抗心律失常药

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K+ K+ K+ K+ 静息膜电位(resting membrane potential) K+ K+ K+ K+ K+ + Cl- Cl- Cl- Na+ Na+ Na+ Na+ 外 A K + Cl Na +++++++++++++++++++
K+ - A-- - - - - - - - - - - - - - - - - - A - 内 A- A- A- A- A- A- AA- A A K+K+K+ Cl- Na+ A AA A
三、膜反应性(membrane responsiveness)和传导速度
膜反应性:不同的膜电位受到刺激后所诱发的0期上 升最大速度Vmax水平之间的关系,反映传导速度。 膜电位与传导速度的关系
膜反应 膜电位 0相Vmax AP振幅 传导V


大-负值大
小-负值小






药物降低膜反应性——减慢传导速度
自律细胞的自律性
自律细胞4相不稳定→自动缓慢去极化。
自律细胞4相复极完 毕所达到的最大膜 电位:最大舒张期 电位(MDP)
SA/AV结 自律 细胞 非自律 细胞
正常心肌电生理
一、心肌细胞膜电位
静息电位(RP)极化:膜内较膜外负 90mv(心室肌、蒲氏纤维) 动作电位 (action potential, AP)先除极后复极 0相(快速除极)——Na+内流
迟后除极
的去极,易引起期前兴奋。触发活动(triggered activity)
早后除极
(二)冲动传导异常
(1)单向传导阻滞:心肌某一部分不应期异常延长, 使与邻近细胞不应期不一致,或由病变引起传导递减。
(2)折返激动:冲动经传导通路折回原处而反复运行, 引起心律失常。单次折返:期前收缩→早博。 单向阻滞的 连续折返:心动过速,扑动或颤动。
0
ERP
4
R
Q S
T 相应心电图 Q-T↓
APD
ERP/APD比值
利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD 比值的影响
临床应用
室性心律失常。(房性无效) 急性心肌梗塞伴发的室性心律失常的首选药。
体内过程
首关效应明显口服无效。静注维持10~20 min,需静滴 给药后5~7h达稳态血药浓度。高效、快效、短效、安全
→加快传导→消除折返
②心肌梗死区能减慢传导→消除折返
高浓度时或细胞外高K+减慢传导
3、ERP相对延长
20 0 -20 -40 -60 -80 -100
1
2
动作电位时相
3
1、选择性促进心室内浦氏纤维4 相K+外流↑,4相坡度↓ →自律性↓ 2、相对延长ERP 3相K+外流↑, 复极加快,APD缩短,ERP缩短, 但缩短APD>ERP,所以相对延长 ERP,期前兴奋↓ 3、改善病区传导 3相 K+外流↑→膜电位负值↑→0 相去极速率↑→传导↑→消除单 向阻滞→消除折返 高浓度⊙Na+内流→0相去极速率 ↓→传导↓→单向阻滞变双向阻 滞→消除折返
为中毒,应减量
6.奎尼丁晕厥或猝死:引起严重心动过速型心律失常 →晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞 →众多异位节律点发放冲动所致 处理:人工呼吸,胸外心脏挤压、电击除颤、 异丙肾上腺素、乳酸钠
注意


用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心甙 苯巴比妥可↓奎尼丁作用

奎尼丁与其他血管舒张药合用可致BP↓↓↓
(二)ⅠB类药物:利多卡因、苯妥因钠、美西律
电生理特点:1、轻度阻Na+ 内流,促K+外流 2、相对延长ERP 3、浦氏纤维对其敏感→只对室 性心律失常有效 (窄谱)
利多卡因(Lidocaine) 药理作用
1、降低自律性(↓4相坡度,↓浦氏纤维自律性) 2、改善传导性:①细胞外K+低时促K+外流致超极化
二、快反应细胞
心房肌、心室肌、蒲氏纤维
膜电位 大(-80~ -95 mV) 0相 快Na+内流为主 去极快 传导 快 (0.4~4.0 m/s) 4相 Na+内流 K+外流
慢反应细胞
窦房结、房室结、病变心肌
小( -50~ -70 mV) 慢Ca++内流 去极慢 慢 (0.02~0.05 m/s) Ca++内流 K+外流
心肌动作电位及离子转运
mv
+30 0 0相: 大量Na+ 内流
1相:Ito K+短暂外流 2相: Ik
K+外流,Ca++、 Na+内流
3相: Ik 大量K+外流 APD
-70
-90 4相 4相:Na+-K+ ATPase
动作电位时程(action potential duration, APD): 0~3相,主要受K+外流速度的影响,膜电位恢复所需时间
不良反应 1 CNS:思睡,头痛,视物模糊,抽搐,
呼吸抑制。 2 大剂量:Bp↓,窦性停博。 3 II、III房室传导阻滞禁用
苯妥英钠(Phenytoin Sodium)
作用特点:1. 对心肌作用类似lidocaine
细胞膜
-90 mv
K+
2. 与强心苷竞争Na+-K+ATP酶,使强 心苷从酶中脱下,恢复酶的活性,抑制 强心苷中毒所致的迟后除极及触发活动 Na+ (对抗强心苷中毒所致Arr) 3. 肝药酶诱导剂,加速强心苷的代谢
APD
C ERP/APD 比值
奎尼丁对心肌动作电位、心电图及ERP/APD 比值的影响
体内过程
口服F为70%~80%,30 min出现作用,2~3h作用最强 血浆蛋白结合率为80% 心肌浓度=10血药浓度

