替格瑞洛从机制到临床课件
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替格瑞洛讲座PPT课件
8
11.6% 11.2%
P=0.43
主要出血累积发生率 (K-M%)
6
4
2
0
0
2
HR=1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
4
6
8
随机后时间 (月)
10
12
*PLATO主要出血的定义:致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由出 血导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、Hb下降(＞50g/L)、因 出血而输血≥4u(全血或浓集红细胞[PRBC])；其他主要出血：显著的功能丧失(如 眼内2出019血/9/伴10 永久性W失al明len)、tinHLb,下et降a(l3. 0N-5E0ngg/lLJ)、M因ed出2血00而9;输3血612:1-30u4(5全–1血0或57P.1R5 BC)
75-325mg/d
75-325mg/d
325mg负荷剂量，然后 75-100mg/d
给药方式/频率 口服/每日一次
口服/每日一次
口服/每日两次
药理学特征
前体药物；需要肝脏代谢 前体药物需要肝脏代谢
活性母体化合物；无需生 物转化
起效/失活时间 2-8h/7-10天
30min-4h/7-10天
30min-4h/3-5天
替格瑞洛（倍林达）在 抗血小板聚集中的作用 Ticagrelor for the role
of anti-platelet aggregation
昌平区中医医院：张碎虎
2019/9/10
1
content
概述
替格瑞洛 作用机制
Ticagrelor
临床效应
推荐使用替 格瑞洛（倍 林达）指南
2019/9/10
替格瑞洛用于PCI术后氯吡格雷抵抗患者抗栓治疗例PPT参考课件
于中间支病变部位植入2.5×33mm Excel支架， 于LAD由远及近以2.5×15mm和2.75×36mm Partner支架植于病变部位，两支架重叠约 3mm。LAD近段支架植入后患者出现无复流， 立即给于盐酸替罗非班、硝酸甘油反复冠脉 内注入，血栓抽吸导管抽吸血栓后血流通畅。
4
冠脉介入图像1
患者化验当日晨起药物未服
12
第三次血栓弹力图
13
三种抗栓治疗方案效果比较
A方案 阿司匹林100mg qd B方案 阿司匹林100mg qd C方案 阿司匹林100mg qd
氯吡格雷 75mg qd 氯吡格雷 75mg qd 替格瑞洛 90mg bid
15天 西洛他唑100mg bid 30天
7天
服药后如出现呼吸困难不必急于停药， 应监测相关指标及进行相关检查，如症 状逐渐减轻可继续服药，如不能耐受应 停药。
17
谢谢！
18
素材和资料部分来自 网络，如有帮助请下载!
入院诊断：冠心病 急性非ST段抬高型心 肌梗死。
2
术前抗栓治疗方案
阿司匹林肠溶片100mg 1/日 硫酸氢氯吡格雷片 75mg 1/日 术前已连续口服9天。
3
冠脉造影及介入治疗
造影结果：LAD近段＞95%狭窄，D1对角支 较小其近段＞95%狭窄，中间支近段次全闭 塞，LCX细小，RCA远端三叉后弥漫性病变。
替格瑞洛用于PCI术后氯吡格 雷抵抗患者抗栓治疗1例
白求恩国际和平医院心内科 吴变稳 王冬梅 汝磊生 齐书英
1
病例资料
患者女性73岁，主因发作性心前区紧缩 感3年，加重8天入院。于当地医院化验 心肌酶增高，诊断急性非ST段抬高型心 肌梗死。既往有高血压病史。
4
冠脉介入图像1
患者化验当日晨起药物未服
12
第三次血栓弹力图
13
三种抗栓治疗方案效果比较
A方案 阿司匹林100mg qd B方案 阿司匹林100mg qd C方案 阿司匹林100mg qd
氯吡格雷 75mg qd 氯吡格雷 75mg qd 替格瑞洛 90mg bid
15天 西洛他唑100mg bid 30天
7天
服药后如出现呼吸困难不必急于停药， 应监测相关指标及进行相关检查，如症 状逐渐减轻可继续服药，如不能耐受应 停药。
17
谢谢！
18
素材和资料部分来自 网络，如有帮助请下载!
