毒理学基础、发展史和趋势
药物毒理学的基本原理和技术
药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
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毒理学历史与发展展望
毒理学历史与发展展望（一）毒理学的起源与发展毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。
说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。
说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。
毒理学的发展历程可简要概括如下。
公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。
神农尝百草，一日而遇七十毒公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药着作的基础，有很多毒物及解毒的记载。
公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的着作中记载了700多种毒物和药物。
公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。
公元前370-286年，Theophrastus所着的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。
公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。
公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。
公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒剂》是当时重要的毒理学着作。
公元1250-1316年，Petrus所着的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。
公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（the dose makes the poison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。
《毒理学基础》讲义
一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除
二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细《胞毒理内学基结础》合讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
1 终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。
2 终毒物的分类（4类）
亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物
《毒理学基础》讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
▪ 二、免疫应答过程及其病理反应 ▪ 1.免疫应答3阶段：
a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 ▪ 2.免疫应答的病理反应： a超敏反应 b自身免疫反应
《毒理学基础》讲义
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 对血小板功能的影响 ▪ 对凝血功能的影响
a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血
《毒理学基础》讲义
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 一、免疫系统的组成及其功能 1.组成： a 免疫器官及组织 :中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
《毒理学基础》讲义
1-3-药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
毒理学发展趋势及有关进展
我国毒理学的将来
毒理学与人民的日常生活、环境保护、经济的持续发 展和人们的健康密切相关。毒理学在揭示外源化学物对人 类和环境生态的潜在危害, 从而在预防和控制这类危害中 起着重要作用, 它必将得到更迅速的发展。毒理学首先应 更紧密地为经济建设服务。因此, 对化学物和健康相关产 品的毒性鉴定或它们的健康安全评价, 仍将是毒理学的重 要工作内容。毒理学工作者在药物、农药、食品、饲料、 添加剂、日用化学品、业化学品等开发研究中, 根据定量 构- 效关系的知识结合体外毒性测试, 可以提供更有效、 更安全、低残留的化学结构, 及早介入外源化学物对生物 体危害的预防控制。