肝脏代谢,活性物(三羟奎尼丁) 酸性尿中排泄↑
临床应用 广谱,各种快速型心律失常
Ⅲ、延长APD药: 乙胺碘呋酮(胺碘酮)
Increased APD drugs
amiodarone
Ⅳ、阻Ca2+内流药:维拉帕米(戊脉安) Calcium channel blockers (异博定)
verapamil
一、Ⅰ类药——钠通道阻断药
(一)ⅠA类药物:中度抑制Na+内流 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
三种因素决定自律性高低: 1. 4相舒张期自动去极化的速度(即4相坡度) 2. 最大舒张电位(MDP)的大小 3. 阈电位(TP)水平的高低
▲4相坡度↑(变陡) MDP变小(负值减少) TP水平下移(负值增大)
自律性升高
TP1 TP2
二、心律失常发生的机制
(一)冲动形成异常

自律性↑或异常: 交感神经功能亢进:窦房结起搏点冲动发放加速—
单向 阻滞 1 2 消除(利多 卡因、苯妥 1 因钠)
2
1
2
正常冲动传导
单向阻滞 和折返
2
双向阻滞 (奎尼丁) 1
抗心律失常药物的作用机理
1、 降低自律性
4相 Na+内流↓ Ca+内流↓ K+外流↑ 3相 K+外流↑而MDP↑ 4相坡度变平 上移阈电位(阻Na+通道)
2、减少后去极与触发活动
3、消除折返 (一)改变传导性:
第四章 心血管系统药理
第一节 抗心律失常药

正常心律:窦性心律 (频率:60~100次/分)
规则(每2个心动周期间隔时间均等)
P
T
P
P
P
P
P
QRS
心律失常arrhythmia:
异于正常——过快或过慢或不规则 (心肌兴奋冲动形成异常和/冲动传导异常)
心律失常分类
缓慢型:窦性心动过缓, 房室传导阻滞;异丙肾上腺 素或阿托品治疗 快速型: 房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房 扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室颤
四、不应期refractory period与兴奋性
1 20 0 -20 -40 2 3 ARP ERP
绝对不应期ARP:
0相— -55mv,复极化初始 阶段,心肌细胞对任何刺 激都不引起反应。
0
有效不应期ERP:
0相— -60mv,膜电位复极 至-60mV时,强刺激可使 膜局部去极化,但不能传 播为全面去极化的AP。 相对不应期RRP:过了 有效不应期,强刺激可产 生动作电位。此期内,期 前激动所引起的收缩称过 早搏动。
三、抗心律失常药物的分类
Ⅰ、阻Na+内流药:根据阻滞钠通道情况又分 Sodium channel blockers -IA奎尼丁quinidine -IB利多卡因lidocaine -IC普罗帕酮propafenone Ⅱ、β -受体阻滞药:心得安(普萘洛尔)
-blockers
proቤተ መጻሕፍቲ ባይዱranolol
窦性心动过速
窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑:异位起搏点冲
动的形成 —早搏
非自律细胞:心房肌,心室肌缺血缺氧:
静息电位﹤-60mV时,亦能出现自律性异常
后去极(afterdepolarization):在0相去极化以后发生
后去极 发生时间 早后去极 4相之前 迟后去极 4相 机制 处理 Ca2+内流↑ 抑Ca2+内流 Ca2+内流↑ 抑Ca2+、 → Na+短暂内流 Na+内流 后去极特点:频率快、振幅较小、振荡性波动,膜电 位不稳定,易致异常冲动发放:触发活动
治疗房颤时与地高辛合用,防止心室率加快
不良反应
发生率:1/3,安全范围窄 1. 栓塞:窦性复律,收缩力↑心房附壁栓子脱落 2. 金鸡钠反应:胃肠、CNS反应(耳鸣、听力↓,
视力模糊、晕厥等)
3. 低血压(阻断受体) 4. 其他:药热,血小板↓,易引起地高辛中毒 5. 房室及室内传导阻滞 治疗浓度:心室内传导减慢,QRS波延长>50%,


禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒和过敏 病人。 慎用于心衰及低血压
其它IA类药物
普鲁卡因胺(Procainamide)
【药理作用】:1 对心脏的直接作用与奎相似但弱
2 仅有微弱的抗胆碱作用;3 不阻断受体 【应用】: 1 房扑、房颤: 疗效不如奎尼丁 2 对室性心动过速: 疗效优于奎尼丁 静脉注射或滴注用于抢救危急病例。 【不良反应】肝脏中的代谢成分N-乙酰普鲁卡因胺(NAPA) 仍有活性,过多NAPA易引起Tdp。久用引起“ 红 斑狼疮样反应”,故用药以不超过1月为宜。
普通细胞(非自律性细胞,工作细胞), 心肌细 包括心房肌和心室肌。 胞分类 分化的心肌细胞(自律细胞),包括窦房结、 房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维
心肌细胞动作电位 (action potential, AP) mv
+30 0
去 极
-70
-90
复 极
离子通道开放,阳离子内流——去极 阳离子外流——复极
-60
-80
RRP -100 APD
各时相离子(K+、Na+、Ca+ )的变化与心肌的自律性、传 导性、心肌收缩力、有效不应期(ERP)及动作电位时程 (APD)的关系: 0相 Na+内流↑ 0相去极速率↑ 传导↑ 2相 Ca2+内流↑ 心肌收缩力↑ 3相 K+外流↓ 复极减慢 APD↑ ERP↑ MDP↓ 4相 Na+内流↑ 4相坡度(斜率) 自律性↑ 4相 Ca2+内流↑ 4相 K+外流↓
①加快传导而消除单向阻滞:0相Na+的内流↑,↑膜反应性
Lidocaine,Phenytoin sodium
②减慢传导而使单向阻滞 0相Na+的内流↓,↓膜反应性
变成双向阻滞 Quinidine
(二)改变ERP及APD: 1)延长ERP及APD(但延长ERP更显著) APD↑ 3相K+的外流↓ 复极减慢 ERP↑ 2)缩短ERP及APD(但缩短APD更显著) APD↓ 3相K+的外流↑ 复极加快 ERP↓ 但↓APD >↓ERP所以相对延长ERP 3)或使ERP的长短趋向均一
二、间接抗胆碱作用
心房肌ERP ↑:利于治疗房颤房扑 房室传导↑室率↑:先用强心苷对抗
三、间接抗受体作用:血管扩张,血压下降
20 0 -20
1
2
A 动作电位时相 3
降低膜反应性 延长ERP、APD
-40
-60 -80 -100
0
ERP
4
延长Q-T间期
QRS波加宽
R
Q S
T B 相应的心电图
:给药前 :给药后
奎尼丁(Guinidine)
本品为金鸡钠树皮的生物碱,是奎宁的右旋体
奎尼丁药理作用
一、直接作用
治疗量:抑4相Na+、Ca+内流,↓自律性。
1、降低自律性
2、减慢传导
对正常窦房结: 自律性影响不明显; 窦房结功能不全时: 明显抑制自律性。
抑制快钠通道—Na+内流↓—AP振幅↓—0相去极V↓ —传导↓—单向阻滞变为双向阻滞—消除折返 3、延长ERP 抑3相K+外流:↑APD;抑Na+内流: ↑ ERP ↑ERP>↑APD→消除折返 4、减弱心肌收缩力:↓2相Ca2+内流
1相(快速复极初期)——K+ 短暂外流
2相(缓慢复极)——Ca2+、Na+(少量)内流, K+外流 3相(快速复极末期)——K+外流 自律细胞—— 4相坡度(斜率) 4相(静息期) 最大舒张期电位(MDP) 非自律细胞——静息电位 Na+外流,K+内流 离子通道 Na+ 、Ca2+ 、K +通道 恢复原来极化状态
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