入院诊断：冠心病 急性非ST段抬高型心 肌梗死。
2
术前抗栓治疗方案
阿司匹林肠溶片100mg 1/日 硫酸氢氯吡格雷片 75mg 1/日 术前已连续口服9天。
3
冠脉造影及介入治疗
造影结果：LAD近段＞95%狭窄，D1对角支 较小其近段＞95%狭窄，中间支近段次全闭 塞，LCX细小，RCA远端三叉后弥漫性病变。
替格瑞洛用于PCI术后氯吡格 雷抵抗患者抗栓治疗1例
白求恩国际和平医院心内科 吴变稳 王冬梅 汝磊生 齐书英
1
病例资料
患者女性73岁，主因发作性心前区紧缩 感3年，加重8天入院。于当地医院化验 心肌酶增高，诊断急性非ST段抬高型心 肌梗死。既往有高血压病史。
替格瑞洛：分子及其早期研发
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
PAR-1 P2Y 12
VORAPAXAR E5555 血栓形成
血小板活化
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 25-30%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
氯吡格雷反应的变异性
1001例患者中600mg氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板功能的抑制
替格瑞洛带给ACS患者的临床获益PPT课件
小板的需要
那么？替格瑞洛作为一个新型抗血小板药物 能否克服上述缺点，快速、强效、一致的抗 血小板，进一步改善ACS患者的预后呢？
目录
• ACS抗血小板治疗方面仍有未被满足的需要 • 替格瑞洛能够带给ACS患者临床获益：
个特性：快速、强效、一致 种人群：侵入性治疗，非侵入性治疗 类推荐：多项国内外指南推荐
氯吡格雷负荷剂量 600-mg Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
氯吡格雷负荷剂量 600-mg Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
+IPA的临床意义尚未确定 该研究在稳定性冠状动脉疾病（CAD）人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者
强效：替格瑞洛较氯吡格雷血小板 抑制作用效果更强
时间 (小时)
*P<0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷
2009年，Circulation发表的ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究，入选123例稳定性冠心病患者，在服用阿 司匹林75~100 mg qd 的基础上，57例患者服用替格瑞洛180 mg负荷剂量，随后90 mg bid 维持；54例患者服用氯吡格雷 600 mg负荷剂量，随后75 mg qd 维持；12例患者服用安慰剂。用药时间6周，观察各组患者血小板聚集抑制
累计死亡率(%)
7 ST depression
6
5
ST elevation
4
Neither 3
2
1
1年总死亡率 ≈ 15%
0 16 26 36 46 56 66 76 86 96 106 116 126 136 146 156 166 176 186
那么？替格瑞洛作为一个新型抗血小板药物 能否克服上述缺点，快速、强效、一致的抗 血小板，进一步改善ACS患者的预后呢？
目录
• ACS抗血小板治疗方面仍有未被满足的需要 • 替格瑞洛能够带给ACS患者临床获益：
个特性：快速、强效、一致 种人群：侵入性治疗，非侵入性治疗 类推荐：多项国内外指南推荐
氯吡格雷负荷剂量 600-mg Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
氯吡格雷负荷剂量 600-mg Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
+IPA的临床意义尚未确定 该研究在稳定性冠状动脉疾病（CAD）人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者
强效：替格瑞洛较氯吡格雷血小板 抑制作用效果更强
时间 (小时)
*P<0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷
2009年，Circulation发表的ONSET/OFFSET研究为一项多中心、随机、双盲研究，入选123例稳定性冠心病患者，在服用阿 司匹林75~100 mg qd 的基础上，57例患者服用替格瑞洛180 mg负荷剂量，随后90 mg bid 维持；54例患者服用氯吡格雷 600 mg负荷剂量，随后75 mg qd 维持；12例患者服用安慰剂。用药时间6周，观察各组患者血小板聚集抑制
累计死亡率(%)
7 ST depression
6
5
ST elevation
4
Neither 3
2
1
1年总死亡率 ≈ 15%
0 16 26 36 46 56 66 76 86 96 106 116 126 136 146 156 166 176 186
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究教学教材
10
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
11
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
11
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛缓释胶囊的介绍
1. 替格瑞洛缓释 胶囊与抗凝药物联 合应用，可以增强
其抗血栓效果，降
1 低心血管事件风险
。
2. 在与抗凝药物联
3. 替格瑞洛缓释胶
合应用时，需要密切
囊与抗凝药物的联合
监测患者的凝血功能
应用，适用于多种心
和出血风险，以确保
血管疾病的治疗，如
2 安全有效。
3 冠心病、心肌梗死等
。
3. 与降脂药物的联合应用
3. 降低心血管事件风险
1. 替格瑞洛缓释胶囊能有效 降低心血管事件的发生，如心 肌梗死和中风。
3. 通过降低血小板聚集，替格瑞 洛缓释胶囊能预防血栓形成，进 一步降低心血管事件的风险。
2. 长期服用替格瑞洛缓释胶囊 可以稳定血压，减少高血压引 发的心血管风险。
三、替格瑞洛缓释胶 囊与其他药物的联合
3. 药物相互作用的深入研究有助于揭示药物作用机制，为药物 研发提供理论依据。
感谢观看!
