发生率不断增加，80岁以上老年人患病率高达30%以上。
缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症。
作为继经典抗凝血药物华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药，达比加群酯被视为全球抗凝血药物领域里程碑式的进步。
迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获批，已成为具有最丰富临床应用经验的新型口服抗凝药物。
且已进入国家医保目录。
为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞，提供安全、有效、便捷的新选择。
达比加群酯•达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。
•是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。
•用法用量：成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次，应维持终生治疗。
用水送服，餐食或餐后服用均可。
请勿打开胶囊。
•适应症：用于预防心节律异常（心房颤动）患者中风和血栓的发生。
作用机制1.达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。
2.口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。
3.达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
作用特点1.血浆达峰时间为2h，半衰期长12-17h。
2.主要由肾脏清除。
3.对游离和结合的凝血酶都有抑制作用。
4.还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。
5.与其他药物的相互作用较少，安全性高，无需调整剂量和用药监控。
6.每日2次口服，若漏服时间≤6小时以内，应该立即补服；若漏服时间＞6小时，无需补服，按原计划、且原剂量服下一次药。
抗凝血药预防血栓形成的药物及安全用药指南
抗凝血药预防血栓形成的药物及安全用药指南引言：血栓形成是一种常见的病理生理过程，会造成心脑血管疾病等严重后果。
为预防和治疗血栓形成，抗凝血药物被广泛应用。
然而，抗凝血药物使用不当可能引发出血等安全隐患。
本文将介绍一些常见的抗凝血药物及其安全用药指南，以提供参考。
一、华法林华法林是一种维生素K拮抗剂，主要用于预防心脑血管疾病中的血栓形成。
它通过抑制维生素K的活性，降低凝血因子产生。
在使用华法林时，需要遵循以下安全用药指南：1.个体化剂量调整：华法林的剂量需要根据患者的体重、年龄、性别、基础凝血功能等因素进行个体化调整，以确保达到预期的抗凝效应。
2.监测凝血功能：使用华法林的患者需要定期监测其凝血功能，通常通过国际标准化比值（INR）来评估抗凝效果。
3.合理饮食控制：维生素K是华法林的拮抗物质，因此患者需要在饮食中稳定摄入维生素K，以确保华法林的稳定疗效。
4.不良反应监测：使用华法林时需要关注患者是否出现出血等不良反应，及时调整剂量或者停药。
二、肝素肝素是一种常用的抗凝药物，可用于预防血栓形成、深静脉血栓和肺栓塞等病症。
不同类型的肝素有着不同的使用特点和安全用药指南。
1.低分子肝素（LMWH）：LMWH是一种较低分子量的肝素衍生物，具有相对较长的生物半衰期，能够提供稳定的抗凝效果。
使用LMWH时需要注意以下事项：- 皮下注射：LMWH通常通过皮下注射给药，使用时需要选择适当的注射部位，并避免舌下或肌肉注射。
- 剂量调整：每个患者的适宜剂量可能有所不同，需要根据患者的体重、年龄等因素进行调整，并监测抗凝效果。
- 出血风险：使用LMWH的患者需要关注出血的风险，及时发现并处理可能出现的不良反应。
2.普通肝素：普通肝素适用于急性心肌梗死、深静脉血栓等重症情况，并常通过静脉注射给药。
使用普通肝素时需要留意以下要点：- 监测凝血功能：定期监测患者的凝血功能，包括活化部分凝血酶时间（APTT）和部分凝血活酶时间（PTT）等指标，以调整剂量和确保抗凝效果。
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用探析