我国食品毒理学的发展
人类最早对毒理学的认识,主要是一些动植物中的天然 毒素以及有毒的矿物质,如蛇毒、毒芹、乌头属植物、铅和 砷等, 对自然界中存在的有毒物质的认识可以追溯至5 000 年前, 当神农尝百草时就已开始区分食物、药物与毒物。公 元前以长生为目的炼丹术, 对有毒物质就有描述。明朝时代 《天公开物》一书中不仅描述了有毒物质, 而且提出了一些 预防生产过程中的中毒防护措施。明代《本草纲目》可视为 世界上第一部药物学与毒理学的专著。 但我国毒理学一直停滞不前, 解放后50 年代现代毒理 学。早期的代表性工作是60 年代初开始从事农药残留量标 准及水果保鲜的工作。70 年代末, 80 年代初举办了两届食 品毒理学习班, 为各省、市防疫部门和高等院校培养了一大 批食品毒理学工作者, 在短时间内形成了一支庞大的食品毒 理学队伍, 为我国食品毒理学的发展与研究打下了良好的基 础。在此期间我国对农药残留量进行了一系列的毒理安全性 试验, 为制定农药标准提供了重要依据。
我国食品毒理学的进展
食品毒理学经历了由宏观到微观、整体细胞到分子、从分析 到综合、又至整体和群体、试验到理论、理论到实践的发展过程。 当今的食品毒理学是诸多学科的交叉,涉及广泛的学科领域,且相 互渗透。所以,当今食品毒理学的发展已与生命科学(如生物化学、 生物物理学、遗传学和分子生物学)的发展紧密相连。生命科学 领域中新的理论和研究手段日益渗透到食品毒理学科,故而外源 化学物中毒与危害的机理研究已进入分子水平。 外源化学物与酶、受体等的结合还可能导致生命细胞信息传 递的改变,这对解释化学物的作用机理以及化学物危害是极为重 要的。一些新发展的技术如基因重组、克隆技术、核酸杂交技术、 PCR 技术、DNA 测序技术和一系列突变检测技术,近年来发展的 荧光原位杂交技术、流式细胞技术、单细胞凝胶电泳、以及转基 因动物等广泛用于环境致癌物引起的DNA 损伤、基因突变、加合 物的形成、与抑癌基因的检测等已广泛应用于我国的各项食品毒 理学研究。 此外, 食品毒理学工作者对类黄酮、番茄红素、共轭亚油酸、 核酸等物质也进行了深入的研究。目前正围绕国际毒理学研究热 点,进行研究和探索,如二英类物质,杂环胺、氯丙醇,转基因食品 的安全性等问题。
药物毒理学发展展望
药物毒理学发展展望引言药物毒理学是研究药物对生物体产生的有害效应的科学，它在药物研发、安全性评价和临床应用中起着重要的作用。
随着科学技术的不断进步和对健康安全的要求日益提高，药物毒理学也在不断发展。
本文将探讨药物毒理学的发展现状以及未来的展望。
1. 药物毒理学的基本概念药物毒理学是研究药物对生物体产生有害效应的科学。
它主要涉及以下几个方面：- 药物吸收、分布、代谢和排泄过程中可能引起的有害反应； - 药物与靶标分子结合而引起的不良效应； - 药物与细胞信号通路相互作用导致细胞功能异常； - 药物与遗传因素相互作用导致个体差异。
2. 药物毒理学发展历程2.1 早期阶段早期阶段，药物毒理学主要依靠动物实验和临床观察来评估药物的安全性。
这种方法存在着一定的局限性，如动物模型与人类的差异、实验条件的复杂性等。
2.2 现代药物毒理学随着分子生物学、基因组学和生物信息学等新技术的发展，现代药物毒理学得到了快速发展。
研究者可以通过分析药物与细胞、基因和蛋白质等之间的相互作用，更准确地评估药物的毒理风险。
2.3 新技术在药物毒理学中的应用•基因组学：通过对基因表达谱进行分析，可以揭示药物与细胞之间相互作用的机制，进而预测可能产生的毒性反应。
•蛋白质组学：研究药物对蛋白质结构和功能的影响，有助于了解药物与靶标蛋白之间的相互作用。
•组织工程学：利用体外培养技术构建人体组织模型，可以更好地模拟人体内部环境，提高毒性评估结果的可靠性。
•计算机模拟：通过建立药物与靶标之间的分子模型，可以预测药物的活性和毒性，加速药物研发过程。
3. 药物毒理学的挑战与机遇3.1 挑战•多种因素交互作用：药物毒理学受到多种因素的影响，如个体差异、环境因素等。
如何综合考虑这些因素对药物毒性的影响，仍然是一个挑战。
•数据处理和分析：随着技术的进步，产生了大量的数据。
如何高效地处理和分析这些数据，提取有用信息，对研究者提出了更高要求。
3.2 机遇•大数据和人工智能：利用大数据和人工智能技术，在海量数据中发现规律和趋势，对药物毒理学研究具有重要意义。
毒理学基础、发展史和趋势
六. 从危险度评定到危险度管理 在“管理毒理学”中介绍。
七、发展趋势
㈠ 多学科渗透 ㈡ 新技术的应用 ㈢ 热点问题
1.毒作用机制 2.低水平接触的生物效应 3.生物标志物 4.毒物的混合接触效应
解放前：无
解放后：50年代，借鉴前苏联卫生容许限量标 准，我国 颁布“外源化学物的卫生限量标准 （GB），以后又相继颁布一些.
