两种新型抗凝药拮抗剂前景良好

两种新型抗凝药拮抗剂前景良好

医脉通2014-01-06发表评论分享

在抗血小板药物方面，由于新型口服抗凝药（NOCA）尚无特异性拮抗剂，因此临床医生在用药上始终存在着后顾之忧。近日有充分证据显示两种NOCA拮抗剂不但可以快速逆转NOCA抗凝效应，而且不会增加血栓栓塞等并发症的风险，展现了良好发展前景。

其中一种拮抗剂Andexanet（Portola制药研发）为无生物活性的Xa因子类似物，可逆转Xa因子抑制剂（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一种拮抗剂Fab为抗体片段（勃林格殷格翰研发），可特异性的拮抗达比加群。Andexanet和Fab的相关研究结果已分别在第55届美国血液学会(ASH)年会和2013年美国心脏协会（AHA）科学年会上公布。

瑞典Uppsala大学医学院的Lars Wallentin博士指出，对于严重出血的患者，任何新型抗凝药的拮抗剂都无能为力。他表示，目前用于出血性疾病治疗的血液制品包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物和活化VII a因子，但关于其临床应用以及使用不当时是否增加血栓形成风险的相关资料却少之又少。

相比之下，特异性的抗凝药拮抗剂具备很多优势，通常被认为是逆转出血的最佳选择，如果患者符合相关适应证，那么用药后能够显著获益。

NOCA出血风险下降

Wallentin博士指出新型抗凝药的出血风险要低于华法林。事实上即使没有特异性的拮抗剂，也无需太过担心新型抗凝药的出血风险，但拮抗剂在实际临床工作中还是有着用武之地的，比如需要紧急行外科手术治疗的患者。

Wallentin博士对于上述拮抗剂的临床应用持支持态度，但他表示该类药物的使用频率不会太高。“我想这些NOCA拮抗剂大部分时候会被束之高阁，直到发生严重出血时才被取下用于临床，其实它更多的是为临床医生使用抗凝药提供一种心理保障；就好比在你乘机时，如果你知道机上备有降落伞，那么无疑是吃了颗定心丸。”

Andexanet

相关研究数据来自健康志愿者参与的临床试验前期阶段，Wallentin博士指出下一步临床试验应纳入一定数量的出血患者，他认为对出血患者开展大规模临床试验可能有些不切合实际。相较于安慰剂对照试验，非盲法试验的可行性更大。上述试验方案的可行性正在等待

数量的出血患者，但已不将其作为必需数据。关于后期试验部分，研究者正在同FDA商议，预计在2014年开展开展3期临床试验从而争取在2015年获批上市。

Fab

在11月召开的AHA会议上公布的达比加群抗体Fab的相关数据主要来自一项临床试验的前期阶段，这是首个关于等分子剂量Fab拮抗达比加群抗凝作用的人体试验。

勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采访中称，Fab对于达比加群具有极强的亲和性，但由于Fab缺乏Fc受体因此不会激活免疫系统，它的优势还包括无毒性脱靶效应，并不增加血栓形成的风险，半衰期短于完整的单克隆抗体（数小时VS数天），从而能使抗凝系统功能尽快恢复。静脉给药即可快速起效。

试验共纳入145名健康志愿者，均为男性。第一阶段，受试者接受Fab单一静脉给药，剂量从8g起递增，第二阶段，在给予达比加群（剂量为220mg，一天2次，连续4天）之后静脉注射Fab（剂量包括1、2和4 g，注射在5分钟内完成）。考虑到健康志愿者肾功情况良好，因此为了达到相同的高血药浓度，房颤患者达比加群的给药剂量也相应增加。接受Fab和安慰剂的受试者分别有9例和3例，在试验期间每人接受3次血药浓度的检测。

结果显示，所有试验剂量的Fab均较为安全且耐受性良好，游离达比加群的药代动力学检测提示，Fab在注射之后迅速和达比加群结合并拮抗其抗凝效应。Fab注射后5分钟左右，达比加群所致的凝血时间延长即可降至基线水平，所有凝血试验相关指标均与之一致。随Fab给药剂量的增加，表现为剂量依赖性拮抗作用。

注射1g Fab后，完全拮抗效应可持续30分钟；注射2g Fab后，9名受试者中有7

人的完全拮抗效应能够持续维持；当Fab剂量达到4g时，所有患者的完全拮抗效应均可持续维持。上述受试者的凝血酶原时间这一敏感性最高的凝血指标可从基线水平14倍以上降至不到2倍。

Glund称Fab的半衰期为14至17个小时，凝血相关指标可在24小时内恢复至基线水平。增加药物剂量之后，无需继续给药，仅单药注射5分钟即可达到完全拮抗；分别在Fab注射的初始阶段和注射结束后的15分钟时检测内源性凝血酶活力以评估其促凝效应，结果显示该指标无明显变化，这提示Fab无促凝效应。安全性方面的相关数据显示，无药物相关的不良事件以及免疫反应的发生。

编译自：Sue Hughes.Promising Data on Antidotes to New Anticoagulants.medscape. December 20, 2013.

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