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用探析发表时间：2020-07-17T17:12:52.787Z 来源：《健康世界》2020年11期作者：黎晟维[导读] 抗凝是预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）的关键摘要：抗凝是预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）的关键。
目前常用的口服抗凝药物维生素K受体拮抗剂存在起效慢、治疗窗窄、剂量效应变化大等缺陷，而近年来研发的新型口服抗凝药则致力克服这些缺陷，为预防和治疗VTE提供了新的选择。
关键词：静脉血栓栓塞症；抗凝治疗；新型口服抗凝药静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）的传统抗凝药物为口服抗凝药维生素K拮抗剂及肠外给药（如普通肝素及低分子肝素），但其临床应用也有明显的不足之处，例如华法林治疗窗窄、起效慢且作用时间长、需频繁监测国际化标准比值（internationalnormalizedratio，INR）及调整药物剂量、易受食物及药物影响、治疗反应个体差异大等，给VTE的长期治疗与管理带来困难与不便，而普通肝素及低分子肝素的使用方法（皮下或静脉注射）耗时且不便、易引起注射部位不适、依赖肾脏清除功能、引起骨质疏松及肝素诱导的血小板减少症、需实验室监测等。
正是上述抗凝药物的不足引发了新型口服抗凝药物（noveloralanticoagulants，NOACs）的研制与开发。
NOACs主要有两大类：一类是直接Ⅹa因子抑制剂，主要包括利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和爱多沙班（edoxaban）；另一类是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂，主要包括达比加群（dabigatran）。
NOACs无需常规监测、起效快、抗凝效果可预测、剂量固定、受食物与药物作用影响小，因此得到了越来越多的关注。
1 新型口服抗凝药物（neworalanticoagulants，NOACs）及其优势基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷，过去10年里，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。
不同抗凝药物出血拮抗剂的选择与使用要点
不同抗凝药物出血拮抗剂的选择与使用要点1、肝素类抗凝药物拮抗剂-鱼精蛋白的选择和使用(I)鱼精蛋白是肝素的特异性拮抗剂，通过与肝素分子结合，解离肝素-抗凝血酶ΠI复合物，从而使肝素失去抗凝活性。
(2)鱼精蛋白只能部分中和LMWH,且无法中和磺达肝癸钠。
(3)推荐采用血液肝素含量监测装置(HePCOn-HMS系统)或根据肝素剂量反应曲线进行个体化调整的鱼精蛋白-肝素剂量方案。
(4)选择鱼精蛋白与肝素的质量比例在1 ： 1以下的小剂量鱼精蛋白方案止血效果较好。
2、维生素K抑制剂类抗凝药物拮抗剂-维生素K的选择和使用(1)小剂量给予维生素K (Img)皮下注射与静脉注射均难以快速有效纠正INR值，需要更高剂量才能够快速、完全逆转华法林(VKA) 的抗凝作用。
推荐选择大剂量维生素K (中位剂量15mg,四分位间距: 10-50mg)逆转VKA过量。
(2)有研究显示：对于门诊INR>10的未出血患者，小剂量口服维生素K (2mg)同时停用VKA,能够安全有效地逆转VKA引起的凝血障碍。
另外一项研究发现：口服维生素K (IOmg)可安全、有效地部分逆转过量VKA引起的INR升高(5<INR<10)o(3)对于服用VKA严重出血的患者，停药的同时给予肌注或静脉缓慢注射(临床用药评价公众号提示：静脉注射可能会不耐受)维生素K(2.5-10mg),可逆转VKA过量，降低出血事件发生率。
3、抗凝药物非特异性拮抗剂-凝血酶原复合物(PCC)选择和使用(1)凝血酶原复合物单独应用或联合维生素K,能够逆转维生素K 抑制剂类抗凝药物的抗凝作用以及相关性出血。
(2)一项系统评价研究结果显示：PCC尤其是4-凝血酶原复合物能够逆转维生素K抑制剂相关的INR升高，且优于新鲜血浆。
(3)PCC根据初始INR值和体重进行个体化剂量调整(若2WIN R <4,剂量为25U∕kg;若 4WINRV6,剂量为35U∕kg;若 IN R >6, 剂量为50U∕kg,若患者体重>100kg,按照IOokg进行计算)，或联合不同剂量维生素K方案(5-10mg),能够有效快速逆转维生素K抑制剂类口服抗凝药物引起的出血，恢复INR值至正常水平。