第二节 毒理学的发展史
我国毒理学的发展
法律法规方面
环境保护法、食品卫生法、新药药理、毒理研 究的技术要求、食品安全性毒理学评价程序、 农药登记毒理学测试方法、化妆品安全性评价 程序和方法、化学农药环境安全评价试验准则、 化学品测试准则。
第二节 毒理学的发展史
从对人或实验动物损伤部位及系统角度：呼吸毒理学、 肝脏毒理学、肾脏毒理学、心血管毒理学、皮肤毒理学、 血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理 学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、遗传毒理学。。。
从中毒机理研究发展角度：生化毒理学（含毒物动力 学）、膜毒理学、受体毒理学、量子毒理学、随研究的 深入，还将有新的分支学科
第二节、毒理学的发展史
此后，资本主义工业生产发展 工人劳动环境恶化、职业中毒发生、学者研 究、促进毒理学发展
现代毒理学：西班牙人Orfila，提出毒理学 的定义；化学+生物学；归纳总结，1815年 论著问世。以后Magendie,Bernard,
Lewin, Kobert著作问世；后两人编著毒理学教 科书; 19末20初，这些著作的出版，标志着毒理学已 形成了一门独立的科学。
应用,分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理 学…… 3. 研究对象和学科领域不断分化：药物、食 品、临床、法医、环境…… 4. 研究不同毒物：农药、金属、有机溶 剂……
毒理学历史与发展展望
毒理学历史与发展展望（一）毒理学的起源与发展毒理学可以说是一门既古老而又年轻的学科。
说其古老是由于它的起源非常久远，在古代中国及古埃及、古希腊、古罗马和印度等国古代医药文献中都有对毒物和中毒的文献记载，毒物“toxic”一词就源于希腊文字“toxikon”。
说其年轻是由于毒理学（toxicology）作为一门学科发展才开始于20世纪初，属于新兴边缘学科。
毒理学的发展历程可简要概括如下。
公元前2735年，中国神农氏的“本草”中已记载了365种药用植物和265种毒药物以及一些毒物的相应解毒剂。
神农尝百草，一日而遇七十毒公元前2650年，中国的《皇帝内经》被认为是大多数中医药著作的基础，有很多毒物及解毒的记载。
公元前1553-1500年，古埃及人的有关毒物与解毒的著作中记载了700多种毒物和药物。
公元前580-498年，Pathagoras研究了金属对机体的毒性效应，提出了中毒的因果关系，对早期毒理学作出了重要贡献。
公元前370-286年，Theophrastus所著的《理论植物学》和《植物学史》被视为是重要的医用植物学和毒理学教材。
公元前120-63年，Mithridates是系统研究毒物对人体作用的第一人，被认为是临床毒理学的创始人。
公元前40-90年，Dioscorides首先发现和研究了汞的毒性，并对毒物进行了分类，对毒理学作出了重要贡献。
公元1135-1204年，Mainodides的《毒物及解毒剂》是当时重要的毒理学著作。
公元1250-1316年，Petrus所著的“关于中毒”的书介绍了已知毒物的中毒与治疗方法，这本书在当时广为流传，在毒理学史上产生了重要影响。
公元1493-1541年，Paracelsus是中世纪文艺复兴时期医学史和毒理学史上的一个重要人物，他指出：所有物质都是毒物，没有绝对的非毒物，剂量决定一种物质是不是毒物（the dose makes the poison），他还确立了剂量-反应关系这一重要的毒理学概念，被认为是毒理学发展史上的重要里程碑。
现代毒理学基础与进展
现代毒理学基础与进展
现代毒理学是研究化学物质或物理因素对生物体产生不良影响的科学。
它旨在了解毒物对生物体的作用机制、毒性发生机制以及预防和治疗相关疾病的方法。
现代毒理学的基础包括对毒物在生物体内的代谢和转化过程的研究。
研究发现，毒物在体内通过吸收、分布、代谢和排泄等过程进行转化，并对生物体的组织和器官产生毒性影响。
了解这些过程可以帮助科学家预测毒物的吸收和代谢途径，以及可能产生的毒性效应。
进展方面，现代毒理学还包括生物监测、分子生物学技术的应用，特别是基因组学和蛋白质组学的发展。
通过分析基因表达和蛋白质组的变化，研究人员可以探索毒物对细胞和组织的影响，从而更好地了解毒物的毒性机制。
此外，现代毒理学也关注环境污染对生物体健康的影响。
研究人员通过对环境污染物的检测和评估，以及对生物体毒性效应的研究，可以帮助制定环境保护政策和措施，预防和减少环境污染对人类和生态系统的损害。
总之，现代毒理学是一个多学科综合的领域，通过研究毒物的作用机制和影响，以及相关预防和治疗方法，为保护人类健康和环境提供科学依据。
公共基础知识卫生毒理学基础知识概述
《卫生毒理学基础知识综合性概述》一、引言卫生毒理学是一门研究外源化学、物理和生物因素对生物体的损害作用及其机制，以及预防和控制措施的学科。
它涉及多个领域，包括生物学、化学、医学、环境科学等，对于保障人类健康和环境安全具有重要意义。
本文将从基本概念、核心理论、发展历程、重要实践以及未来趋势等方面对卫生毒理学基础知识进行全面的阐述与分析。
二、基本概念1. 毒理学毒理学是研究外源化学物对生物体的损害作用及其机制的科学。