2. 对于高血压患者，替格瑞 洛缓释胶囊可以有效控制血 压，减少心脏负担，防止心 脏病变的发生。
3. 替格瑞洛缓释胶囊还可以 用于治疗心肌梗死后的康复 期，帮助恢复心脏功能，提 高生活质量。
2. 预防血栓形成
1. 预防血栓形成的重要措 施之一是定期进行身体活动 ，如散步、跑步或做瑜伽等 ，这有助于提高血液循环， 降低血栓形成的风险。
2. 个体化用药的研究进展
01
1. 个体化用药的研究 进展正在改变传统的药 物治疗模式，通过基因 检测等手段，为每个患 者提供最适合其个体特 征的药物治疗方案。
02
2. 随着科技的发展， 个体化用药的研究已经 取得了显著的进展，例 如，通过大数据和人工 智能技术，可以更准确 地预测药物的效果和副 作用。
替格瑞洛分子及其早期研发
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球状血小板
半球状血小板
伸展的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
ADP：二磷酸腺苷 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
形状改变
Alpha 小体
凝血因子 炎症介质
放大
αβ
x α β IIb 3
IIb 3
纤维蛋白原
聚集 αβ
IIb 3
GP IIb/IIIa 抑制剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
遗传多态性可能导致氯吡格雷应答的变异性
有限的吸收
P-糖蛋白
?
(ABCB1 基因多态性)
肝脏 细胞色素P450
两步转换
肠道
酯酶
吸收
85%
15%
2C19, 1A2, 2B6
*2,*17 PPI
吸烟
R-华法林
遗传多态性，以及药物间相互作用
– ONSET/OFFSET – RESPOND – DISPERSE I和DISPERSE II
15,008.022 -2014/07/15 仅供医疗专业人士参考
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
替格瑞洛讲座
Mean inhibition of platelet aggregation(IPA) at 2 hour after first dose ASA(100mg loading,100mg/d)+Ticagrelor(180mg loading, 90 mg twice daily vs. ASA(100mg loading,100mg/d)+ Clopidogrel( 600 mg loading,
Yousuf, O. & Bhatt, D. L. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 12 July 2011
P2Y12受体抑制剂的药理特性比较
氯吡格雷 产品名 P2Y12结合 推荐剂量(ACS) 合用药阿司匹林 的批准剂量 给药方式/频率 药理学特征 起效/失活时间 肝功能受损 药物基因组学 抗血小板效应 波立维 不可逆 普拉格雷 Effient 不可逆 替格瑞洛 倍林达 可逆
替格瑞洛（倍林达）在 抗血小板聚集中的作用 Ticagrelor for the role of anti-platelet aggregation
昌平区中医医院：张碎虎
content
概述
Ticagrelor 临床效应
推荐使用替 格瑞洛（倍 林达）指南
替格瑞洛 作用机制
Changping chineses medicine hospital
2-8h/7-10天
无，轻度至中度
30min-4h/7-10天
无，轻度至中度
30min-4h/3-5天
无，轻度 无需CYP2C19检测 起效更快且血小板聚集抑 制程度大于氯吡格雷 最后一次给药后5天行手 术
CYP2C19弱代谢患者考 虑其他治疗方案
Yousuf, O. & Bhatt, D. L. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 12 July 2011
P2Y12受体抑制剂的药理特性比较
氯吡格雷 产品名 P2Y12结合 推荐剂量(ACS) 合用药阿司匹林 的批准剂量 给药方式/频率 药理学特征 起效/失活时间 肝功能受损 药物基因组学 抗血小板效应 波立维 不可逆 普拉格雷 Effient 不可逆 替格瑞洛 倍林达 可逆
替格瑞洛（倍林达）在 抗血小板聚集中的作用 Ticagrelor for the role of anti-platelet aggregation
昌平区中医医院：张碎虎
content
概述
Ticagrelor 临床效应
推荐使用替 格瑞洛（倍 林达）指南
替格瑞洛 作用机制
Changping chineses medicine hospital
2-8h/7-10天
无，轻度至中度
30min-4h/7-10天
无，轻度至中度
30min-4h/3-5天
无，轻度 无需CYP2C19检测 起效更快且血小板聚集抑 制程度大于氯吡格雷 最后一次给药后5天行手 术
CYP2C19弱代谢患者考 虑其他治疗方案
5 替格瑞洛科室会幻灯-核心篇
*治疗反应存在变异性：与CYP450酶的基因多态性有关，尤其是CYP2C19 (人群中20%-50%携带功能下降等位基因)，可降低抑制血小板效应且 增加心血管不良事件
1. 2.