拮抗剂方案优缺点
拮抗剂方案优缺点拮抗剂方案优缺点拮抗剂方案是一种常用的治疗方法，在医学领域被广泛应用。
它通过抑制或阻断特定的生物过程来达到治疗的目的。
然而，拮抗剂方案也存在一些优缺点，本文将对其进行详细分析。
优点1. 高效性：拮抗剂方案常常能够迅速地抑制疾病的发展，并显著减轻患者的症状。
这是因为拮抗剂能够直接与疾病的关键介质相互作用，从而改变生物过程的进程。
2. 高效性：拮抗剂方案通常能够准确地定位到特定的生物过程，从而针对性地治疗疾病。
相比于其他治疗方法，拮抗剂方案具有更高的选择性和特异性，并且对非目标生物过程的干扰较小。
3. 可逆性：与一些其他治疗方法相比，拮抗剂方案通常具有可逆性。
一旦停止使用拮抗剂，患者的生物过程通常会恢复正常。
这使得拮抗剂方案在控制疾病的同时，也能减轻潜在的不良影响。
4. 多样性：现代医学已经发展出多种不同类型的拮抗剂，包括竞争性和非竞争性拮抗剂，选择性和非选择性拮抗剂等。
这种多样性使得拮抗剂方案能够更好地适应不同类型和程度的疾病。
缺点1. 不可逆性：尽管大多数拮抗剂方案具有可逆性，但某些拮抗剂可能会引起不可逆的生物过程改变。
这可能导致长期的不良影响，甚至在停药后仍持续存在。
2. 副作用：拮抗剂方案可能会引起一系列的副作用。
这是因为拮抗剂与目标生物过程之外的其他生物分子也可能发生交互作用。
这些副作用可能包括恶心、头痛、皮疹等，甚至可能对患者的生活质量产生负面影响。
3. 耐药性：长期使用拮抗剂方案可能导致患者耐药性的产生。
这意味着拮抗剂对患者的生物过程的抑制效果会逐渐降低，从而减弱治疗效果。
耐药性的产生可能使原本有效的拮抗剂方案失效，并需要更换其他治疗方案。
4. 成本：拮抗剂方案通常需要大量的研发和生产成本。
研制一种新的拮抗剂可能需要大量的时间和资源，并且仍然存在失败的风险。
此外，一些拮抗剂可能会在市场上价格昂贵，给患者和医疗机构带来经济压力。
结论拮抗剂方案作为一种常见的治疗方法，在医学领域扮演着重要的角色。
拮抗剂方案成功率大吗
拮抗剂方案成功率大吗拮抗剂方案成功率大吗简介拮抗剂（Antagonist）是一种药物或化合物，能与特定受体结合并阻断其活性，从而起到调节生理或病理过程的作用。
拮抗剂方案是一种治疗疾病的方法，通过使用拮抗剂来干预人体内的生化过程以达到治疗目的。
本文将探讨拮抗剂方案的成功率，即拮抗剂治疗的有效性和可靠性，以及相关的影响因素。
拮抗剂方案的成功率拮抗剂方案的成功率是指拮抗剂治疗在疾病治愈或症状缓解方面的效果。
成功率的评估可以通过临床试验和医学研究来进行。
以下是一些常见的拮抗剂方案的成功率评估： 1. 临床试验临床试验是评估拮抗剂方案成功率的重要方法之一。
在临床试验中，疾病患者将接受特定剂量和时间的拮抗剂治疗，并进行定期的评估和检测。
通过观察患者的症状变化和医学指标的改善程度，可以评估拮抗剂方案的成功率。
2. Meta分析Meta分析是一种综合多个独立研究结果的方法。
通过汇总和分析多项研究的数据，可以评估拮抗剂方案的成功率，并提供更准确的结果。
3. 医学研究医学研究是评估拮抗剂方案成功率的另一种重要途径。
在医学研究中，研究人员通过观察和分析大量患者的数据，评估拮抗剂方案的疗效。
医学研究可以是回顾性的，也可以是前瞻性的，通过长期的观察和统计分析，可以提供有关拮抗剂方案成功率的信息。
影响拮抗剂方案成功率的因素拮抗剂方案的成功率可能受到多个因素的影响。
以下是一些常见的影响因素：1. 疾病类型和严重程度不同类型和严重程度的疾病对拮抗剂方案的成功率可能有不同的影响。
一些疾病可能对拮抗剂具有高度敏感性，从而提高了成功率，而其他疾病可能对拮抗剂不敏感或耐药，从而降低了成功率。
2. 拮抗剂选择和剂量拮抗剂的选择和剂量也是影响拮抗剂方案成功率的重要因素。
不同的拮抗剂可能具有不同的作用机制和效果，因此可能对不同的疾病产生不同的效果。
剂量的选择也可能影响拮抗剂的疗效，过低的剂量可能无法达到治疗效果，而过高的剂量可能导致不良反应。
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两种新型抗凝药拮抗剂前景良好
医脉通2014-01-06发表评论分享
在抗血小板药物方面，由于新型口服抗凝药（NOCA）尚无特异性拮抗剂，因此临床医生在用药上始终存在着后顾之忧。
近日有充分证据显示两种NOCA拮抗剂不但可以快速逆转NOCA抗凝效应，而且不会增加血栓栓塞等并发症的风险，展现了良好发展前景。