它包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸性、致突变性等方面的研究。
2. 卫生毒理学卫生毒理学是毒理学的一个分支，主要研究外源化学物对人体的损害作用及其机制，以及预防和控制措施。
它关注的是与人类健康相关的毒理学问题，如食品毒理学、环境毒理学、职业毒理学等。
3. 外源化学物外源化学物是指存在于人类生活环境中，可能通过各种途径进入人体，并对人体健康产生不良影响的化学物质。
包括农药、工业化学品、药品、食品添加剂等。
4. 毒性毒性是指外源化学物对生物体的损害能力。
毒性的大小通常用剂量-反应关系来表示，即外源化学物的剂量与生物体产生的反应之间的关系。
5. 剂量-反应关系剂量-反应关系是指外源化学物的剂量与生物体产生的反应之间的关系。
通常分为线性剂量-反应关系和非线性剂量-反应关系两种类型。
三、核心理论1. 毒物代谢动力学毒物代谢动力学是研究外源化学物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程及其规律的学科。
它可以帮助我们了解外源化学物在体内的动态变化，以及影响其毒性的因素。
2. 毒物效应动力学毒物效应动力学是研究外源化学物对生物体的损害作用及其机制的学科。
它可以帮助我们了解外源化学物的毒性作用机制，以及如何预防和控制其毒性。
3. 剂量-反应关系理论剂量-反应关系理论是毒理学的核心理论之一，它描述了外源化学物的剂量与生物体产生的反应之间的关系。
剂量-反应关系可以分为线性剂量-反应关系和非线性剂量-反应关系两种类型。
2023年关于毒理学基础知识解读
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
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毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
环境毒理学(Environmental Toxicology) 环境污染物---人群、动物
工业品（农药、溶剂） 对人 对鱼、鸟、蚕、动物和植物
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机制毒理学 (Mechanistic Toxicology)
研究外源物/因素产生毒性作用的细胞、生化与分子机理 危险度评定：
证实与人类相关的实验动物中所观察到得损害作用 如有机磷—大鼠、昆虫
验证与人类无关的发生于实验动物的有害效应
如糖精—大鼠膀胱癌-人没有（膀胱中达不到那样的浓度）
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40年代：BAL
解磷定 硝酸盐与硫代硫酸钠—氰化物
50年代：
美国 Lehman 《食品、药品和化妆品中化学物质的安全性评价》 60年代：沙西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（“反应
停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为 广泛。1961年10月，在西德妇产科学术会议上报告了沙利度胺引起 的海豹型畸胎，总结了从1956～1961年五年间畸形胎儿6000～8000 个。这就是震惊世界的反应停事件，它给人们敲响了必须重视药品 安全性的警钟。
职业毒理学(Occupational Toxicology) 生产环境中的原料、中间产品、产品与污染物—人
*生态毒理学（ecotocoxicology） 生态系统中毒物对群体动态的影响 环境中化学物质的迁移、转归及交互作用
毒理学基础第1章绪论
化学品安全管理的基本模式
中国药品安全性管理相关
中华人民共和国药品管理法药品管理法 （2001版） 中华人民共和国药品管理法实施条例（2002版） 药品注册管理办法 （2007版） 药物非临床研究质量管理规范 (2003版） 药物研究技术指导原则（80个以上）
30年代，“磺胺事件”引起急性肾衰和死亡，二战期间毒理 学的第一重要事件；美国FDA成立；
40年代，多种解毒剂研制：二巯丙醇BAL治疗砷化物中毒； 硝酸盐及硫代硫酸钠盐联用作为氰化物的解毒剂；解磷定用 于治疗有机磷中毒；
50年代，美《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》， FDA指南；首次提出安全系数（SF）和每日容许摄入量 （ADI）
描述毒理学( Descriptive toxicology ) 机制毒理学 ( Mechanistic toxicology ) 管理毒理学 ( Regulatory toxicology )
毒理学主要三大研究领域
一 描述毒理学（Descriptive toxicology）
直接研究的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危 险度管理提供信息；
产业革命后( 19世纪) 职业中毒——工业毒理学
二、学科形成期 (16世纪初—20世纪初)
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.
