替格瑞洛从机制到临床课件

心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 0.039 3.9 vs. 4.5 血管死亡/心梗或脑血管事件 9.8 vs. 11.7 血管死亡心梗或脑血管事件 9.0 vs. 10.7
31.9 vs. 1.9
NS
PLATO
替格瑞洛负荷100mg, 90mg bid维持 vs. 氯吡 格雷负荷300-600mg, 75mg维持
替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率
尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研
究中两组的主要出血发生率类似1,2
14
12 10 NS 11.6 11.2 NS 7.9 7.7
NS
替格瑞洛 氯吡格雷
8.9ຫໍສະໝຸດ Baidu
8.9
NS 5.8 5.8
事件 (%)
8
6
4 2 0
PLATO 主要出血 TIMI 主要出血 需要输RBC 的出血
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
替格瑞洛--从机制到临床
2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基 础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物
研究 治疗方案 氯吡格雷负荷300mg， 维持 75mg/d vs.安慰 剂 同CURE研究方案 主要复合终点(%) 心血管死亡/心梗或脑血管事件 9.3 vs. 11.4 心血管死亡/心梗或30天紧急TVR 4.5 vs. 6.4 P值 心血管死亡(%) P值
NS 0.3 0.3
危及生命/致死性 出血 致死性 出血
CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异 1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944; 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
前体药物2,3,5 极小的全身抗血小板潜能6 共价结合2
血小板途径 (P2Y12)
24小时全身抗血小板潜能4 可逆结合1
腺苷途径 (ENT-1)
抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够
无已知作用
加强局部腺苷反应7–11
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
可逆性P2Y12受体抑制剂的演变： 从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛
ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP—不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤
增加亲和力
取代三磷酸根上, 位上的甲基
增加稳定性
半衰期短
替格瑞洛
CPTP
ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶
死亡均明显降低
患者人群
心血管死亡
全因死亡
替格瑞洛 4.0%
3.4%
氯吡格雷 5.1%
4.3%
p值 0.001
0.025
替格瑞洛 4.5%
3.9%
氯吡格雷 5.9%
5.0%
p值 <0.001
0.01
总体 (n=18,624)
拟行侵入性治疗 (n=13,408) 拟行非侵入性治疗 (n=5216) CABG (n=1258)
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.
替格瑞洛：双重作用机制
替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用
CPTP (替格瑞洛)
直接作用2,3
噻吩并吡啶 (噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷)
CURE
<0.001
5.1 vs. 5.5
NS
CURE PCI CURRENT OASIS 7
NS
2.4 vs. 2.3
NS
氯吡格雷双倍剂量 vs. 心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 标准剂量 4.2 vs. 4.4
0.30
2.1 vs. 2.2
NS
CURRENT PCI 同CURRENT研究方案
替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？
P2Y12受体抑制剂的分类
不可逆性：
噻吩并吡啶类
第一代：
1991 噻氯匹定 S
可逆性：
非噻吩并吡啶类
N
Cl
III期研 究阶段
坎格雷洛
第二代： 1997 氯吡格雷
S
O
OCH3
N Cl
2011
替格瑞洛
O
2009
第三代： 普拉格雷
CH3 O
O
S
N F
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.
同PLATO研究方案
<0.001
4.0 vs. 5.1
0.001
PLATO 拟行侵 入性治疗亚组
0.0025
3.4 vs. 4.3
0.025
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
不论何种治疗策略 替格瑞洛均降低患者心血管死亡率
在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因
5.5%
7.2%
0.019
6.1%
8.2%
0.01
4.1%
7.9%
0.009
4.7%
9.7%
0.002
ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.
Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283–293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.