其中一种拮抗剂Andexanet（Portola制药研发）为无生物活性的Xa因子类似物，可逆转Xa因子抑制剂（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一种拮抗剂Fab为抗体片段（勃林格殷格翰研发），可特异性的拮抗达比加群。
Andexanet和Fab的相关研究结果已分别在第55届美国血液学会(ASH)年会和2013年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布。
瑞典Uppsala大学医学院的Lars Wallentin博士指出，对于严重出血的患者，任何新型抗凝药的拮抗剂都无能为力。
他表示，目前用于出血性疾病治疗的血液制品包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物和活化VII a因子，但关于其临床应用以及使用不当时是否增加血栓形成风险的相关资料却少之又少。
相比之下，特异性的抗凝药拮抗剂具备很多优势，通常被认为是逆转出血的最佳选择，如果患者符合相关适应证，那么用药后能够显著获益。
NOCA出血风险下降
Wallentin博士指出新型抗凝药的出血风险要低于华法林。
事实上即使没有特异性的拮抗剂，也无需太过担心新型抗凝药的出血风险，但拮抗剂在实际临床工作中还是有着用武之地的，比如需要紧急行外科手术治疗的患者。
Wallentin博士对于上述拮抗剂的临床应用持支持态度，但他表示该类药物的使用频率不会太高。
“我想这些NOCA拮抗剂大部分时候会被束之高阁，直到发生严重出血时才被取下用于临床，其实它更多的是为临床医生使用抗凝药提供一种心理保障；就好比在你乘机时，如果你知道机上备有降落伞，那么无疑是吃了颗定心丸。
”
Andexanet
相关研究数据来自健康志愿者参与的临床试验前期阶段，Wallentin博士指出下一步临床试验应纳入一定数量的出血患者，他认为对出血患者开展大规模临床试验可能有些不切合实际。
相较于安慰剂对照试验，非盲法试验的可行性更大。
上述试验方案的可行性正在等待
数量的出血患者，但已不将其作为必需数据。
关于后期试验部分，研究者正在同FDA商议，预计在2014年开展开展3期临床试验从而争取在2015年获批上市。
Fab
在11月召开的AHA会议上公布的达比加群抗体Fab的相关数据主要来自一项临床试验的前期阶段，这是首个关于等分子剂量Fab拮抗达比加群抗凝作用的人体试验。
勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Fab对于达比加群具有极强的亲和性，但由于Fab缺乏Fc受体因此不会激活免疫系统，它的优势还包括无毒性脱靶效应，并不增加血栓形成的风险，半衰期短于完整的单克隆抗体（数小时VS数天），从而能使抗凝系统功能尽快恢复。
静脉给药即可快速起效。
试验共纳入145名健康志愿者，均为男性。
第一阶段，受试者接受Fab单一静脉给药，剂量从8g起递增，第二阶段，在给予达比加群（剂量为220mg，一天2次，连续4天）之后静脉注射Fab（剂量包括1、2和4 g，注射在5分钟内完成）。
考虑到健康志愿者肾功情况良好，因此为了达到相同的高血药浓度，房颤患者达比加群的给药剂量也相应增加。
接受Fab和安慰剂的受试者分别有9例和3例，在试验期间每人接受3次血药浓度的检测。
结果显示，所有试验剂量的Fab均较为安全且耐受性良好，游离达比加群的药代动力学检测提示，Fab在注射之后迅速和达比加群结合并拮抗其抗凝效应。
Fab注射后5分钟左右，达比加群所致的凝血时间延长即可降至基线水平，所有凝血试验相关指标均与之一致。
随Fab给药剂量的增加，表现为剂量依赖性拮抗作用。
注射1g Fab后，完全拮抗效应可持续30分钟；注射2g Fab后，9名受试者中有7
人的完全拮抗效应能够持续维持；当Fab剂量达到4g时，所有患者的完全拮抗效应均可持续维持。
上述受试者的凝血酶原时间这一敏感性最高的凝血指标可从基线水平14倍以上降至不到2倍。
Glund称Fab的半衰期为14至17个小时，凝血相关指标可在24小时内恢复至基线水平。
增加药物剂量之后，无需继续给药，仅单药注射5分钟即可达到完全拮抗；分别在Fab注射的初始阶段和注射结束后的15分钟时检测内源性凝血酶活力以评估其促凝效应，结果显示该指标无明显变化，这提示Fab无促凝效应。
安全性方面的相关数据显示，无药物相关的不良事件以及免疫反应的发生。
编译自：Sue Hughes.Promising Data on Antidotes to New Anticoagulants.medscape. December 20, 2013.
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