毒理学基础
1.毒理学：传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
4、生物学标志物：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
5、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
6、效应生物学标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
7、阈值：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
8、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
9、生物有效剂量（靶剂量）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
10、绝对致死剂量或浓度（LD100）：指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
11、半数致死剂量或浓度（LD50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。
12、最小致死剂量或浓度（MLD，LD01）：指一组试验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
13、最大非致死量或浓度（LD0）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
14、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。
药物毒理学发展展望
药物毒理学发展展望一、引言药物毒理学是研究药物对生物体产生的有害作用和机制的学科。
随着近年来医学技术的不断发展，药物毒理学也得到了快速的发展，本文将从药物毒理学的定义、历史、现状和未来展望四个方面进行详细阐述。
二、药物毒理学的定义药物毒理学是一门研究药物对生物体产生有害作用及其机制的科学。
主要涉及药物在体内代谢转化过程中所形成的代谢产物与细胞、器官和整个生物体之间相互作用所导致的效应。
因此，药物毒理学是一门跨领域的科学，涉及到化学、医学、生命科学等多个方面。
三、药物毒理学的历史早在公元前2000年左右，中国就开始使用中草药治疗疾病。
但当时对于中草药是否具有副作用并没有深入探讨。
直到16世纪欧洲开始使用化学合成的化合物治疗疾病，才开始逐渐意识到了药物毒理学的重要性。
19世纪初，随着化学技术的不断发展，药物毒理学研究也得到了快速发展。
20世纪初，人们开始使用动物模型进行药物毒性实验，以此来评估药物的安全性和有效性。
随着医学技术的不断进步和对动物保护意识的提高，现代药物毒理学也逐渐转向了体外实验和计算机模拟等方向。
四、药物毒理学的现状目前，药物毒理学已经成为一门非常重要的科学。
在新药开发中，药物毒理学起着至关重要的作用。
通过对新化合物进行体内外实验和计算机模拟，可以评估其安全性和有效性，并为新药上市提供必要的数据支持。
同时，在现有药品使用中也需要进行监测和评估其副作用和不良反应情况，并及时采取措施保障患者用药安全。
五、未来展望随着科技水平不断提高，未来药物毒理学将会面临更多挑战和机遇。
一方面，在新化合物开发过程中，需要更加精准地评估药物的安全性和有效性，因此需要更加先进的技术手段和方法。
另一方面，在现有药品使用过程中，需要更加精细化的监测和评估，以及更加及时有效的干预措施。
未来药物毒理学将会与其他学科一起紧密合作，共同推动医学科技的发展。
六、结论药物毒理学是一门非常重要的科学，对于新药开发和现有药品使用都具有至关重要的作用。
毒理发展方向
1. 由被动毒理学向主动毒理学发展在毒理学的发展过程中，相当长一段时间毒理学是属于被动的，即研究开发新产品后需要投放市场时才进行毒性评价。
主动毒理学是毒理学家在新产品开发的全部进程中,均应发挥积极主动的指导和决策作用,而不仅仅是在产品开发的中后期参与毒理学安全性评价。