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011; 32(23):2999-3054.. Power RF, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10(10):1261-72.
倍林达＠与氯吡格雷相比，显著降低ACS患者1年心血管死亡率达21%
主要内容
315.716,022有效期至2015年12月，仅供医疗专业人士参考
为什么需要新的抗血小板药物 倍林达®的分子结构和药理学特点
PLATO-倍林达®在抗血小板治疗中的里程碑研究
倍林达＠与氯吡格雷相比，显著降低ACS患者1年心血管死亡率达21%
氯吡格雷未能在阿司匹林基础上进 一步降低心血管死亡
阿司匹林+氯吡格雷更好 阿司匹林更好 HR (95% CI) CURRENT OASIS-7研究4 CURRENT-PCI研究5 0.2 0.5 1.0 2.0 氯吡格雷标准剂量更好 心血管死亡率(K-M %) 倍林达® 4.0 3.4 1.0 2.0 氯吡格雷更好
5. 6. 7. Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376:1233-1243. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283-293
可逆结合使得： 倍林达®较氯吡格雷快速恢复血小板原有功能，降低出血风险1,2
ADP: 二磷酸腺苷 Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259–274.
替格瑞洛从机制到临床课件
+
*** *
*†
†
‡
20
10
0
0 0.5 1 2 4 8hr 第1天
0 2 4 8hr 第14天
0 0.5 1 2 4 8hr 第15天
0 2 4 8hr 第28天
阶段1
交叉
阶段2
IPA：血小板聚集抑制 *本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
பைடு நூலகம்
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率
尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研
究中两组的主要出血发生率类似1,2
14
12 10 NS 11.6 11.2 NS 7.9 7.7
NS
替格瑞洛 氯吡格雷
8.9
替格瑞洛从机制到临床42页PPT
谢谢！
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
替格瑞洛从机制到临床
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
替格瑞洛PLATO研究和其临床意义课件
STEMI患者中仅纳入拟行 直接PCI的
Adapted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
PLATO研究: 研究设计 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
• 使用氯吡格雷的禁忌证 • 24小时内行溶栓治疗 • 无法停止使用口服抗凝药治疗 • ACS事件是之前PCI的并发症 • 指数事件（起初的临床症状和体征）后和首剂研究药物前
行PCI • 心动过缓事件的风险增加 • 同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗 • 需要透析的患者
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
– ≥2个相邻导联的ST 段持续抬高至少0.1mV，或新出现的左束支传导阻滞； – 计划行直接PCI
• 对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个：
– 心电图显示有ST段改变，提示缺血； – 生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死； – 下述危险因素之一：
• 年龄≥60 岁； • 既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）； • 冠状动脉疾病，至少有2 支血管有≥50%的狭窄； • 既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血
氯吡格雷 (n=9,291)
1,014 (11.7)
1,065 (12.3) 1,456 (16.7)
593 (6.9) 442 (5.1) 106 (1.3) 506 (5.9)
替格瑞洛 HR (95% CI)
0.84 (0.77–0.92)
0.84 (0.77–0.92) 0.88 (0.81–0.95)
1_替格瑞洛：新型的抗血小板药物
3
2
粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘 附在暴露的血管内皮下 组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
?
2C19,
*2,*17
1A2,
2B6
肝脏 细胞色素P450
两步转换
吸烟 PPI R-华法林 遗传多态性，以及药物相互作用 PPI
*2,*17
他汀, CCB
2C19,
活性代谢产物生成的变异性
2C9,
3A4,
2B6
广泛的药效反应，无反应 临床结果?
Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:92–99. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172–175.
对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?
100
90
80
增加IPA水平?
70
60
IPA (%)
50
40
30
减少变异性?
20
10
0 1 Clopidogrel - tmax = 4-6 hours 氯吡格雷-tmax=4-6 小时
加速起效时间?
图例说明，无真实数据
替格瑞洛
HO N N HO O N N S OH F N H N F
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
替格瑞洛片说明介绍模板之欧阳音创编
替格瑞洛片，适应症为本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST 段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
性状本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
适应症本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。
结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。
规格90mg.用法用量口服。
本品可在饭前或饭后服用。
本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。
除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。
在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。
已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
治疗中应尽量避免漏服。
如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。
本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。
超过12个月的用药经验目前尚有限。
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P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
5.5%
7.2%
0.019
6.1%
8.2%
0.01
4.1%
7.9%
0.009
4.7%
9.7%
0.002
ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.
Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283–293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.
替格瑞洛：双重作用机制
替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用
CPTP (替格瑞洛)
直接作用2,3
噻吩并吡啶 (噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷)
替格瑞洛--从机制到临床
2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基 础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物
研究 治疗方案 氯吡格雷负荷300mg， 维持 75mg/d vs.安慰 剂 同CURE研究方案 主要复合终点(%) 心血管死亡/心梗或脑血管事件 9.3 vs. 11.4 心血管死亡/心梗或30天紧急TVR 4.5 vs. 6.4 P值 心血管死亡(%) P值
同PLATO研究方案
<0.001
4.0 vs. 5.1
0.001
PLATO 拟行侵 入性治疗亚组
0.0025
3.4 vs. 4.3
0.025
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
不论何种治疗策略 替格瑞洛均降低患者心血管死亡率
在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因
CURE
<0.001
5.1 vs. 5.5
NS
CURE PCI CURRENT OASIS 7
NS
2.4 vs. 2.3
NS
氯吡格雷双倍剂量 vs. 心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 标准剂量 4.2 vs. 4.4
0.30
2.1 vs. 2.2
NS
CURRENT PCI 同CURRENT研究方案
可逆性P2Y12受体抑制剂的演变： 从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛
ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP—不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤
增加亲和力
取代三磷酸根上, 位上的甲基
增加稳定性
半衰期短
替格瑞洛
CPTP
ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶
死亡均明显降低
患者人群
心血管死亡
全因死亡
替格瑞洛 4.0%
3.4%
氯吡格雷 5.1%
4.3%
p值 0.001
0.025
替格瑞洛 4.5%
3.9%
氯吡格雷 5.9%
5.0%
p值 <0.0
拟行侵入性治疗 (n=13,408) 拟行非侵入性治疗 (n=5216) CABG (n=1258)
心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 0.039 3.9 vs. 4.5 血管死亡/心梗或脑血管事件 9.8 vs. 11.7 血管死亡心梗或脑血管事件 9.0 vs. 10.7
31.9 vs. 1.9
NS
PLATO
替格瑞洛负荷100mg, 90mg bid维持 vs. 氯吡 格雷负荷300-600mg, 75mg维持
替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率
尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研
究中两组的主要出血发生率类似1,2
14
12 10 NS 11.6 11.2 NS 7.9 7.7
NS
替格瑞洛 氯吡格雷
8.9
8.9
NS 5.8 5.8
事件 (%)
8
6
4 2 0
PLATO 主要出血 TIMI 主要出血 需要输RBC 的出血
NS 0.3 0.3
危及生命/致死性 出血 致死性 出血
CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异 1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944; 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
前体药物2,3,5 极小的全身抗血小板潜能6 共价结合2
血小板途径 (P2Y12)
24小时全身抗血小板潜能4 可逆结合1
腺苷途径 (ENT-1)
抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够
无已知作用
加强局部腺苷反应7–11
替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？
P2Y12受体抑制剂的分类
不可逆性：
噻吩并吡啶类
第一代：
1991 噻氯匹定 S
可逆性：
非噻吩并吡啶类
N
Cl
III期研 究阶段
坎格雷洛
第二代： 1997 氯吡格雷
S
O
OCH3
N Cl
2011
替格瑞洛
O
2009
第三代： 普拉格雷
CH3 O
O
S
N F
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.