阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6种抗血小板药物一文梳理

阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6种抗血小板药物一

文梳理

抗血小板聚集药物是脑梗死急性期、二级预防的主要治疗药物，它们通过作用于血栓形成的不同阶段，达到抗血小板聚集的作用。

本文对于临床常用的6 种抗血小板药物的机制、药代动力学、出血等并发症处理、低反应性人群原因等问题进行梳理，以便于临床医生能够合理选择用药。

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血小板聚集形成血栓的过程

首先，我们来聊聊血小板聚集形成血栓的过程。如下文中的图片所示，在细胞外基质（ECM），血小板表面的糖蛋白受体（GPVI，受体GPVI）及GPIb-IX-V 与血管内皮细胞释放的血管性血友病因子（VMF）等相互作用，导致血小板附着在胶原蛋白（collagen）上形成活化后的血小板。随后，在整合素αIIbβ3 的介导下，纤维蛋白原通过「桥联」的方式，两端与不同的αIIbβ3 结合，最终导致血小板的聚集。激活的血小板还会释放内源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2），最终导致更多血小板的活化与聚集。而上述机制中提到的相关分子，也就成了抗板药物的治疗靶点。

图 1. 血小板聚集形成血栓的过程

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不同抗血小板聚集药物作用机制

接下来，我们看一下不同抗血小板聚集药物的作用靶点及机制。

图 2. 不同抗血小板聚集药物作用靶点及机制

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6 种抗血小板聚集药物作用特点

01. 阿司匹林1）机制：作为最经典的抗血小板药物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板环氧化酶（COX-1），导致TXA2 生成减少，从而抑制血小板的聚集。

2）起效时间：阿司匹林的达峰时间约为0.3～2 小时，清除半衰期与剂量相关；肠溶片较普通片吸收时间可延长 3～6 小时。因此，快速起效时可选择嚼服。3）功能恢复时间：由于阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶活性，因此，血小板功能的恢复需要等待血小板的再生，即完全停药后 7～10 天。

4）代谢途径：阿司匹林经由肾脏代谢，因此，使用时需考虑肾功能情况。禁用于合并氨甲蝶呤时，可能会减少其肾清除。5）合并用药：同样作用于水杨酸的NSAID，如布洛芬等，合并时也需要谨慎。此外，促进尿酸排泄的药物，如苯磺唑酮等，也可能需要谨慎。6）注意事项：阿司匹林还可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作，因此，也需要考虑患者是否合并哮喘。7）服用时间：普通剂型的阿司匹林通常用于退热止痛，肠溶型的阿司匹林不会在酸性的胃肠道环境下溶解，而会进入碱性的环境，以尽量减少对胃肠道的刺激，因此，多建议餐前服用。同时由于阿司匹林可以直接破坏消化道黏膜，其患者消化道出血的发生率远高于氯吡格雷。

02. 氯吡格雷1）机制：氯吡格雷经过 CYP450 酶代谢后，生成的活性代谢产物可以不可逆抑制 ADP 与血小板P2Y12 受体的结合，从而抑制血小板的聚集。2）起效时间：氯吡格雷的起效时间为2～8 小时，由肝脏代谢，半衰期为 8 小时。3）功能恢复时间：同阿司匹林类似，血小板正常功能的恢复速度与血小板的更新一致，约 7～10 天。

4）代谢途径：氯吡格雷部分经由肝脏代谢，经 CYP2C19 代谢为活性产物。根据已经鉴定的基因型，CYP2C19 基因通常被归类为超强代谢（*1/*17，*17/*17），快代谢（*1/*1），中等代谢（*1/*2，*1/*3）及弱代谢（*2/*2，*2/*3）。因此，对于携带 *17 等位基因的患者，应该注意其出血风险；对于中等代谢的患者，可以考虑增加剂量或者换用其他药物；对于弱代谢的患者，可以考虑直接换用其他药物。

5）合并用药：由于氯吡格雷经由CYP2C19 代谢，因此，应该避免与 CYP2C19 抑制剂合用，如：质子泵抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌药（氟康唑、伏立康唑）、抗癫痫药（卡马西平、奥卡西平）、抗抑郁药（氟西汀、氟伏沙明、吗氯贝胺）、抗血栓药（氯苄吡啶）、抗组胺药（西咪替丁）以及抗生素（环丙沙星、氯霉素）。患者如果需要使用质子泵抑制剂，可以使用泮托拉唑、兰索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑制胃酸分泌的药物。03. 替格瑞洛1）机制：作为非噻吩吡啶活性药物，替格瑞洛可以可逆结合

P2Y12 抑制剂，从而抑制血小板的聚集。2）起效时间：同氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效时间更短，仅需0.5～4 小时。3）作用消失时间：作用消失时间也更短，仅需3～5 天。4）代谢途径：不同于氯吡格雷，替格瑞洛经由 CYP3A4 代谢，不受 CYP2C19 基因型的影响，因此，根据最新的 CHANCE-2 研究，可以作为对于 CYP2C19 等位基因缺失患者的替代治疗手段。患者中重度出血事件的发生率与氯吡格雷类似，但总出血发生率高于氯吡格雷。5）合并用药：与CYP3A4 强抑制剂连用时应谨慎，包括抗真菌药物（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、抗生素（克拉霉素）、抗抑郁药（奈法唑酮）、抗病毒药（各种那韦）连用；同时，也尽量避免与 CYP3A 诱导，如利福平、地塞米松、苯妥英钠、卡马西平及苯巴比妥连用；对于降脂药辛伐他汀及洛伐他汀，使用剂量不超过40 mg；使用地高辛时应该注意监测；此外，尽量避免与SSRI 连用，可能会增加出血风险。6）不良反应：替格瑞洛具有呼吸困难的副作用，多发生于安静状态下；此外，替格瑞洛还可能出现室性心律失常，如心动过缓等；替格瑞洛可能会升高尿酸，因此，慎用于痛风患者。此外，替格瑞洛的出血风险相对高于氯吡格雷患者。7）注意事项：替格瑞洛的使用为首剂 180 mg，此后90 mg，bid，可以鼻饲。如患者漏服，下一次口服正常剂量即可。替格瑞洛换用氯吡格雷时需要口服负荷量；反之，起始180 mg 后，正常90 mg，bid。04. 替罗非班1）机制：作为非肽类血小板糖蛋白IIb/IIIa 拮抗剂，替罗非班可以可逆性阻断血小板的交联及血小板的聚集。2）临床应用：

非 ST 段抬高型急性冠脉综合征：

对于采用早期介入治疗策略且不准备在诊断后4～48 小时内进行血管造影术的患者，首先予0.4 μg/kg/min 静脉输注 30 分钟，继以0.1 μg/kg/min 的速率持续静脉滴注。

经皮冠脉介入术：

对于计划在诊断后 4 小时内进行 PCI 的 NSTE-ACS 患者或计划进行直接 PCI 的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者，应予25 μg/kg 快速静