目的是在新化学物的创新早期对新化学物进行毒性筛选,及时发现和淘汰因毒性问题不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构,或者有针对性地设计一些试验,解决某些重要化学物的特异性毒性问题。
2. 由高剂量测试向低剂量测试发展以基因表达、生物标志物等敏感、特异的毒性指标体系将替代或部分替代以传统的动物死亡、组织病理学改变等毒性指标体系，从而阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体和其他生物的毒性效应,解决从高剂量向低剂量外推时不肯定性带来的误差。
3. 毒理动物实验由单一模型向特征性模型发展利用体内和体外技术,在整体水平、器官水平、细胞水平、亚细胞水平和分子水平层次分明地进行毒理研究；或是利用转基因和基因敲除等技术制备的动物、细胞模型,替代或部分替代现行采用的健康动物,特别是药物毒性的评价将采用某一功能缺陷或不同程度的疾病模型。
如美国科学院已启动供包括毒理等学科使用的生物医学模型计划。
4. 由低通量测试向高通量测试发展现行毒性试验属于低通量方法,今后将建立高通量的毒性试验方法,以满足快速、早期测试新产品的需求,目前已建立了某些细胞毒性、遗传毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。
医.学教育网搜集整理5. 由单一用途向多用途多领域发展目前毒理学存在的一个重要问题是功能单一,今后将进一步拓展研究领域，特别是功能基因组学、疾病基因组学等领域。
现代医学研究证明，人类疾病都直接或间接地与基因有关。
要了解基因型和表型的细胞和分子过程需要彻底了解相关的基因及其功能,这也是功能基因组学的研究目标。
这一点将突变研究和基因组研究二者联系在一起。
基因组工作能为突变研究提供信息资源、基因组序列和相关的技术方法,而突变则能利用这些资源来了解基因及其功能、以及核酸水平的突变如何演变成疾病。
毒理学的基础与应用
生物信息学分析
运用生物信息学方法，对 毒理学实验数据进行深入 挖掘和分析，揭示毒物作 用的分子机制。
04
常见有毒物质及其危害
重金属类有毒物质及危害
01
铅（Pb）
铅是一种广泛存在的重金属，对人体多个系统都有毒性作用。长期接触
铅可导致贫血、神经系统损伤、肾功能损害等。
02 03
汞（Hg）
汞是一种高毒性重金属，主要损害神经系统。急性汞中毒可引起头痛、 恶心、呕吐等症状，慢性汞中毒则可导致神经系统疾病，如震颤、失眠 、记忆力减退等。
特殊毒性试验
针对某些特殊毒性效应进行评价，如 致癌性、致突变性、生殖毒性等。
03
毒理学实验方法与技术
动物实验设计原则及实施步骤
动物选择
选择与人类生理、生 化代谢相近的动物种 属，确保实验结果具
有参考价值。
实验设计
遵循随机、对照、重 复原则，确保实验数 据的准确性和可靠性
。
剂量选择
根据毒物性质和实验 目的，选择合适的剂 量范围和给药方式。
个体差异
不同个体对同一毒物的敏感性存在差异，表现为剂量-效应 的个体差异。
毒性评价方法
急性毒性试验
通过短时间内给予动物较大剂量的毒 物，观察其急性中毒表现和死亡情况
，评价毒物的急性毒性。
慢性毒性试验
长期给予动物低剂量的毒物，观察其 长期中毒表现和潜在危害，评价毒物
的慢性毒性。
亚慢性毒性试验
在较长时间内给予动物较低剂量的毒 物，观察其慢性中毒表现和器官损害 情况，评价毒物的亚慢性毒性。
药物安全性评价及新药研发指导原则
01
药物安全性评价
通过毒理学方法评估药物对机体的潜在毒性作用 ，为药物研发提供科学依据。
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·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
以毒物为工具 在实验医学和治疗学的基础上 发展为 研究化学、物理和生物因素
对机体的损害作用 生物学机制 危险度评价和危险度管理的科 学
五第版一：节 毒理学概述
传统定义：Xenobiotics/Living organisms/Adverse effects
