唑来膦酸不良事件报告

唑来膦酸

双膦酸盐是近年来研发上市的一类骨代谢调节药，其结构与焦磷酸相似，能抵抗酶的水解及抑制破骨细胞介导的骨质吸收。早在20世纪70年代，第一代双膦酸盐即开始用于骨质疏松症的防治，但长期或大剂量使用时，发现可阻止正常骨组织的矿化，甚至引起骨折。唑来膦酸是由瑞士诺华公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效的治疗高钙血症、晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量。其生物活性已被临床前试验证实是至今已发现的药物中抗骨吸收能力最强的，作用约是前几代双膦酸盐的100至850倍，也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。

唑来膦酸的作用机制：

1、通过抑制破骨细胞的活化和抑制破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。

2、抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻滞肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。

3、唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，从而达到抑制骨吸收的目的。

4、唑来膦酸能阻断由肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放，减少骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。

5、可阻止肿瘤细胞的黏附和浸润，同时诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而起到直接的抗肿瘤作用。

唑来膦酸不良反应

1、肾脏毒性，并可导致肌酐升高，这与其快速肾脏排泄有关。通常表现为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。轻到中度肾功能损害患者应减少剂量，如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。唑来膦酸所致的肾功衰竭的典型病理表现为急性肾小管坏死。一项最大的有唑来膦酸肾毒性的研究报告了72例肾功衰竭，中位诊断时间为用药物后2个月。其中38％的患者最终需要透析治疗，其余患者亦有持久的肾功能损伤，血清肌酐值未能回到线水平[8]。大量研究显示肾功能衰竭的发生主要与第1次输注的药物剂量和输注时间有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用唑来膦酸时间过长、使用其他可引起肾损害的药品、利尿或脱水治疗等。 除确保使用正确的药物剂量和输注时间外，预防是减少肾毒性的主要措施。建议所有应用唑来膦酸的患者，在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；患者（尤其是老年患者以及正在接受利尿治疗的患者）在接受唑来膦酸治疗前应补充水份；唑来膦酸的滴注时间不应少于15分钟；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。研究认为只有进行了足够的水化，且血清肌酐水平<3.0mg/dL(高钙血症时<4.5mg/dL)时应用唑来膦酸的治疗获益才大于可能的风险。

2、颌骨坏死:双膦酸盐相关的颌骨坏死是从2003年开始被描述和认识的。虽然双膦酸盐类药物导致骨坏死的原因尚不明确，但目前认为这类药物所具有的强大的抑制破骨细胞活性和可能影响骨血管生成的作用机制，可能是导致骨坏死的原因。对于应用唑来膦酸药物治疗时间较长、老年多发性骨髓瘤的患者和用药期间有拔牙、口腔或牙周手术等操作者骨坏死的风险增大。建议所有考虑使用双膦酸盐的患者都应该知道下颌骨坏死的症状，而且用药之前应该进行牙齿的评估和操作。

3、电解质紊乱:双膦酸盐可以导致低钙、低磷和高镁血症等电解质紊乱，最常见的是低钙血症，尤其在高钙血症的患者中更加容易发生。故在唑来膦酸的使用中，推荐补充钙和维生素D。

4、流感样症状（发热、关节痛、肌痛和骨痛），另外还有头晕头痛、胃肠道反应、疲劳乏力、贫血、皮肤反应、呼吸困难、水肿、味觉倒错等，大多数为轻中度反应，一般给予支持治疗即可。2009年欧盟委员会研究发现，唑来膦酸最常见的副反应多为一过性的剂后症状，这些症状大多数发生在给药后的前3天，且会在发生后3天内自行缓解。

5、心房颤动:2007年开始有报道称双膦酸盐类药物可增加心房颤动风险，FDA 随后对其安全性治疗进行了评估，其中一项较大规模的唑来膦酸临床研究显示，服药组严重心房颤动事件的发生率具有显著统计学意义。然而，纵观所有研究结果，严重或非严重心房颤动发生率与药物没有明显关联性，增加剂量和延长服药周期，也未见心房颤动发生率呈相关性增加。

我们科经过多年应用唑来膦酸治疗骨转移病人，流感样症状病人，如赵旭英、李安庆。均经过对症治疗后好转。未发现有颌骨坏死及肾功能损伤的病人。