（2）特点： ①非人体组成成分。 ②非人体所需营养物; ③也不是维持正常生理功能和生命所必需物质。 ④可由外环境通过一定环节和途径进入机体，并 产生一定的生物学作用 。
第一节 毒理学概述
（3）不同的称谓：外源化合物 外源化学物 外来生物活性物质
（4）与之对应的物质 ： 内源化合物 内源化学物 内源活性化合物
第一节 毒理学概述
二、毒理学的研究领域
（一）描述毒理学（descriptive toxicology) 通过一定的方法研究毒物对生物（人、动物、 植物……）的毒性 有无 性质 强弱 是机制毒理学和管理毒理学的基础
第一节 毒理学概述
（二）机制毒理学（mechanistic toxicology)
研究化学物对生物机体产生毒作用的细胞、生化、 分子机制。其作用有：
1.证实与人类直接相关的实验动物中所观察到 的损害作用。
2.验证可能与人类无关的发生于实验动物中的 有害效应。
3.设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病。 4.进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物学和生物化学的了解。 用途：预防、治疗、管理。
·耗资、耗时多 ·Post facto,（事后 性）无健康保护 ·难以确定暴露， 有混杂暴露问题 ·可检测的危险性 增加应达到2倍以 上 ·测定指标较粗（ 发病率，死亡率）
·规定的受控的暴 露条件 ·在人群中测定反 应 ·对某组人群(如哮 喘)的研究是有力 的证据 ·能测定效应的强 度
·耗资多 ·较低浓度和较短 时间的暴露 ·限于较少量的人 群（一般<50） ·限于暂时、微小 、可逆的效应 ·最敏感的人群一 般不适于研究
毒理学基础、发展史和趋势
概述 简史 展望
毒理学原理
第一章 绪论
毒理学原理 第二章 毒理学基本概念 毒物、毒性、毒效应、毒效应谱 剂量、剂量-反应关系 毒理学研究方法 毒性参数与安全限值
毒理学原理
第三章 毒物在体内的生物转运和转化 转运 转化 毒物动力学
毒理学原理
第四章 毒作用机制 毒物的ADME过程与靶器官 靶分子的反应 细胞调节功能障碍 修复障碍
·不能全面反映毒 作用，不能作为毒 性评价和危险性评 价的最后依据 ·难以观察慢性毒 作用
第二节 毒0年前（3000-2000BC）， 神农偿百草
国外：1500BC埃及医学，铅、铜、锡
第五章 毒作用影响因素 化学物本身的因素 机体因素 环境因素 化学物的联合作用
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 一般毒性作用 急性毒性 局部刺激与致敏 短期、亚慢性、慢性
第七章 致突变作用 第八章 致癌作用 第九章 发育毒性与致畸作用
第十一章 管理毒理学 危险度评价 安全性评价
现代毒理学： 研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素） 对生物系统(living systems)的 损害作用 生物学机制(biologic mechanisms)、 安全性评价（safety evaluation） 危险性分析(risk analysis)的科学。
（hygiene toxicology， preventive
toxicology）
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学 角度出发，研究人类生活和生产活动中可 能接触的外来化合物对机体的生物学作用， 特别是损害作用及其机理的科学。
第一节 毒理学概述
3.外来化合物（Xenobiotics） （1）定义：是存在于人类生活的外环境中，
可能与机体接触并进入机体，并产生生物 学作用的化学物质。
靶器官毒理学
毒理学基础 The Basic of Toxicology
毒理学原理 The Principle of Toxicology
第一章 绪论（2学时） 第二章 毒理学基本概念（2学时）
第一章 绪论 第一节毒理学概述
一、概念 1.毒理学（Toxicology）
是从医学角度，研究外源化学物质对生物机 体的损害作用及机理的科学。